RGC32在肿瘤中的表达及其临床意义

1、RGC32 在肿瘤中的作用摘要：RGC32作为一种重要的补体应答基因在多种正常组织及肿瘤中广泛表达，并发 现其具有调控细胞周期、促进细胞分化、调节免疫等生物学功能。近年研究结果 RGC32 在不同肿瘤中的表达及作用具有差异性。在结直肠癌、胰腺癌、肺非小细胞癌等多种 肿瘤中RGC32具有正向调控作用，然而在神经胶质瘤和少数肺非小细胞癌中则可作为 一种肿瘤抑制因子存在。鉴于RGC32在肿瘤中作用的复杂性，本文将对RGC32在不同 肿瘤中的作用及可能机制进行综述，旨在为后来研究者提供研究方向。关键词：RGC32 ；肿瘤；EMT ；细胞增殖迁移；TGF-B； CDC2前言：RGC32最早是由Badea

2、在鼠的少突胶质细胞中克隆出来的一种补体应答基因。 RGC32基因定位于13ql4.ll，全长1126个bp，编码137个氨基酸，有5个外显子和4 个内含子。RGC32在人类多种肿瘤中表达差异很大，在结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前 列腺癌和食道癌等肿瘤中RGC32表达上调2 3,而在多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤中表 达下调4,5。研究发现RGC32可能在细胞周期调控，补体介导的炎症反应，肿瘤转移， 组织细胞分化等过程中起着非常重要的作用。RGC32在一些肿瘤转移灶中表达也明显 升高。多个研究发现RGC32基因与肿瘤的发生发展密切相关，但其在肿瘤中所起的作 用还不明确，有关其作用机制的研究也比较少。本文

3、将总结关于RGC32在各种不同肿 瘤，如结直肠癌，胰腺癌，肺非小细胞癌，神经胶质瘤，乳腺癌等的发生、发展中的 研究结果，综述RGC32基因在肿瘤的发生、发展中的作用及可能机制。1. RGC32表达概况：RGC32作为一种补体应答基因，能在多种人体正常组织中稳定表达，但是其在组 织中的表达水平却各不相同。Badea等人研究发现，在成年大鼠的肾、心、脑、肺、 皮肤、脾和胸腺组织中都能发现RGC32的表达，而睾丸和肝组织中未发现1。在对人 正常组织的研究中发现RGC32在心脏和脑组织中表达较低，而在肺组织中几乎不表达 。RGC32的mRNA能在胎盘、骨骼肌、肾脏、肝脏和主动脉内皮细胞中稳定表达。并

4、且通过Wes ternBlo tt ing技术检测到人脑、心和肝脏组织中RGC32蛋白的表达。在近 些年的研究中发现，多种基因、补体、细胞因子以及激素的作用都可以影响RGC32 mRNA 的表达8-10。上述这些研究结果间接表明了 RGC32在细胞中的作用是广泛而多样的。而在肿瘤组织的测试发现，RGC32在不同组织、不同类型细胞不同的时期，其mRNA 和蛋白的表达皆不相同。有研究发现，几乎所有癌细胞系均缺少RGC32的表达，但是 多数肿瘤组织却可以表达RGC32 mRNA和蛋白质mu。Saigusa K等人通过比较基因组 杂交技术发现RGC32基因可能是恶性神经胶质瘤染色体13q缺失的目标基因

5、之一。 而Dong Sun Kim等人的研究认为在肺非小细胞癌中RGC32基因的沉默与启动子的甲基 化有关13。在Matthew Fosbrink等人的研究中，RGC32 mRNA在直肠癌组织中低表达， 而在肺、胃和结肠肿瘤组织中表现出中到高水平的表达11。在同一研究中，通过配对 表达分析发现：仅有肾、结肠、胃、直肠、卵巢和小肠肿瘤组织标本，其RGC32 mRNA 的表达相比邻近正常组织标本高出两倍以上，所有标本对比平均增高19%。并且在某 些肿瘤中（胃、结肠、直肠）发现，RGC32 mRNA表达上调与转移有关m。此外，该研 究还发现，正常结肠上皮细胞中无RGC32蛋白的表达，而肿瘤邻近的正常

6、组织却存在 ii。研究者利用细胞增殖标记物Ki-67的进一步实验，证实了 Ki-67与RGC32蛋白的 相关性11。指出RGC32蛋白的表达可能与细胞增殖相关。同时，Badea和Saigusa K 的研究中还发现，与RGC32相关的调控基因突变时，RGC32的表达存在明显变化了， 而这些基因（如：P53、P34CDC2等）的突变在肿瘤发生发展中是非常常见的。而Dong Sun Kim等人的研究甚至发现，女性非小细胞癌细胞的RGC32基因启动子区甲基化几 率更高13。这些都在一定程度上解释了 RGC32基因及其表达产物存在显著的表达差异 的现象与多种因素相关。2.RGC32的生物学功能：2.1参

7、与细胞周期的调控至今的众多研究皆表明：RGC32具有确切的细胞周期的调控作用，但是其调控方 向仍然存在争议Badea等人在大鼠的神经胶质细胞中发现RGC32基因时即发现,RGC32 的过表达具有增加神经母胶质瘤细胞DNA合成的作用1。随后同一团队发现RGC32可 以作为p34 CDC2的刺激物和底物，提高p34 CDC2激酶的活性，并可在没有血清和细 胞因子的条件下诱导细胞进入S期,启动有丝分裂12。同时RGC32还可参与溶解性C5b-9 介导的细胞增殖过程。而这一机制随后由Snia I和Fosbrink等人证实“。此外还 有研究发现，在肺癌细胞中，RNA干扰导致的RGC32基因沉默可抑制肺癌

8、细胞的生长 16。RGC32与增殖标记物Ki-67的相关性也表明其可能参与细胞周期的活化。这些 都说明RGC32在细胞周期中具有正向调控作用。然而，也有研究证实，RGC32在细胞周期中发挥负向调控作用。有研究通过RGC32 与P53的相互作用，证实RGC32可表现出对细胞的生长抑制作用12。并证实其可通过 与PlK-1的相互作用抑制细胞G2/M期的进程。早在2005年，就有学者在子宫内膜癌 细胞系中发现RGC32基因存在着表观遗传沉默现象17。之后证实这种由RGC32启动子 甲基化导致的基因沉默可导致肺非小细胞癌的不良预后13。RGC32基因的缺失还可导 致小鼠胚胎血管生成受损18。这些结果都

9、表明RGC32可能具有抑制细胞周期从而抑制 肿瘤发生的作用。2.2促进细胞分化有研究证实，在平滑肌细胞中，RGC32可以通过TGF-B及其下游相关信号，促进 细胞的分化19。此外，RGC32还可能参与白血病中的造血细胞以及骨生成过程中骨髓 干细胞的分化 20,21。2.3免疫调控作用RGC32作为一种补体应答基因，与机体免疫应答过程密切相关。在Bedea等人的 研究中发现RGC32可能与实验性变应性脑脊髓炎的大鼠脑组织炎性脱髓鞘的发生有关1。Tanaka等人的研究证实RGC32在高IgE综合征患者免疫应答中发挥作用。某些 研究还发现IL-1 B和IFN-a 2b可以调节RGC32的表达宓祸。近

10、来有研究证实RGC32可 以通过蛋白激酶C途径促进巨噬细胞的吞噬功能24。2.4 RGC的其他作用在一项对大鼠心肌肥大的研究中发现，RGC32参与了大鼠心肌的再生和重塑过程 25。而在一项对早期非酒精性肝炎的研究中，实验对象经卤夫酮处理后，通过基因分 析发现RGC32的表达升高，推断RGC32参与肝组织纤维化的过程测。这一作用可能是 通过TGF-B信号通路来实现的旳。3. RGC32与肿瘤RGC32在结直肠癌中的作用Fosbrink等的研究结果显示，70%的结直肠癌组织中RGC32的表达显著高于正常 组织in，而且Vlaicu等也发现RGC32表达的高低与病人的性别、年龄、肿瘤的分化程 度的差

11、别没有显著性，但其在转移性较高的结直肠癌细胞中表达明显高于无转移性或 低转移性结直肠癌细胞，即RGC32的表达与结直肠癌细胞的转移性呈正相关囱。由于 结直肠癌细胞系中的细胞种类比较多，RGC32在结直肠癌细胞系的表达程度不同，通 过紫外分光鉴定RNA浓度和纯度、RT-PCR检测不同转移潜能结直肠癌细胞株中RGC32 基因的表达及Wes tern bio T检测其蛋白的表达，南方医科大学田杰得出结论：RGC32 在结肠癌淋巴结转移癌建系的SW620中表达最强，在具有高选择肝脏转移特性的SW480 亚系SW480 / M5细胞株中表达也较高，在结肠癌原发癌建系的SW480、HCT116、HT29

12、和LS174T细胞株中为中低度表达囱。另外，RGC32的表达对结直肠癌细胞的生物作用 产生的影响是：RGC32的过表达对结直肠癌细胞生长增殖能力未产生显著性影响，但 其与细胞的侵袭及迁移能力成正相关。RGC32作用于结直肠癌转移的机制比较复杂。Badea等得出结论：RGC32的过表达 激活CDC32,从而使细胞增殖7。86%的结直肠癌表达CDC2，它的激酶活性在癌细胞中 表达显著升高30V1aicu等及田杰等的研究结果显示：RGC32通过促进细胞骨架重组， 增强细胞的运动能力，而使肿瘤发生转移31,32。细胞骨架是细胞的重要组成成分，参 与了细胞增殖与分化、信号转导及细胞运动等重要活动跑。转染

13、RGC32的结直肠癌细 胞，其微丝纤维束数量增多、变长，极性增强，细胞膜伸出伪足，这些结构变化使细 胞便于运动，迁移能力增强。而Li F等研究TGF-B诱导平滑肌细胞分化机制时，发 现RGC32可能为TGF-B通路下游的关键调控基因昭。南方医科大学田杰也通过实验验 证了在 TGF- B 介导的上皮间质转化(Epithelial-MesenchyMal Transition, EMT)通路 中，RGC32影响TGF- B介导的EMT过程，RGC32可能通过参与调节EMT来促进结直肠 癌转移型。但TGF- B的作用复杂，信号通路中所参与的信号因子众多，具体RGC32参 与了哪条信号通路，调节那些信

14、号因子，还有待于进一步的研究。RGC32在胰腺癌EMT中的作用及机制目前越来越多的研究表明，EMT被认为是促进肿瘤浸润和转移的重要病理过程35。 肿瘤细胞可通过EMT过程提高自身的运动能力和侵袭性，从而完成恶性转化两。目前研 究显示有多条信号通路参与胰腺癌的EMT过程，其中研究最多的是TGF- B信号通路】。 多项研究表明TGF-B诱导胰腺癌发生EMT是促进胰腺癌侵袭和转移的重要因素之一 3&39。Friess等研究发现,41.4%的胰腺癌组织中存在TGF-B表达增强，并且TGF-B在 血清中的表达水平与胰腺癌患者的预后呈负相关a。近年来的多项研究已表明，RGC32 在EMT中起着重要的作用,

15、42。Fengmin Li等报道，RGC32参与TGF- B诱导的神经悄 细胞向平滑肌细胞的分化4i。Wen-yan Huang等研究发现,RGC32介导TGF- B诱导的人 类近端肾小管上皮细胞(HPTC)的EMT过程ex朱亮等利用免疫组织化学法检测出RGC32 的阳性表达率以及E-cadherin的异常表达率在有淋巴结转移和高TNM分期的胰腺癌中 更高丽。E-cadherin的异常表达率在低分化胰腺癌较高分化胰腺癌更高。以Smad4纯 合子缺失（Smad4 homozygous dele ted）型胰腺癌细胞株BxPC-3作为研究对象实验得知 TGF- B持续剌激可诱导胰腺癌BxPC-3细

16、胞发生EMT,同时伴有RGC32的表达水平升高。 基因转染过表达和RNA干扰试验证实,RGC32不仅可介导TGF- B诱导的EMT过程,而且 可独立诱导EMT的发生，并且这一过程可不依赖于Smad信号通路。信号通路阻断试验 证实，RGC32至少可通过Erk-MAPK和p38-MAPK两条信号通路介导TGF- B诱导的EMT 过程。Transwell细胞迁移实验证实，RGC32同样介导TGF-B诱导的细胞迁移过程， 进一歩提示RGC32可增强胰腺癌细胞的转移表型。细胞增殖和凋亡实验表明RGC32可 抑制BxPC-3细胞的增殖,而对细胞凋亡无显著影响。目前认为,TGF- B可通过Smad依赖性及S

17、mad非依赖性两种信号通路诱导肿瘤发生 EMT44。朱亮、VogelmannR等研究均证实TGF- B诱导胰腺癌细胞发生EMT可不依赖于 Smad通路43屈，现已知TGF-B诱导肿瘤发生EMT的Smad非依赖性通路主要有PI3K、 Erk-MAPK、p38-MAPK、Rho激酶等嗣，但其下游的具体机制尚未阐明。值得注意的是， 之前Li F等在研究TGF- B诱导的神经嵴细胞向平滑肌细胞的分化过程中发现,RGC32 同时受到Smad和RhoA的调控。Wen-yan Huang等研究TGF- B诱导的人类近端肾小 管上皮细胞的EMT过程中发现，RGC32是Smad下游的调控因子,而并不受Smad非

18、依赖 性通路的调节，再次验证了 RGC32作用的复杂性。深入研究TGF- B下游Smad非依 赖性通路对于探索胰腺癌EMT的发生机制可能更为重要。RGC32在肺非小细胞癌中的作用非小细胞肺癌是除外肺小细胞癌的一系列肺癌亚型的统称，包括鳞癌、腺癌、鳞 腺癌、大细胞癌和肉瘤样癌等，其发病大约占肺癌种类的80%-85%46。及时能够早 期进行手术和术后化疗，5年生存率仍小于15%46,47。RGC32是一种新发现的补体应答 基因，并在多种肿瘤组织（包括肺癌组织）中发现其表达上调la。并发现RGC32与肺 癌的发生、进展过程具有相关性，但其所发挥的具体作用尚不完全清楚。有实验研究证明，RGC32可以通

19、过NF- k B信号转导通路介导肺癌细胞的侵袭和上 皮间质转化（EMT）过程屈。目前已经明确NF-kB参与DNA转录过程，而EMT过程已 明确为癌细胞侵袭和转移过程发生的基础。而有研究也发现RGC32有促进细胞增殖作 用,在体外具有诱导细胞肿瘤化的潜能is。实验中采用shRNA干扰技术，结果发现RGC32 基因的敲除导致LTE细胞G0/G1期的停滞而导致细胞的生长抑制。而引入RGC32 shRNA 主要通过细胞凋亡途径导致细胞死亡。另一类似研究，也表明RGC32在细胞增殖中扮 演正向角色49。然而，也有研究持有不同的观点。RGC32基因序列中具有较长的CpG岛序列，而抑 癌基因启动子区正常非甲

20、基化的CpG岛的异常甲基化是癌症发生的机制之一。而该研 究通过对RGC32基因中甲基化的相关实验和统计学分析，发现肺非小细胞癌组织中 RGC32启动子的甲基化显著高于正常肺组织，并发现RGC32的沉默可能是导致肺非小 细胞癌不良预后的重要原因之一。因此，他们认为RGC32可能是一种重要的肿瘤抑 制因子。因此，就目前所有的研究证据来看，更多倾向于认为RGC32在肺非小细胞癌细胞 的增殖、侵袭过程中发挥正向调控作用。然而，由于实验对象和方法的不同，难以否 定某些研究认为的，其具有抑制肿瘤生长的能力。并且，也有研究明确指出，RGC32 在细胞中的作用具有明显的种特异性12。所以还需要更规范，更具有代

21、表性的研究证 据，以明确RGC32在肺非小细胞癌中的具体作用及相关机制。RGC32在神经细胞胶质瘤中的作用研究发现在胶质瘤细胞系中，染色体13ql4.ll上RGC32丢失。与正常的脑组织比 较，RGC32在胶质瘤中表达是沉默的。在更高等级的星胶质瘤中，特别是在发生p53 突变(P53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修 复的调控作用，p53基因由抑癌基因转变为癌基因)的肿瘤中，RGC32 mRNA的水平呈下 降趋势，结果表明RGC32是一种新型的p53诱导性基因，P53与其启动子结合能提高 RGC32蛋白转录活性。Badea发现RGC32的表达的增加与亚溶解体C

22、5b-9在G1期组装有关，同时抗Cdc2免 疫沉淀物中发现存在RGC32蛋白，他们猜测RGC32在细胞周期中有诱导作用%将RGC32 过表达的少突胶质细胞与空白组比较RGC32与CDC2免疫共沉淀物，发现RGC32过表达 的少突胶质细胞免疫共沉淀物明显增多，由此推测RGC32可能在少突胶质细胞周期活 化及发展中起到一定的作用%同时由于CDC2激酶在细胞周期中的活化作用51。我们 可以推测，这种新的蛋白质在细胞周期发挥作用可能是通过调节细胞周期依赖性激酶。 Saigusa研究发现RGC32产物能通过与polo样激酶1 (Plk1)反应抑制G2/ M,导致 有丝7分裂的停滞，对细胞周期起负调控作用

23、，可以降低肿瘤的增生的能力12。所以 在神经胶质瘤中，RGC32可能是一个抑癌基因。综上所述，目前关于RGC32在肿瘤中的作用，并无统一的观点，因为在目前的研 究中，不同实验室采用不同肿瘤进行实验，发现RGC32的表达及其作用在不同肿瘤细 胞中是不尽相同的。所以RGC32在肿瘤中的作用非常复杂，其在细胞周期中的具体机 制还不是特别清楚，在不同的肿瘤细胞之间是否存在共同的调节途径，以及在各种细 胞中参与的具体信号转导通路，这就需要更多更深入的研究。比如RGC32在结直肠癌、 胰腺癌中一般是促进作用，在神经胶质瘤中却是抑制作用，而在肺非小细胞癌中既有 促进作用又有抑制作用；RGC32很可能是介导T

24、GF-B双重作用的关键分子之一，探讨 RGC32下游对EMT相关转录因子调控机制将是下一歩研究的重点。另外，RGC32是否参 与更多的肿瘤相关调节机制，及RGC32在其中所扮演的具体角色，也是下一步需要探 讨和研究的内容。参考文献1Badea,T.C. & F.I.Niculescu & L.Soane，et alMolecular cloning and characterization of RGC-32 a novel gene induced by complement activation in oligodendrocytesJ.Biol Chem， 1998， 273(41)：2

25、6977-26981Gordon,K.J. & K.C. Kirkbride & T.How, et al. Bone morphogenetic proteins induce pancreatic cancer cell invasiveness through a Smad 1-dependent mechanism that involves matrix metalloproteinase-2J. Carcinogenesis, 2009, 30(2): 238-248.Chang,Z.G. & J.M.Wei & C.F.Qin, et al. Suppression of the

26、 Epidermal Growth Factor Receptor Inhibits Epithelial-Mesenchymal Transition in Human Pancreatic Cancer PANC-1 CellsJ. Dig Dis Sci, 2012 ,57 (5):1181-1189.Yang,A.D. & E.R.Camp & F.F.an, et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 activation mediates epithelial to mesenchymal transition in h

27、uman pancreatic carcinoma cellsJ. Cancer Res, 2006, 66(1): 46-51.Nishioka,R. & S.Itoh & T.Gui, et al. SNAIL induces epithelial-to-mesenchymal transition in a human pancreatic cancer cell line (BxPC3) and promotes distant metastasis and invasiveness in vivoJ. Exp Mol Pathol, 2010, 89(2): 149-157.张秀玲.

28、RGC-32研究进展J国际儿科学杂志,2010(3):320-322.Badea, T. & F.Niculescu & L.Soane, et al. RGC-32 increases p34CDC2 kinase activity and entry of aortic smooth muscle cells into S-phaseJ. Biol Chem,2002,277(1):502-508.Almon, R. R. & D. C.DuBois & W. H. Piel, et al. The genomic response of skeletal muscle to methyl

29、prednisolone using microarrays: tailoring data mining to the structure of the pharmacoge nomic time seriesJ. Pharmacoge nomics, 2004,5(5):525-552.Almon, R. R. & W.Lai & D. C. DuBois & W. J. Jusko . Corticosteroid-regulated genes in rat kidney: mining time series array data J. Physiol Endocrinol Meta

30、b. 2005,289(5): E870-882.Tanaka, T. & H.Takada & A.Nomura , et al. Distinct gene expression patterns of peripheral blood cells in hyper-IgE syndromeJ. Clin Exp Immunol.2005, 140(3):524-531.Fosbrink M.& Cudrici C.&Niculescu F,et al. Overexpression of RGC32 in colon cancer and other tumors J. Exp Mol

31、Pathol, 2005,78(2)：116-122.Saigusa K. & Imoto I. & Tanikawa C. & Aoyagi M. & Ohno K. &Nakamura Y. and Inazawa J. RGC32, a novel p53-inducible gene, is located on centrosomes during mitosis and results in G2/M arrest J. Oncogene, 2007, 26, 1110-1121.Kim D.S. & Lee J.Y. & Lee S.M. et al. Promoter Meth

32、ylation of the RGC32 Gene in Nonsmall Cell Lung Cancer J. Cancer. 2011, Feb,590 - 596.Vlaicu SI. & Tegla CA. & Cudrici CD. & Danoff J. & Madani H. & Sugarman A. & Niculescu F. & Mircea PA. & Rus V. & Rus H. Role of C5b-9 complement complex and response gene to complement-32(RGC-32) in cancer J. Immu

33、nol Res, 2012, 56(1):109-121.Fosbrink M1. & Cudrici C. & Tegla CA. & Soloviova K. & Ito T. & Vlaicu S. & Rus V. & Niculescu F. & Rus H. Response gene to complement 32 is required for C5b-9 induced cell cycle activation in endothelial cells J. Exp Mol Pathol. 2009 Apr;86(2):87-94.Ran X. & Chao S. & J

34、ungang Z. & Yun H. & Jun L. & Kuanbing C. & Wenjun S. Knockdown of response gene to complement 32(RGC32) induces apoptosis and inhibits cell growth, migration, and invasion in human lung cancer cells J. Biol. Chem :2014 May.Takai N. & Kawamata N. & Walsh CS, et al. Discovery of epigenetically masked

35、 tumor suppressor genes in endometrial cancer J. Mol Cancer Res. 2005; 3(5):261-269.17Cui XB, Guo X, Chen SY. Response gene to complement 32 deficiency causes impaired placental angiogenesis in mice J. Cardiovasc Res. 2013, 99(4):632-639.Li F. & Luo Z. & Huang W. & Lu Q. & Wilcox C. S. & Jose P.A. a

36、nd Chen S. Response gene to complement 32, a novel regulator for transforming growth factor-beta-induced smooth muscle differentiation of neural crest cells J. Biol. Chem. 2007, 282, 10133-10137.Takeda A. & Goolsby C. and Yaseen N. R. NUP98-HOXA9 induces long-term proliferation and blocks differenti

37、ation of primary human CD34+ hematopoietic cells J. Cancer Res .2006, 66, 6628-6637.Liu, TM (Liu, Tong Ming); Martina, M (Martina, Monique); Hutmacher, DW (Hutmacher, Dietmar W.); Hui, JHP (Hui, James Hoi Po); Lee, EH (Lee, Eng Hin); Lim, B (Lim, Bing).Identification of common pathways mediating dif

38、ferentiation of bone marrow and adipose tissue-derived human mesenchymal stem cells into three mesenchymal lineagesJ.Stem Cells, 2007,25(3):750-760.Taylor, Milton W; Grosse, William M; Schaley, Joel E; Sanda, Corneliu; Wu, Xiaoning; Chien, Shih-Chang; Smith, Fred; Wu, Thomas G;Stephens, Matthew; Fer

39、ris, Mary W; McClintick, Jeanette N; Jerome, Ronald E; Edenberg, Howard J. Global effect of PEG-IFN-alpha and ribavirin on gene expression in PBMC in vitroJ.Journal of interferon & cytokine research,2004,24(2):107-118.Rieneck, K; Bovin, L F; Josefsen, K; Buschard, K; Svenson, M; Bendtzen, K .Massive

40、 parallel gene expression profiling of RINm5F pancreatic islet beta-cells stimulated with interleukin-1betaJ. APMIS,2000,108(12):855-872.Tang, R ; Zhang, G ; Chen, SY .Response gene to complement 32 protein promotes macrophage phagocytosis via activation of protein kinase C pathwayJ.Journal Of Biolo

41、gical Chemistry,2014,289(33):22715-22722.Strom, Claes C; Aplin, Mark; Ploug, Thorkil; Christoffersen, Tue E H; Langfort, Jozef; Viese, Michael; Galbo, Henrik; Haunso, Stig; Sheikh, Soren P. Expression profiling reveals differences in metabolic gene expression between exercise-induced cardiac effects

42、 and maladaptive cardiac hypertrophyJ. The FEBS Journal, 272(11):2684-2695.Rubio A, Guruceaga E, Vazquez-Chantada M,et al. Identification of agene-pathway associated with non-alcoholic steatohepatitisJ. J Hepatol,2007, 46(4): 708-718.Gnainsky, Y ; Kushnirsky, Z ; Bilu, G ; Hagai, Y ; Genina, O ; Vol

43、pin, H ; Bruck, R ; Spira, G; Nagler, A; Kawada, N; Yoshizato, K; Reinhardt, DP; Libermann, TA; Pines, M.Gene expression during chemically induced liver fibrosis: effect of halofuginone on TGF-beta signalingJ.Cell and Tissue Research,2007,328(1):153-166.Vlaicu S I; Tegla C A;Cudrici C D; et al. Epig

44、enetic modifications induced by RGC-32 in colon cancerJ, Exp Mol Pathol,2010,88(1):67-76.田杰 RGC32 在结直肠癌转移中的作用及机制的研究学位论文硕士 2011.Kim, J H; Kang, M J; Park, C U; Kwak, H J; Hwang, Y; Koh, G Y.Amplified CDK2 and cdc2 activities in primary colorectal carcinomaJ.Cancer,1999,85(3):546-553.Vlaicu S I, Cudri

45、ci C, Ito T, et al. Role of response gene to complement 32 in diseasesJ. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2008,56(2):115-122.Tian J, Xu C, Yang M H, et al. Overexpression of response gene to complement-32 promotes cytoskeleton reorganization in SW480 cell lineJ. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2011,31(

46、7):1179-1182.Yamaguchi H, Condeelis J. Regulation of the actin cytoskeleton in cancer cell migration and invasionJ. Biochim Biophys Acta, 2007,1773(5):642-652.Li F, Luo Z, Huang W, et al. Response gene to complement 32, a novel regulator for transforming growth factor-beta-induced smooth muscle diff

47、erentiation of neural crest cellsJ. J Biol Chem, 2007,282(14):10133-10137.Rhim A D, Mirek E T, Aiello N M, et al. EMT and dissemination precede pancreatic tumor formationJ. Cell, 2012,148(1-2):349-361.Kent O A, Mullendore M, Wentzel E A, et al. A resource for analysis of microRNA expression and func

48、tion in pancreatic ductal adenocarcinoma cellsJ. Cancer Biol Ther, 2009,8(21):2013-2024.Cano C E, Motoo Y, Iovanna J L. Epithelial-to-mesenchymal transition in pancreatic adenocarcinomaJ. ScientificWorldJournal, 2010,10:1947-1957.Ellenrieder V, Hendler S F, Boeck W, et al. Transforming growth factor

49、 beta1 treatment leads to an epithelial-mesenchymal transdifferentiation of pancreatic cancer cells requiring extracellular signal-regulated kinase 2 activationJ. Cancer Res, 2001,61(10):4222-4228.Gordon K J, Dong M, Chislock E M, et al. Loss of type III transforming growth factor beta receptor expr

50、ession increases motility and invasiveness associated with epithelial to mesenchymal transition during pancreatic cancer progressionJ. Carcinogenesis, 2008,29(2):252-262.Friess H, Yamanaka Y, Buchler M, et al. Enhanced expression of transforming growth factor beta isoforms in pancreatic cancer corre

51、lates with decreased survivalJ. Gastroenterology, 1993,105(6):1846-1856.Argast GM, Mercado P, Mulford IJ, et al. Cooperative signaling between oncostatin M,hepatocyte growth factor and transforming growth factor-6 enhances epithelial to mesenchymal transition in lung and pancreatic tumor models J. Cells