固体制剂研发要点徐坚0307

1、固体制剂研发要点2009-03-071合格制剂的基本要求安全：原辅料来源（供应商资质、证明文件）、质量标准、含量、片重差异、含量均匀度（处方、工艺），有关物质、原辅料相容性（合理的处方），释放度（至少三点）有效：崩解、溶出（处方方面-粘合剂、崩解剂、润滑剂种类用量合适，工艺方面-混合方式和混合时间）、是否多投料稳定：是否加抗氧剂、是否包衣、是否加表面活性剂（处方），原辅料相容性，包装材料和包装形式2研发过程临床前研究：文献调研和专利查询、处方前研究，处方工艺研究、稳定性研究、中试、生产工艺验证（三大验证：分析方法验证、生产工艺验证、清洁验证）临床研究：I期临床（安全性）、II期临床（有效性）、

2、III期临床（关键安全有效性）3怎样制得合格的制剂处方设计工艺优化包材选择和包装形式稳定性研究中试大生产QC、QA4处方设计剂型：固体制剂：溶出、含量均匀度是挑战液体制剂：稳定性是主要挑战（抗氧剂、金属离子螯合剂、pH）、调味剂半固体制剂：克服相分离是主要挑战5处方设计原料：规格和剂量给药方式是否有多晶型是否含结晶水是否有不同的盐或酯，有何差别溶解性（关系到溶出度大小，也与粘合剂选用有关）分配系数化学稳定性（对分子结构有充分理解）pKa粒径及粒径分布是否药典收载半衰期6溶解度和渗透性I：高溶解度，高渗透性II：低溶解度，高渗透性III：高溶解度，低渗透性IV：低溶解度，低渗透性IIIIVIII

3、7溶解度不同介质中药物的溶解度不同要考虑到药物的吸收部位：胃还是小肠，是小肠上端还是小肠下端要考虑到药物的规格溶出度和释放度要尽可能与参比制剂一致要考虑到体内外相关性8如何定义高溶解度？高溶解度是指某药物的规格与其溶解度之比小于或等于250mL例如，药物A在37oC，pH7时的溶解度是 1.0 mg/mL，它有三个规格，分别为100mg, 200mg和400mg，它是属于高溶解度还是低溶解度？400 mg1.0mg/mL=400 mL该药物属于低溶解度，因为其规格与其溶解度之比大于250mL9渗透性药物的渗透性（Permeability，Pe, 厘米/每秒)是指一种药物透过人体空肠壁的难易它反

4、映的是肠壁对药物扩散的表观阻力高渗透性药物是指那些在胃肠道不易降解且90%以上能被吸收，或者有实验数据证明其有良好渗透性的物质10处方设计辅料：辅料种类：影响片剂的外观、硬度、溶出、含量均匀度、有关物质、脆碎度、颗粒流动性、颗粒可压性、包衣材料辅料用量及比例：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂（润滑剂+助流剂）辅料质量标准：含量、粒径及粒径分布、含水量、有关物质、是单一还是混合辅料11处方设计制粒前堆密度测定（确定设备容量），干颗粒堆密度、紧密度测定（计算卡尔系数，判断可压性大小）In-Process Control（中间检验）Overdose（是制备过程损失还是不稳定，如果是前者可以多投料，最多

5、不超过15%，如果是后者，需要改善稳定性）Antioxidants (justify种类和用量)原辅料相容性（方法、用量、检测方法等）制剂最终的质量标准（包括放行标准和稳定性研究标准）12处方设计多规格：一般采用等比放大的方法，可以简化生产过程和申请免做低规格的生物等效性试验小规格片重尽可能地小以使大规格的片重不至于太大以节约生产成本大规格的溶出度测定是重点考察项目，应尽可能与参比制剂一致13处方设计溶出度测定：在制剂质量标准里所采用的溶出度测定方法下测定应尽可能与参比制剂一致15分钟后的一致性更为重要在处方筛选阶段，应测定到溶出90%以上或至平台方可停止在处方基本确定后，最好采用如下方法：三

6、片自制片+三片参比制剂+一杯溶出介质（补液）+一杯标准溶液（确定无降解）14工艺查阅参比制剂的工艺确定采用直压、干法制粒还是湿法制粒方法？流程及流程图（Flow Chart）：简洁明了设备（名称、型号、技术参数、供应商、3Q确认、常规校正等）：药品质量源于设计，但质量本身需要通过仪器客观地检验证明优化（原辅料粒径、堆密度、原辅料混合方式和混合时间、制粒方法和参数控制、干燥方式和干燥时间、颗粒粒径、卡尔系数、硬度与溶出的关系、粘合剂用量、崩解剂用量及加法、润滑剂用量、水份）如何取样（粉末、颗粒和片剂）15工艺粗放研究:评估小规模（实验室规模）的生产过程可行性 例如混合效果以及含量均匀度： 原料+

7、辅料过程评估（参数选择、过程控制）结果评价16工艺物理学特性：片剂重量均匀性和含量均匀性，脆碎度，硬度，崩解时间和溶出速率制剂稳定性对是否具备放大生产至大生产规模的趋势进行评估制剂生产设备的可用性制剂生产成本17分析研究建立并验证分析方法： 含量测定、降解产物检查、溶出度测定的方法确认最终放行标准开展注册所需稳定性研究18处方、工艺选择后的步骤确定初步的放行标准通过经验性规定对组方/生产过程/分析方法/质量标准进行调整基于稳定性数据在复检期内进行持续的更新根据临床供应需要放大药品生产过程至中间（中试）规模。对临床研究用样品参照GMP要求进行生产需要时将主要的变化资料提交注册部门19处方、工艺研

8、究基于未来大生产处方的要求进行处方设计，保证质量等同性设备：相似的工作原理（混合、制粒、干燥、总混、包衣）参数确定（设备参数、片剂硬度等）20设备-相似的工作原理制粒-高效湿法混合制粒机，沸腾制粒机，喷雾干燥制粒机，挤压制粒机，干式挤压制粒机，双向回旋挤压制粒机，制粒一体锅等包衣-多功能制粒包衣机（流化床），高效包衣机，高效无孔包衣机，流动层式包衣机混合-V型混合器，锥形混合器（高效三维运动混合器，有单锥和双锥），快夹容器式混合器（一台混合机可以依次夹持多种型号容器的料斗，可节省投资、节省空间和转料工序）21处方、工艺研究第一步: 小规模（实验室规模）的工艺优化(批量约1-5 kg)工艺参数的

9、评价：如混合条件、制粒参数、压片特性等关键工艺参数的确定确认最佳处方组成，例如润滑剂用量掌握质量特性中的关键工艺参数的灵敏度，例如溶出度、稳定性等数据评估：确定最终的大生产处方，确定相关工艺参数范围22处方、工艺研究第二步: 放大规模至中试以及大生产规模(批量约 25-300 kg)为工艺参数建立操作范围增加取样和测试确认足够的过程控制点确定工艺耐用性增加取样频率 (与常规生产相比)确定足够的质量标准控制项目最终生产工艺确认数据评估：确定可用于验证的工艺23处方、工艺研究参数评估 以压片为例应控制的工艺参数 产生的潜在影响- 压片速率 (停顿时间) - 外观- 预压压力 - 厚度- 压片压力

10、- 重量变化- 进料速度 - 硬度 - 崩解时间 - 溶出速率关键工艺参数：对最终产品质量具有显著影响可能对产品是否能符合预先设定的放行限度产生影响需要密切监控24参数控制范围实验室规模：范围很宽中试规模以及规模放大：范围缩小工艺验证：常规生产过程中的操作范围25包材选择和包装形式预期市场市售药品的包材和包装形式内包材外包材运输是否放干燥剂是否放脱脂棉In-Use stability储存条件有效期26研发所需稳定性研究用于支持处方、生产工艺以及包装材料的研发用于支持临床研究确定临床用样品的复检期27稳定性研究影响因素试验（Stress Stability）：不带包装，确定制剂的固有特性，为选择

11、包材提供依据初步稳定性试验（加速试验，40C/RH75%），加快申报速度，外推 25C/ 60%RH条件下的有效期，美国一批三个月，欧洲三批六个月正式稳定性试验：最为重要特殊条件试验28注册/初步所需稳定性研究（ICH指导原则）用于支持供上市用的大生产处方用于提交资料的常规12个月稳定性数据每个剂量3个单独批次 (可采用矩阵法或括号法)具有代表性的工艺和包装不同的贮藏条件和时间点29中试放大几个概念：中试放大：Scale-up中试批：Pilot Batch验证批：Pivotal Batch生产批：Submission Batch30生产大生产处方带有拟上市产品的最终特征（大小、外形、颜色等）不

12、同规格的品种常以不同大小的外观加以区别大生产处方供临床 phase IIIb / IV使用31生产确定处方最终组成和生产具体过程变更过程参数以界定和验证关键工艺参数(例如，通过“质量源于设计”，统计学评价，风险评估工具) 性能界定确定生产过程的耐用性、重现性以及可测性在预先确定的上市产品生产地点进行生产过程验证(在制剂上市前完成)32生产原料质量有无差别，如粒径以及形态等放大过程中的固体处理方式对关键工艺参数需要建立合适范围33生产溶出曲线原料质量的影响稳定性研究数据生产工艺市场反馈 (例如，外观)34制剂的工艺验证目标是建立经备案后的证据，该证据可为某一能持续生产出符合预先设定的质量标准并满

13、足相应质量特性的产品的具体工艺提供高度的保证验证工艺通常在提交注册资料后至上市前进行可能按常规要求，例如大生产规模下的三个固定批次如按“质量源于设计”体系提交，和/或采用了过程分析技术工具的申报资料，验证结果如何将可通过工艺认知或监控完成验证时间依赖于注册、临床以及商业需要35处方、工艺变更处方组成变更（COMPONENTS AND COMPOSITION）是指辅料量的变更，不包括原料量的变更，也不包括增加或减少辅料种类的变更（属于三级变更）A. 一级变更（Level 1 Changes）1. 定义（Definition of Level）是指不会引起制剂质量或特性明显变化的变更举例：36a.

14、 除去或减少色素或矫味剂b. 在处方组成中改变辅料的比例不超过以下范围：填充剂（Filler） 5崩解剂（Disintegrant） Starch 3 Other 1粘合剂（Binder） 0.5润滑剂（Lubricant） 硬脂酸镁或硬脂酸钙 0.25 Other 1助流剂（Glidant） 滑石粉（Talc） 1 Other 0.1包衣（Film Coat） 137处方、工艺变更这些变更是基于主药在处方中的含量为标示量的100%总的辅料量的变化不超过5%辅料量的变更是基于最早的处方而不是基于前一次变更后的处方文件提交稳定性数据38处方、工艺变更B.二级变更（Level 2 Changes）

15、1. 定义是指可能对制剂质量和特性产生明显影响的变更，需要提交什么样的文件与治疗范围、溶解度和渗透性有很大关系治疗范围：窄或者宽溶解度：低或者高渗透性：低或者高39处方、工艺变更举例：a. 辅料型号的变更，如Avicel PH102 vs. Avicel PH200b. 辅料百分比的变化大于一级变更但低于下述范围40处方、工艺变更填充剂（Filler） 10崩解剂（Disintegrant） Starch 6 Other 2粘合剂（Binder） 1润滑剂（Lubricant） 硬脂酸镁或硬脂酸钙 0.5 Other 2助流剂（Glidant） 滑石粉 2 Other 0.2包衣（Film C

16、oat） 241处方、工艺变更这些变更是基于主药在处方中的含量为标示量的100%总的辅料量的变化不超过10%辅料量的变更是基于最早的处方而不是基于前一次变更后的处方文件提交稳定性数据（一批加速三个月，一批长期稳定性试验数据）溶出度数据42处方、工艺变更溶出度试验：Case A: High Permeability, High Solubility Drugs Dissolution of 85% in 15 minutes in 900 m of 0.1N HCl. If a drug product fails to meet this criterion, the applicant sh

17、ould perform the tests described for Case B or C.Case B: Low Permeability, High Solubility Drugs Multi-point dissolution pro be performed in the application/compendial medium at 15, 30, 45, 60 and 120 minutes or until an asymptote is reached. The dissolution pro the proposed and currently used produ

18、ct formulations should be similar.Case C: High Permeability, Low Solubility Drugs Multi-point dissolution profiles should be performed in water, 0.1 N HCl, and USP buffer media at pH 4.5, 6.5, and 7.5 (five separate profiles) for the proposed and currently accepted formulations. Adequate sampling sh

19、ould be performed at 15, 30, 45, 60, and 120 minutes until either 90% of drug from the drug product is dissolved or an asymptote is reached. A surfactant may be used, but only with appropriate justification. The dissolution pro the proposed and currently used product formulations should be similar.4

20、3处方、工艺变更In Vivo Bioequivalence Documentation None: if the situation does not meet the description in Case A, Case B or Case C, refer to Level 3 changes.3. Filing Documentation Prior approval supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).4

21、4处方、工艺变更C. 三级变更（Level 3 Changes）1. 定义Level 3 changes are those that are likely to have a significant impact on formulation quality and performance. Tests and filing documentation vary depending on the following three factors:therapeutic range, solubility, and permeability.Examples:a. Any qualitative

22、 and quantitative excipient changes to a narrow therapeutic drug beyond the ranges noted in Section III.A.1.b.b. All other drugs not meeting the dissolution criteria under Section III.B.2.b.c. Changes in the excipient ranges of low solubility, low permeability drugs beyond those listed in Section II

23、I.A.1.b.d. Changes in the excipient ranges of all drugs beyond those listed in Section III.B.1.b.45处方、工艺变更2. Test Documentationa. Chemistry DocumentationApplication/compendial release requirements and batch records.Significant body of information available: One batch with three months accelerated st

24、ability data reported in supplement; one batch on long-term stability data reported in annual report.Significant body of information not available: Up to three batches with three months accelerated stability data reported in supplement; one batch on long-term stability data reported in annual report

25、.b. Dissolution Documentation Case B dissolution pro described in Section III.B.2.b.c. In Vivo Bioequivalence Documentation Full bioequivalence study. The bioequivalence study may be waived with an acceptable in vivo/in vitro correlation has been verified.3. Filing Documentation Prior approval suppl

26、ement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).46举例 处方对比 (I)常释口服固体制剂规模放大以及上市后变更（SUPAC）的工业化指南辅料变更（按制剂总量计算百分比）:47举例 处方对比 (II)用于常释制剂1级: 不太可能对产品质量和性能产生可检测的影响的变更。无需进行体内生物等效性研究2级: 对产品质量和性能可能产生显著影响的变化额外的评价要求:药物原料特性（治疗学范围，溶解性，生物渗透性）体外溶出曲线比较3级: 对产品质量和性能