内科学进展-34的课件

1、 炎症性肠病诊治新观念南京医科大学第一附属医院消化科张红杰 概 述 炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC) 克罗恩病(Crohns disease, CD) 连续性对称性病变 病变表浅粘膜糜烂 浅 溃疡非连续性节段性病变 透壁性病变 纵行溃疡 The annual incidence of CD :12.7/per 100,000 in EuropeThe annual incidence of CD : 5.0/per 100,000 in Asia and the Middle EastIBD

2、as a global diseaseBefore1960From1960 to 1979After 1980Molodecky NA ,et al. Gastroenterology 2012 流行病学 流行病学 亚洲IBD年发病率1.37/10万,UC/CD为2.0 我国UC发病率1.45/10万，CD 0.51/10万 Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):158-165Inflamm Bowel Dis. 2013 immunity genetic environment microbiota 发病机制 Gut. 2013 October ; 62(10)

3、目前公认的一个假说：肠道菌群易感人群免疫紊乱 intestine inflammation 免疫异常与IBD发病仍是研究主要聚集点CDUCIBD 针对Th17/Treg细胞分化失衡的研究是热点 发病机制 肠道微生态改变与IBD发病是研究热点之一 IBD患者肠道:厚壁菌门的丰富度减少、 多样性减低杆菌类增加变形菌门增加 一、IBD患者存在肠道微生态紊乱World J Gastroenterol. 2014 Feb 7; 20(5): 11921210发病机制 Peterson et al. Cell Host & Microbe. 2008.肠道微生态改变与IBD发病是研究热点之一 二、IBD发

4、病相关致病菌的发现Mycobacterium avium subspecies paratuberculosisHelicobacterCampylobacterAdherent and invasive Escherichia coliOther putative bacterial pathogens：Fusobacterium varium World J Gastroenterol. 2014 Feb 7; 20(5): 11921210发病机制 “胆碱能抗炎通路”与炎症成为新研究点 Gut 2013;62:12141222.胆碱能抗炎通路介导了肠免疫稳态及肠道炎症形成 发病机制 IB

5、D的诊断及其进展UC诊断UC诊断要点 典型临床表现者-临床疑诊 临床表现+内镜表现及/或放射影像特征临床拟诊 再加上黏膜组织学或手术切除标本病理特征性表现-确诊 初发病例、临床表现和内镜改变均不典型者，暂不诊断UC，需随访36个月排除细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等感染性结肠炎及结肠CD、缺血性结肠炎、放射性结肠炎非感染等疾病基础上，按下列要点诊断： UC诊断 最常发生于青壮年期，男女性别差异不大 持续或反复发作腹泻、黏液脓血便 可伴腹痛、里急后重 伴不同程度的全身症状 可有皮肤粘膜、关节、眼和肝胆等肠外表现 病程在4-6周以上 临床表现 UC诊断 直肠开始，呈连续性、弥漫性分布

6、 黏膜血管纹理模糊或消失、充血水肿、质脆、自发或接触出血和脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙，呈细颗粒状 病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡 可见结肠袋变浅、变钝或消失以及假息肉和桥黏膜等结肠镜检查 UC诊断 建议多段、多点活检活动期：粘膜表面糜烂，浅溃疡形成；固有膜内弥漫性急慢性炎细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等，有隐窝脓肿和隐窝周围炎；隐窝结构改变：隐窝大小不一、排列不规则、杯状细胞减少缓解期：粘膜糜烂或溃疡愈合；固有膜内中性粒细胞浸润减少或消失，淋巴细胞、浆细胞浸润，淋巴滤泡形成；隐窝结构改变：隐窝减少，萎缩，腺体缩短，大小不一，排列不规则，杯状细胞减少等。有时可见腺体

7、增生，上皮内瘤变以及潘氏细胞化生（结肠脾曲以远） 我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012 广州）粘膜活检组织学 UC诊断 UC疾病评估 （一） 临床类型 可简单分为初发型和慢性复发型初发型：无既往病史而首次发作慢性复发型：临床缓解期再次出现症状，临床最常见以往称暴发型（fulminant colitis）因概念不统一而易造成认识混乱，将其归在重度UC中UC诊断 （二） 病变范围 推荐采用Montreal分类UC疾病评估 UC诊断 （三）严重程度：轻 、中、重度UC疾病评估 UC诊断 （四）肠外表现和并发症肠外表现 ：皮肤粘膜表现 （口腔溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病） 关节损害（外周关节

8、炎、脊柱关节炎等） 眼部病变（虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等） 肝胆疾病（脂肪肝、原发性硬化性胆管炎、胆石症等） 血栓栓塞性疾病并发症：中毒性巨结肠、肠穿孔、下消化道大出血、上皮内瘤变和癌变UC疾病评估 UC诊断 具备临床表现者临床疑诊，安排进一步检查 临床表现+结肠镜或小肠镜特征及影像学特征者临床拟诊 再加上活检提示CD特征性改变且能排除肠结核临床诊断 有手术切除标本（包括附近淋巴结）可根据标准作出病理确诊 对无病理确诊的初诊病例，随访6-12个月以上，根据对治疗反应及病情变化，符合CD自然病程者，临床确诊 与肠结核混淆不清但倾向于肠结核者应按肠结核作诊断性治疗8-12周，再行鉴别CD诊断要点

9、在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢性肠道感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性结肠炎、白塞病以及UC非感染性基础上 ,可按下列要点诊断：CD诊断 最常发生于青年期,男性略多于女性消化道表现：腹泻和腹痛,可有血便全身性表现：体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、 贫血等， 青少年患者可见生长发育迟缓肠外表现：与 UC 相似并发症：瘘管、腹腔脓肿、肠狭窄和梗阻、肛周病变（肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂), 较少见的有消化道大出血、急性穿孔, 病程长者可发生癌变肛周脓肿和肛周瘘管可为 CD 患者的首诊表现CD临床表现 CD诊断 1.结肠镜检查:常规首选检查，镜检应达末段回肠镜下:节段性、非对称性各种粘膜

10、炎症表现, 其中具特征性内镜表现为非连续性病变、纵行溃疡和卵石样外观CD内镜检查 必须强调，无论结肠镜检查结果如何（确诊或疑诊CD)需选择有关检查明确小肠和上消化道的累及情况，以便为诊断提供更多证据及进行疾病评估CD诊断 2. 胶囊内镜 (CE) 主要适用：疑诊 CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者。正规的 SBCE 检查阴性，倾向于排除 CD；阳性结果需综合分析并常需进一步检查证实 CD内镜检查 CD诊断 3. 小肠镜检查 ：常用的是气囊辅助式小肠镜（BAE） 主要适用:其他检查（CE 或放射影像学）发现小肠病变或上述检查阴性而临床高度怀疑小肠病变, 需进行确认及鉴别者已确诊 CD 需要

11、BAE 检查以指导或进行治疗者典型表现：跨越数个小肠皱襞纵形裂隙样深溃疡早期表现：散在的点状糜烂、阿弗他溃疡CD内镜检查 CD诊断 CD内镜下表现早期：阿弗他样溃疡无特异性，需与感染性疾病鉴别CD 诊断 典型表现：纵行深大溃疡，节段性分布 卵石征CD内镜下表现CD诊断 肠内瘘CD内镜下表现 狭窄 出血 并发症CD诊断 肠结核 溃疡形态不规则，环形溃疡底部水肿、周边红晕，边缘不清、高低不平，似鼠咬后改变回盲瓣破坏，回盲瓣固定开放 克罗恩病 溃疡呈纵形，深大或呈裂隙样溃疡，边缘粘膜正常，常见卵石症，回盲瓣保存 TB & CD 诊断与 鉴别诊断 CD与UC直肠开始，呈连续性、弥漫性分布非连续性病变、

12、纵行溃疡和卵石样外观UCCD 诊断与 鉴别诊断 细菌感染性肠病有不洁饮食史、接触史急起的腹痛、腹泻、粘液或 粘液血便内镜：粘膜弥漫性水肿及浅表 溃疡,无正常肠道黏膜 诊断依靠病史及粪便培养 诊断与 鉴别诊断 放射性肠炎ation Colitis)有盆腔、腹腔和后腹膜肿瘤放射治疗史短暂的腹泻和里急后重，血便内镜表现有时与UC类似，可有糜烂溃疡、红斑、斑片或地图样血管扩张多见，有接触性出血 诊断与 鉴别诊断 肠淋巴瘤（Enteropathy-type intesinal T cell lymphoma, ETCL ）恶性程度高，病情发展快表现为消瘦、腹痛、腹泻、便血、发热等症状病变可累及小肠与结肠

13、内镜：多发溃疡，深大及穿透性溃疡，病变呈节段性，无炎性息肉生成 诊断与 鉴别诊断 缺血性肠病 (ischemic colitis)50岁患者，动脉硬化 突发腹痛、便血病变以脾区为中心左半结肠受累，直肠多不受累肠系膜动脉造影发现血管狭窄或阻塞表现 诊断与 鉴别诊断白塞病肠道改变女，65岁，诊断白塞病 诊断与 鉴别诊断CD诊断中的“误区”纵行溃疡CD CDIBDUTBTBCDCD何瑶，胡品津等 回结肠CD与肠TB临床与内镜特征比较中华消化内镜杂志，2012.29（6）325328CD诊断中的“误区”何瑶，胡品津等 回结肠CD与肠TB临床与内镜特征比较中华消化内镜杂志，2012.29（6）32532

14、8环形溃疡 TBTBCD1.CT或磁共振肠道显像（CTE/MRE） CD影像学检查 克罗恩病在小肠CT下的表现：病变呈跳跃式或节段性特点、肠腔有不同程度的狭窄与扩张，受累病变部位的营养血管有“梳状征”，病变部位黏膜强化，粘膜内环和浆膜外环强化，呈 “ 靶症 ”或 “ 双晕征 ” CD诊断 2. 钡剂灌肠及小肠钡剂造影 ： 钡剂灌肠已被结肠镜检查所代替遇 肠腔狭窄，无法继续进镜者仍 有诊断价值小肠钡剂造影敏感性低，已被CTE 或MRE代替X 线：多发性 、跳跃性病变， 裂隙状溃疡、卵石样改变 假息肉、肠腔狭窄、僵硬、瘘管CD影像学检查 CD 诊断 CD 诊断 （一） 临床类型CD疾病评估 CD

15、诊断 蒙特利尔CD表型分类法（二）疾病活动度 临床上用克罗恩病活动指数（ CDAI ）评估疾病 活动性的严重程度以及进行疗效评价 CD疾病评估 1.Harvey 和 Bradshow 的简化 CDAI 计算法较为简便CD 诊断 CD疾病评估 CD 诊断 （二）疾病活动度 临床上用克罗恩病活动指数（ CDAI ）评估疾病 活动性的严重程度以及进行疗效评价 诊断观念的演变-早期CD概念提出 免疫抑制剂 生物制剂无肠道损害 疾病活动度 病程 之前或目前未使用脓肿狭窄瘘管确诊时间18月内镜影像学CDAI150Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol 20

16、12;107:1770-6早期CD Paris 定义CD 诊断 IBD的治疗及其进展 IBD治疗中需明确 Stephen B. Hanauer IBD的慢性、反复发作性，甚至是终生的 我们不能仅关注短期的 诱导缓解治疗IBD的长期治疗是序贯的诱导缓解 维持缓解 UC及CD发病机制、疾病行为等有所不同，其治疗策略不同Stephen B. Hanauer 2013 上海芝加哥IBD论坛WILLIAM J. SANDBORN. GASTROENTEROLOGY 2008;135:14421447CD治疗目标和治疗观念的改变以往的治疗目标：临床反应率临床缓解率目前的治疗目标：粘膜愈合无激素缓解减少住院

17、率减少手术率未来的治疗目标：减少肠道系统损伤阻止并发症发生维持正常肠道功能减少癌症发生风险减少严重感染风险Step 1Step 2Step 3 症状控制 组织修复 保护功能 改变病程IBD治疗目标 粘膜愈合改变疾病病程 1年达粘膜愈合1年达粘膜愈合1年未达粘膜愈合1年未达粘膜愈合CDUC未行手术切除患者比例未行手术切除患者比例Allen PB, et al. Curr Opin Gastroenterol 2013;29:397-404治疗时间窗概念（针对CD提出） IBD治疗观念演变 DMAIDS disease-modifying anti-IBD drugs Van Assche G.

18、et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:7985改变自然病程药物的应用（针对CD提出） IBD治疗观念演变 活动期治疗药物氨基水杨酸制剂糖皮质激素营养支持药物免疫抑制剂 （环孢素，硫唑嘌呤）生物制剂 缓解期治疗药物 氨基水杨酸制剂 免疫抑制剂，慢起效药物（硫唑嘌呤、氨甲喋呤） 生物制剂 IBD的治疗药物口服氨基水杨酸作用范围Marshall JK, et al. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1628-1636. 局部5-ASA的作用范围灌肠液及凝胶泡沫剂栓剂氨基水杨酸制剂轻中度UC的一线药物5氨基水杨酸治疗UC炎症性

19、肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州轻中度活动期UC 氨基水杨酸类常用量 5氨基水杨酸治疗UC 5氨基水杨酸治疗CD轻度活动性CD（结肠型、末段回肠型和回结肠型）的治疗 The meta-analysis of 3 large, double-blind, randomized studies in the treatment of active Crohns disease confirms that Pentasa 4 g/day is superior to placebo in reducing the CDAI but the clinical significance of th

20、e magnitude of this difference is not clear. Meta 分析：5ASA 治疗活动期CD (Hauauer, etal. Clin Gastroenterol Hepatol 2004)5ASA治疗活动期CD疗效有限，对于回结肠型，即使为轻度患者不建议用糖皮质激素（Steroids）IBD中常用糖皮质激素： 全身作用糖皮质激素： 口服泼尼松：0.751mg*kg-1*d-1，34周后症状改善减量， 逐渐减量至停用 其他类型口服激素剂量按相当于泼尼松量折算 静脉用激素：甲基泼尼松龙4060mg/d 氢化可的松300mg/d 局部作用糖皮质激素 灌肠：氢化

21、可的松琥珀酸钠盐100200mg/每晚RECT 局部释放激素：布地奈德（Budesonide）：9mg/d 口服 炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州糖皮质激素治疗IBD的疗效完全缓解 部分缓解 无效 短期疗效长期疗效持续缓解 激素依赖 免疫抑制剂（Immunosupressants）硫唑嘌呤（AZA) ：欧美推荐目标剂量：1.52.5mg*kg-1*d-1亚裔患者剂量应偏低如用1mg*kg-1*d-1缺乏共识炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州6巯基嘌呤(6-MP) :欧美推荐目标剂量：0.751.5mg*kg-1*d-1免疫抑制剂 甲氨喋呤（MTX)诱导缓解期MTX为25m

22、g/w,肌注或皮下注射，12周改为15mg/w，肌注或皮下注射1、AZA起效慢，3-6月2、AZA用药剂量需根据疗效及不良反应进行调整 调整方法： 开始即给予目标剂量，治疗中进行剂量调整 从低剂量开始，每4周逐步增加至有效剂量或 外周血白细胞降至临界值3、AZA维持撤离激素缓解有效患者，疗程不少于4年炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州硫嘌呤（AZA）应用中需注意 免疫抑制剂（Immunosupressants）1、MTX剂量国外用量：25mg/w,肌注或皮下， 12周后改15mg/w，我国缺乏共识2、MTX使用疗程1年，更长疗程及安全性目前无共识3、早期胃肠反应，叶酸可减轻，用药常规

23、同用4、全血细胞及肝功能监测：第1月内1次/周，以后1月1次5、妊娠忌用炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州甲氨蝶呤（MTX）应用中需注意 免疫抑制剂（Immunosupressants）AZA治疗CD的临床疗效 12 Weeks15 Months42%7%73%63%起效迅速的免疫抑制剂 环孢素（CsA）：重症UC24mg*kg-1*d-1静脉滴注。短期有效率6080%症状缓解改口服一段时间，逐渐过渡到硫嘌呤维持用药期间需监测血药浓度 以往用过硫嘌呤者对CsA疗效显著低于没有用过者炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州 免疫抑制剂（Immunosupressants） 生物制剂

24、 目前SFDA批准的用于CD的生物制剂抗TNF抗体：英夫利昔单抗阿达木单抗塞妥珠单抗抗粘附分子那他珠单抗生物制剂能达到更高的粘膜愈合率Clinical Trail Biologics Endpoint Mucosal healing Remission rate rateSONICEXTENTACCENTNCT0029768Infliximab Infliximab Adalimumab CertolizumabRugeerts.etal Gastroenterology 2012;42:1102-11111Hebuterne X. et al. Gut 2013;62:201-208生物制剂

25、与CD治疗 Evidence AIFX治疗对激素及免疫抑制剂治疗无效的中度重UC：生物制剂与UC治疗 感染/TB淋巴瘤/癌症针对化合物的抗体 输液/注射部位反应其他： 自身抗体 脱髓鞘 肝毒性 血液系统异常TNF抑制剂的安全性问题 抗TNF-治疗与机会感染 Toruner M, et al. Presented DDW 2006一项100例患者的病例对照研究（19982003）如何把握适应证，选择正确治疗方案？首选氨基水杨酸制剂 诱导缓解无效激素治疗轻度UC 氨基水杨酸制剂诱导缓解无效口服激素无效或依赖AZA/6-MP无效生物制剂中度UC 炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州 急性期轻

26、中度UC治疗 足量治疗24周 急性期重度UC治疗重度UC 首选 静脉用激素 甲强龙4060mg/d 或氢化可的松300400mg/d有效继续治疗，逐渐改口服激素转换治疗方案无效手术 转换药物实施“拯救”治疗炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州环孢素静滴英夫利昔无效手术47d炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州 重度UC治疗需注意 3、转换治疗的判断时间点判断： ECCO及亚太时间定为治疗5天无效，需转换 我国新共识意见大约5天，可适当提早（3d)或延迟（7d）， 视病情而定“无效”的判断：除看排便频率和血便量外，需参考全身情况、 腹部体征及血清炎性指标1、重视一般治疗： 防治水

27、电解质紊乱，加强营养支持 忌用止泻剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等避免诱发结肠扩张 有中毒症状者静脉用广谱抗生素2、排除艰难梭菌或CMV感染（大便培养） 维持治疗药物氨基水杨酸制剂硫唑嘌呤英夫利昔（IFX) 其他：肠益生菌及中药 ？糖皮质激素 缓解期UC的维持治疗 5氨基水杨酸与UC维持治疗氨基水杨酸制剂或激素诱导缓解后氨基水杨酸制剂维持维持剂量：诱导期药物全量或半量治疗疗程：35年或更好选择SASP23g/d维持治疗，应补充叶酸远段结肠炎以美沙拉嗪局部用药为主，加口服5-ASA更好5-ASA是一线维持用药5ASA的维持治疗给患者带来怎样益处？免疫抑制剂与UC维持治疗用于激素依赖者、氨基水杨酸制剂

28、不耐受剂量：与诱导缓解时相同疗程：硫嘌呤类药物维持治疗的疗程未有共识，视患者具体情况定 生物制剂与UC维持治疗激素依赖或抵抗中重度UC，生物制剂诱导缓解后 继续生物制剂维持维持剂量：5mg/kg 静滴，每隔8周1次疗程：IFX维持治疗的疗程未有共识，视患者具体情况定Step-UpTop-Down CD treatment 活动期CD治疗 如何选择Top-Down方案or Step-Up方案？ 1.根据疾病活动严重程度及对治疗反应选择治疗方案2.根据对病情预后估计制定治疗方案 活动期CD治疗 结肠型、末端回肠型回结肠型选择 美沙拉嗪轻度活动CD病变局限在回肠末端回盲部或升结肠 布地奈德无效对上述

29、治疗无效的轻度活动CD，按中度活动CD处理根据疾病活动严重程度 选择治疗方案中度活动CD 首选激素病变局限回盲部可选择布地奈德 + 硫嘌呤类或甲氨蝶呤无效或激素依赖无效或激素依赖 生物制剂（英夫利昔） 根据疾病严重程度 选择治疗方案 重度活动CD炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州根据疾病活动严重程度 选择治疗方案根据对病情预后估计制定治疗方案实质：识别“病情难以控制”高危因素，予早期积极治疗合并肛周病变广泛性病变（病变累及肠段累及100cm）食管胃十二指肠病变发病年龄轻（40岁）首次发病即需激素治疗“病情难以控制”高危因素：2个或以上高危因素应早期积极治疗TNF+IMSTNF+IMS

30、高危因素TNF+IMS重度中度 早期积极治疗Top-DownStep-UpSchreiber et al. Gastroenterology 2007;132:A-147 Post-hoc analysis CHARMCHARMCDAI 150（26周）*p0.05 vs. PBO*p0.05 vs. PBOCDAI 150（56周）早期治疗可获得快速和显著临床缓解 为什么强调早期干预 早期积极治疗可降低疾病复发SUTDLancet 2008 为什么强调早期干预 早期治疗减缓肠道纤维化鼠沙门氏杆菌引起的小鼠纤维性结肠炎模型早期用药（2d/4d）可以明显降低21d时的组织纤维化指数，与未感染时的

31、纤维化程度相似(0.4, 0.6 vs. 0.0 P=0.35 , P=0.35)Johnson LA, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:460-71ns=无统计学差异, *P 0.05, *P 0.01, *P 150 临床复发 患者相关疾病相关 手术相关陈旻湖等.中华胃肠外科杂志.2010,13(1):79-81. Int J Colorectal Dis2008; 23: 1213-1221 Can J Gastroenterol 2011;25:140-146发病年龄、性别、家族史、吸烟肠手术史及CD术后药物预防治疗等病程、病变部位、病变程度和范围、病变类型(穿透、狭窄等）切缘是否干净（肉眼、显微镜下无病变残留）、吻合缝合状态、围手术期是否有并发症等