离子通道概论及钙通道阻滞药

1、离子通道概论及钙通道阻滞药第1页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五第一节 离子通道概论位置：细胞膜蛋白质功能：离子进出细胞之用意义：电活动的基础（RP、AP）调节：膜电位，受体分类：电压门控、化学门控； Na+，K+，Ca2+，Cl- 等状态：静息，激活，失活 2第2页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五一、离子通道研究简史Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定3第3页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五Er

2、win NeherBert Sakmann 1976-1981 开创膜片钳技术 1991 诺贝尔生理或医学奖 Patch clamp4第4页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞5第5页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五Patch-clamp(膜片钳)技术K+Ca2+Na+-电极电极-6第6页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五二、离子通道的特性(1) 选择性（selectivity）Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道(2) 门控性（gatin

3、g） 化学门控：膜外侧化学信号控制电压门控：膜两侧电位差控制7第7页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活离子通道的门控特征除极化复极化第8页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五三、离子通道分类（一）根据激活的方式分类：1、电压门控离子通道(voltage gated channels) Voltage-dependent；Time-dependent2、化学门控离子通道(ligand gated channels) 递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启（二）根据选择通透的离子分类

4、 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道9第9页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五1、钠通道(sodium channels)均为电压门控离子通道。已克隆9种基因功能：维持细胞膜兴奋性及传导性位置：心脏、神经、肌肉细胞特征：电压依赖性 激活、失活速度快 有特异性激动剂和阻滞剂10第10页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五2、钙通道(calcium channels)1、电压门控性：L T N P Q R亚型已确定心肌细胞存在L-型和T-型两种是外钙内流的主要途径2、受体调控性：IP3Rs，RyRs存在细胞器上，是储钙释放的主要途径第二信使(IP3、Ca2+)

5、激活受体通道开放内钙释放故称为细胞内受体门控离子通道11第11页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五3、钾通道(potassium channels)分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。类型：1、电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito，If 等2、钙依赖性钾通道： BKCa，IKCa，SKCa 等3、内向整流钾通道：IK1 等4、配体敏感钾通道：KATP，KAch 等功能：主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性12第12页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五分布：兴奋性细胞膜

6、非兴奋性细胞膜：如肥大细胞 细胞器质膜：溶酶体、线粒体9种亚型之一：-氨基丁酸受体(GABA-R) 属配体门控Cl-通道，分布在CNS4、氯通道(chloride channels)GABA与GABAA受体结合氯通道开放 Cl-内流细胞膜超极化突触后抑制13第13页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五Science Vol 280, April 1998ABC第14页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五四、离子通道的生理功能1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联3、调节血管平滑肌的舒缩活动4、参与细胞跨膜信号转导过程5、

7、维持细胞正常形态和功能完整性15第15页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五第二节 作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞剂：1、局麻药：普鲁卡因2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平3、抗心律失常药：奎尼丁16第16页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药(potassium channels blockers, PCBs)1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX) 2、非选择性：四乙基胺（TEA） 4-氨基吡啶（4-AP） 用于肌肉麻痹，中枢抑制3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲4、类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔1

8、7第17页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五（二）钾通道开放药(potassium channels openers, PCOs)根据化学结构分7组用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保护作用等第18页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五第三节 钙通道阻滞药(calcium channel blockers ，CCB)19第19页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五概念：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药(calcium antagonists) 概 述钙离子的生理意义

9、参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神经递质释放、腺体分泌等20第20页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五一、钙拮抗药的分类（一）选择性钙拮抗药1.二氢吡啶类（DHPs）： 硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等2.苯并噻氮卓类（硫氮卓类，BTZs）： 地尔硫卓（diltiazem）等3.苯烷胺类（PAAs）： 维拉帕米（verapamil）等（二）非选择性钙拮抗药 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等21第21页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五二、钙拮抗药的作用机制亚基：贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 -与钙拮抗药结合通道

10、蛋白质构象变化阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。 22第22页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五1. 通道的机能状态与药物的理化性质：静止态：通道关闭，但可被激活；激活态：通道开放，Ca2+转运; 维拉帕米，地尔硫卓：具有亲水分子 降低开放速率失活态：通道关闭，不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子 延长失活时间第23页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五 Nif失活态(d=1, f=0) 细胞膜外侧 细胞膜内侧静止态 (d=0, f=1) 电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化复极化(复活) (失活） Ca2+激活态(d=1

11、,f=1)Ver24第24页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五2. 频率依赖性: 通道开放越频繁，阻滞作用越强对房室结作用占优势 对心脏选择性高； 维拉帕米，地尔硫卓3. 电压依赖性: 除极水平越高，阻滞作用越强扩血管作用占优势 对血管选择性高 硝苯地平 第25页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五三、钙拮抗药的药理作用1.对心肌的作用（1）负性肌力作用(直接作用) 间接作用：扩血管、降血压反射性交感神经兴奋正性肌力（硝苯地平作用强）26第26页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五（2）负性频率和负性传导作用抑制窦房结4相 Ca2+

12、内流4相除极速度 自律性心率抑制房室结0相Ca2+内流0相除极速度房室传导整体-反射性交感神经兴奋-部分抵消维拉帕米、地尔硫卓：作用强硝苯地平：作用弱第27页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五2.对平滑肌的作用（1）血管平滑肌全身小A舒张外周阻力BP冠A舒张：大输送血管、小阻力血管、侧枝血管舒张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用较强舒张肾脏小动脉利尿 （2）其他平滑肌松弛支气管平滑肌：防治哮喘较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌： 解痉作用，以苯烷胺类的作用最强第28页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五3. 抗动脉粥样硬化作用阻止钙超负荷造成的动脉壁损

13、害抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁的顺应性。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞降低细胞内胆固醇的水平第29页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五4.对红细胞和血小板结构和功能的影响（1）对红细胞的影响 减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性（2）对血小板活化的抑制作用5.对肾脏功能的影响增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤过率的影响小；有排钠利尿作用。第30页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五四、钙拮抗药的临床应用1、高血压：理想的抗高血压作用2、心绞痛(angina pectoris)：变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。 Ca2+拮抗药是首选药(硝苯地平）稳定型：劳累、激动时发作。 三类药物均可使用不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作 维拉帕米和地尔硫卓效果好31第31页，共33页，2022年，5月20日，10点59分，星期五3、心律失常：室上性心动过速首选维拉帕米4、脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛5、其他：