肺纤维化合并肺气肿病理机制研究进展

1、问质性肺疾病(interstitial lung disease , ILD )是指主要累及肺间质、肺泡和细支气管的肺部弥漫性病变，又称为弥漫性肺实质性疾病(diffuseparenchymal lung disease , DPLD )。但随着近年来对该类疾病的不断深入研究，发现 ILD也常常累及肺实质，出现如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等多种病理生理改变，而当肺泡壁炎症进一步发展，加重间质损害时，则发生不可逆转的肺间质纤维化(pulmonary interstitial fibrosis , PIF)。阻塞性肺气月中( obstructive pulmonary emphysema ) 是指终

2、末细支气管远端气囊腔的持久性膨胀、扩张，伴气腔壁结构破坏而无明显纤维化为病理特征的一种疾病，从定义上阐明在临床诊断肺气月中时必须除外肺纤维化。然而随着病变的进一步发展，肺气肿/慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)的患者逐渐出现肺间质纤维化的症状，影像学上除有肺气月中外，还可见到肺纤维化的特点，肺功能也常常显示混合性通气功能障碍，且极易出现肺动脉高压、急性肺损伤等并发症。20世纪90年代，Wiggins 等首次报道了隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia , COP)合并肺气月中的患者。2005年Cottin 等首次将这种综合征定义为肺纤维化合并肺气月中(

3、combinedpulmonary fibrosis and emphysema , CPFE)。虽然近些年来， CPFE 越来越频繁的出现在临床病例中，而且越来越多的证据表明CPFE是一类独立的疾病，但具体的病理机制却尚不清楚，从国内外目前的诸多研究推测，可能与下列因素有关。1 吸烟吸烟对人类健康的危害是多方面的，长期吸烟所引起的纤毛黏液防御系 统的破坏，加上可能存在的继发的免疫功能受损或外界的刺激(如粉尘、微生物感染等)均可引起呼吸系统的损伤和病变，从而导致多种呼吸道疾病。目前，吸烟已经被证明是慢阻肺和PIF最主要的致病因素，用吸烟来制作慢阻肺动物模型的方法已经被广泛地应用于国内外多项研究

4、中。而最新的ILD分类中，吸烟相关性ILD也被单独列为一类：这其中包括呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、肺郎格罕细胞组织细胞增生症和特发性肺纤维化。Lucattelli 等通过动物模型的方法发现吸烟可以同时引起肺气月中和PIF ,这其中可能与中性粒细胞弹性蛋白酶的缺失有关。烟雾暴露所引起的细胞凋亡、蛋白质水解与纤维化三者之间的失衡也是发生肺气月中或PIF的重要因素：当结缔组织合成、细胞骨架的骨架成分和细胞黏连蛋白过表达时，就会引起 PIF;而当吸烟所致的细胞损伤和炎症因子增多时，便会导致肺气月中的发生。也有学者认为吸烟引起肺气月中和PIF这两种疾病的病理过程共同导致了 CPFE的

5、发生。但这种观点无法阐明CPFE上叶肺气月中和下叶纤维化的特征，因而研究者们推测对于吸烟与CPFE的联系，可能存在着其特有的病理机制。上皮间充质转化 (epithelial-mesenchymal transition, EMT )Greenburg 等在1982年提出上皮细胞在特定的生理和病情条件下可以向间充质细胞转化的概念，之后越来越多的研究者们发现在各种细胞中，EMT现象与月中瘤的浸润转移密切相关。近年来，关于 EMT与慢阻肺及EMT与ILD的研究也越来越受到人们的关注。Mahmood 等研究发现 EMT在慢性气流阻塞性疾病中的小气道内的活性明显增加，可能与慢阻肺、小气道纤维化等有关。C

6、hen等通过对体外培养的 A549细胞研究证实，博来霉素可以通过转化生长因子-B(TGF-B)/Smad 通路引起 EMT ; Baek 等也证实 TGF- 01引起 EMT 在肺纤维化中的作用。而参与EMT过程的其他细胞外信号因子如内皮素T、表皮生长因子、基质金属蛋白酶等在CPFE中亦有所表达，但其具体的机制仍未完全阐明。炎症反应气道炎症是慢阻肺、ILD及哮喘等诸多呼吸系统疾病主要的病理过程之一，大量的炎症细胞(包括中性粒细胞、巨噬细胞)聚集于气道，在外界致炎因子的刺激下，释放多种炎性介质，如白细胞介素10、白细胞介素 6、白细胞介素 8、 C反应蛋白、肿瘤坏死因子a、TGF- B等，从而造

7、成肺实质、间质及血管的损伤和修复过程。马美星在对 30例CPFE患者的研究中指出， CPFE患者血清的肿瘤坏死因子a、白细胞介素 10及C反应蛋白均高于对照组。Zhao等通过对 22例CPFE患者呼出气 NO 及诱导痰的研究发现，CPFE的气道炎症相比于单纯肺气肿的患者更加明显，而与ILD组的患者类似，推测可能与肺嗜酸粒细胞浸润及NOS过表达有关。Tasaka等通过对 CPFE患者肺泡灌洗液的研究发现，趋化因子配体 5和趋化因子配体8在胸部影像学表现有肺气肿的IPF 患者的肺泡灌洗液中的浓度也明显升高，这些趋化因子配体与气道内的中性粒细胞聚集有关，提示可能存在一种特殊的炎症路径使得在IPF病变

8、的基础上出现肺气肿的改变。因 CPFE有着自身的特点和发展规律，并不是肺气肿与PIF两者简单的叠加，因而是否存在着与慢阻肺或PIF不同的细胞信号通路来影响炎症因子的表达仍值得我们去探讨。基因易感性Khan等报道了 1例29岁非吸烟女性因长期接触二手烟而罹患CPFE的病例，这与既往认为CPFE的发生与吸烟有关，并且男性居多的观点大相径庭。因此除了上述所涉及的可能的病理机制外，可能与潜在的基因易感性相关，这就可以解释为何并不是所有的CPFE患者均为男性或者吸烟者。既往研究已经证实，肺气月中病变与纤维化病变的基因表达并不相同，在肺纤维化病变中，主要高表达与免疫系统相关的基因，而在肺气月中病变中，则主

9、要高表达与细胞骨架、生物膜及血管活性相关的基因。因此我们推测，CPFE患者中亦有可能存在上述某种或某些基因的高表达。这种推测也在国外报道的2例CPFE的病例报告中得到了证实： 其中1例是32岁非吸烟女性，基因检测显示表面蛋白C基因的突变；另一例则是41岁非吸烟男性，基因检测显示ABCA3基因突变。除此之外，PIF和慢阻肺的发生还与氧化应激及端粒酶缩短所致的异常衰老加速有关。Liu等证实条件敲除小鼠端粒酶后，其肺纤维化得到修复。Dai等收集了100例IPF患者的病史资料及血清DNA 样本，通过对这些样本的研究发现这些患者中的端粒酶中有6个新的突变，这些突变基因导致端粒酶缩短，进一步引起肺纤维化。

10、Nunes等报道了一组具有端粒酶逆转录基因突变的家族性肺气月中或具有CPFE表现的患者。因此，目前国内外诸多研究者推测端粒酶异常的改变可能与CPFE的发病有着密切的联系。结缔组织疾病( connective tissue disease , CTD )Cottin 等在2005年首次描述 CPFE时是不包括 CTD相关ILD的,但在2011年首次出现 CTD相关CPFE,该类病例主要发生于一些患有类风湿关节炎和系统性硬化的患者，大多数有吸烟史或既往吸烟史。不同于特发性 CPFE, CTD相关CPFE更多的见于年轻女性患者，而且预后相对较好。一项最近的临床研究发现，相比于特发性肺纤维化，CTD相关CPFE患者的血清抗核抗体的阳性率更加常见。此外，在这些同时伴有自身免疫抗体阳性的患者，其生存率较自身免疫抗体阴性的高，而且在其纤维化肺组织中可见到由CD20+B细胞形成的淋巴滤泡。职业暴露职业暴露也被认为是引起CPFE的机制之一。一些 CPFE患者有长期的农药接触史，煤炭粉尘的暴露者可以发生肺气月中和纤维化。更有学者将CPFE作为一种职业病的诊断，如一些长期接触滑石和焊接的患者。而且煤炭粉尘暴露的患者也可以发生CPFE,这些患者并没有吸烟史,而且肺气月中的程度和肺煤炭含量、尘肺病的程度直接相关，提示在这些患者中，无论是否吸烟都可能发生CPFE,说明职业暴露可能也是导致