CKDMBD慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常的诊疗现状

1、 .wd. .wd. .wd.病理生理学综述慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常的诊疗进展【摘要】慢性肾脏病一矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)是指慢性肾脏病(CKD)患者出现的与CKD相关的矿物质和钙磷代谢紊乱所致的一系列临床病症和生化及影像学指标异常。自2006年CKD-MBD的概念首次被提出至今，其越来越引起临床医师的重视。现介绍CKDMBD的流行病学特点、临床表现、分型、诊断标准及治疗的研究进展。 【关键词】性肾脏病一矿物质和骨异常；肾性骨营养不良；甲状旁腺素；钙磷代谢。慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)是改善全球肾脏病预后组织KDIGO于2006年在西班牙召开的矿物质代谢及

2、骨病会议上提出的概念，较之前的肾性骨营养不良ROD概念相比较，CKD-MBD包含的内容更广泛：除了骨转化异常，骨构造异常和骨密度疏松等骨病内容外1，还涵盖了钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素D代谢异常；以及血管或其他软组织钙化。随着血液净化治疗技术的不断完善和改进，终末期肾脏病ESRD患者的存在时间明显延长，因此导致CKD-MBD在ESRD患者中的发病率几乎到达100%。为此KDOQI和KDIGO分别于2004年和2009年制订并发布了2个指南，为提高全球CKD-MBD诊治水平和标准化治疗起了重要作用2。和兴旺国家相比，我国CKD诊治水平相对落后，对CKD-MBD存在认知率低、治疗不标准、

3、达标率低的状况。近几年，CKD-MBD正逐渐引起临床医师的普遍重视。现从疾病的流行病学、临床表现、诊断、治疗新进展以及预后等方面进展综述。1、CKD-MBD的流行病学调查随着医学的进步和透析技术的普及，CKD患者的存在年限被大大延长，但也同时带来了越来越高的CKD-MBD发病率。有研究说明，肾小球滤过滤(glomertflar filtration rate，GFR)由60 ml/(min1.73 m2)降至20ml/(min1.73m2)时，高磷血症的发病率由1增加到了30，而继发性甲状旁腺功能亢进症的发病率那么由17增加到了85，即肾损害逐渐加重，CKD-MBD发病率也渐增高3-5。CKD

4、-MBD导致的血管钙化与ESRD患者过高的心血管疾病CVD发病率密切相关，美国全国肾脏基金会NKF建议把CKD患者看作发生心血管事件的高危人群。流行病学调查资料显示，CKD患者中CVD的患病率和病死率均显著高于一样年龄段的普通人群，尤其在ESRD阶段6。与非慢性肾脏病患者相比，CKD患者的CVD事件不安全因素增加31-387，其病死率是普通人群的1020倍8。CVD在CKD的早期即已存在，其患病率随肾功能的进展而升高，至ESRD达最顶峰。国外文献报道，轻度肾衰竭患者的CVD患病率高于普通人群，血液透析或腹膜透析患者的CVD年病死率达9，是普通人群的30倍9。由此可见，CKD带来的心血管系统的改

5、变在很大程度上影响着患者的生活质量及存在年限。2、CKD-MBD的主要临床表现及分型CKD-MBD在临床上主要表现为血钙偏低，血磷偏高，PTH及维生素D代谢紊乱，异位钙化，骨痛，骨变形，骨发育不良，肌病，皮肤瘙痒等。其中骨痛，骨变形，骨发育不良属于ROD主要表现。ROD根据骨转化状态分为三型：高转化型肾性骨病，低转化型肾性骨病，混合型骨病。本篇重点介绍高转化型肾性骨病及低转化型肾性骨病。21高转化型肾性骨病又称纤维囊性骨炎，是ESRD患者较为常见的ROD类型。成骨细胞和破骨细胞异常活泼，在骨小梁外表形成骨吸收陷窝或囊腔是其主要病理特征。继发性甲状旁腺功能亢进SHPT是高转运骨病的主要发病原因，

6、SHPT的病因复杂，既有遗传因素，也有低钙、高磷、骨化三醇缺乏等较多刺激因素，甲状旁腺增生可以分泌大量PTH，促进肠道钙、磷大量吸收，同时作用于骨骼使破骨活泼，大量释放碱性磷酸酶ALP、钙和磷，使患者表现为高钙磷乘积和ALP增高，除此之外，长期的高钙磷乘积还可以引起甲状旁腺的异常增生，病理上甲状旁腺增生呈两种类型：弥漫状和结节状增生。弥漫状增生时期的甲状旁腺细胞是多克隆细胞增生，生长速度慢，积极控制高磷血症，应用活性维生素D治疗有效。结节状增生的甲状旁腺已转变为单克隆的快速细胞增殖，而且甲状旁腺上维生素D受体和钙敏感受体密度显著低于弥漫状增生，这种甲状旁腺体积常比较大，已经不受血钙浓度和骨化三

7、醇控制，高度自主分泌PTH10。已有研究证实，PTH水平的升高与心血管钙化呈正相关。因此，积极控制高转化型肾性骨病患者PTH水平对患者的预后有着重要的作用，对此，改善全球 HYPERLINK :/baike.baidu /view/1401160.htm t _blank 肾脏病预后组织KDOQI和KDIGO分别于2004年和2009年制订并发布了2个指南，建议将iPTH控制在150-300 pg/mL11或实验室正常值上限的2-9倍12。因此可以看出：高转化型肾性骨病是一种与SHPT密切相关的骨病，其发生开展与血PTH浓度正相关，当我们降低血PTH浓度，纠正SHPT时，高转化型肾性骨病会好转

8、。22低转运型肾性骨病的特点为成骨细胞骨形成率和破骨细胞骨重吸收率两者皆有不同程度下降伴成骨细胞和破骨细胞数目减少及活性降低13。具体分为无力性骨病(ABD)和骨软化(OM)。ABD，其骨形成率(BFR)下降和类骨质积聚减少，且成骨细胞和破骨细胞数量和活性降低，但矿化骨和类骨质比例正常，即骨矿化障碍与骨形成障碍平行。OM，其骨矿化障碍高于骨形成，即矿化骨减小和类骨质相对增加，骨重吸收率相对增加，导致骨缝增加，骨板样组织增多，骨骼易于变形。成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低。20世纪90年代以前，高转化型肾性骨病一直占着很高比例，但近期研究发现随着高龄化和糖尿病的增多，骨化三醇和含钙磷结合剂的广泛

9、应用等因素影响，低转运骨病发生率逐渐升高，血液透析中约占1560，腹膜透析中约占4070，而欧洲对腹膜透析调查那么认为低转运骨病几乎占10014。相对高转运骨病，低转运骨病由于骨形成率和重吸收率下降，对钙的缓冲能力和处理额外钙负荷能力下降，因此更容易导致异位钙化，如动脉钙化，从而增加死亡率15。低转化型肾性骨病的发病与PTH的过度抑制，维生素D受体作用，成骨细胞的抑制和凋亡，糖尿病，高龄等因素有关。但与高转化型肾性骨病不同的是，血PTH的水平并不能完全的作为诊断标准，近年来许多研究认为血清PTH水平是否能真实反响骨转化状况主要与其检测方法有关16，Silverberg等17报道经外科手术证实的

10、原发性甲状旁腺机能亢进患者的血标本用3种盯H检测，结果说明，单抗体识别法、化学发光法和环化酶测定法诊断正确率分别为55、72和96。有学者报道可以用环氧化酶活化PTH(CAP)/氧化酶非活化PTH(CIP)的比值来预测透析患者的骨转运情况18，另有报道PTH1-84/iPTH比值要比CAP/CIP比值在判断肾功能减退患者的骨转运状况更加优越19。但目前仍没有有力研究结果证明哪种方法更优，且随着越来越多的全甲状旁腺切除术TPTX的开展，通过对TPTX患者术后的观察研究，发现术后严重甲状旁腺功能减退的患者在临床上罕有出现严重的药物无法纠正的低血钙或无法耐受的低转化型肾性骨病20。因此，局部学者对低

11、PTH血症是否一定导致低转化型肾性骨病提出质疑，特别是这种低PTH血症患者的血管钙化情况是否较SHPT患者严重仍需临床大样本实验观察研究。3、CKD-MBD的诊断。31实验室生化指标的异常。研究显示肌酐去除率低于20-30ml/(min1.73m2)时血磷开场升高，近60的患者在GFR70ng/L， CKD 4期 110ng/L，CKD5期 300ng/L， 需给予活性维生素 D制剂。同时指出，活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积 55 mg2/dl2。有研究说明，我国目前使用骨化三醇主要以口服低剂量持续疗法和高剂量间歇疗法为主，而骨化三醇注射剂在治疗 SHPT方面比口服制剂更

12、具优势，不仅表达在降低 PTH效果以及降低对红细胞生成素的低反响性方面，还表达在它能显著降低骨髓纤维化水平以及高血钙症发生率低，特别适用于血液透析患者。此外，近年越来越多的维生素D类似物，如帕立骨化醇 paricalcitol、 度骨化醇 doxercalciferol以及22-奥沙骨化醇 22-oxacalcitriol开场逐步在我国上市，较骨化三醇比较，这些类似物可选择性作用于甲状旁腺抑制PTH分泌， 同时不增加肠道钙吸收。且由于作用的组织选择性与甲状旁腺亲和力较高，能够更好的抑制ESRD患者PTH合成和分泌，同时更少发生高血钙症等不良反响。临床研究已证实，较之骨化三醇，静脉应用帕立骨化醇

13、较少发生持续性高血钙和高血磷，抑制PTH更快更持久33。除骨化三醇及其衍生物外，钙受体冲动剂是另一大类治疗SHPT的药物，钙受体冲动剂可模拟钙的效应，直接激活位于甲状旁腺细胞的与 G 蛋白耦联的钙敏感受体，从而降低血 PTH 水平，降低钙磷乘积水平。由于其无升高血钙的作用，故可以与维生素D制剂合用， 但当血钙低于2.1mmol/L8.4 mg/dl时禁用。欧洲EVOLVE研究来自法国的结果显示，入选的485例SHPT透析患者在原有治疗根基上加用西那卡塞特12个月后，血PTH、 血钙、血磷和钙磷乘积的达标率分别由 2.5%、46.8%、40.0%和54.8%上升至28.8%、50.1%、49.9

14、%和 77.7%34。甚至有些学者认为， 钙受体冲动剂对难治性SHPT的治疗效果几乎能与甲状旁腺切除术相媲美， 称其为“药物性甲状旁腺切除术。目前针对该药物的研究多集中在CKD5期透析患者，而其是否适用于CKD3-4期患者尚存争议35-36。局部治疗方面，包括经皮局部乙醇注射疗法因该法复发率高，故本文不予介绍和手术疗法，手术方式主要分为：甲状旁腺全切术TPTX，甲状旁腺次全切除术SPTX和甲状旁腺全切除+颈前胸锁乳突肌或前臂移植PTX+AT。SPTX的标准方法为：常规两侧颈区探查，选择最小的甲状旁腺组织，保存30-60mg，切除其余增大的所有甲状旁腺组织，为防止遗漏额外的甲状旁腺、常规切除双侧

15、胸腺舌部。SPTX的优点为手术时间短、损伤小，术后低钙发生率低。SPTX的缺点是术中很难做到准确保存适宜重量的腺体、也无法准确判断欲保存局部的甲状旁腺组织有无结节增生；复发时会因局部粘连增加再手术难度，损伤神经、局部肿压迫等不安全因素增大。TPTX+AT的标准方法是：常规切除全部甲状旁腺组织及周围脂肪组织、切除两侧胸腺舌部；术中选取最小的、外观相对正常的甲状旁腺腺体或快速冰冻病理证实为弥漫性增生的组织，将其切成1mm1mm1mm的小片约30片，种植在患者非透析瘘管侧的前臂肌肉或胸锁乳突肌，用不可吸收手术线缝合作为再次手术的标记。TPTX+AT与SPTX相比最大的优点在于既能防止术后顽固性低血钙

16、及低转化型肾性骨病的不安全因素，又能减少复发再手术的不安全因素。TPTX指将术中发现的所有甲状旁腺组织和可疑甲状旁腺组织全部切除，不行自体移植。1967年OggCS首先报道了TPTX在SHPT患者中的应用；因为担忧发生严重的低钙血症和/或低转化型肾性骨病，在数十年的时间里一直未在临床广泛应用。然而，一些小样本观察性研究发现，TPTX术后的复发率明显低于TPTX+AT或SPTX，虽然术后甲状旁腺功能减退的发生率高、且需口服更大剂量的钙和维生素D但临床上严重的药物无法纠正的低血钙或无法耐受的低转运性骨病罕见37。从目前越来越多的小样本观察结果可知。与全甲状旁腺切除术+自体移植术相比，全甲状旁腺切除术治疗慢性肾脏患者甲状旁腺功能亢进有着较低的复发率、复发或发生持续性甲状旁腺功能亢进发生率以及再手术率；虽然低甲状旁腺激素水平发生率高较高，但两种术式均未导致严重的无法耐受的低钙血症或低转化型肾性骨病。仅从以上方面考虑，全甲状旁腺切除术是治疗慢性肾脏患者甲状旁腺功能亢进的更好的选择。但目前仍缺乏临床上比较关注的全因死亡、心血管事件等终点事件的统计数据，无法评价相关方面的长期预后。43低转化型肾性骨病的治疗。低转化型肾性骨病的治疗主要集中在减少钙剂和维生素D负荷，防止对PTH的过度抑制，保存PTH活性。具体措施包括使用低钙透析，减少含钙磷结合剂口服，适