药物杂质专利争议国外典型案例解析课件

1、 药物杂质专利争议-案例解析 一，引子 四环制药和齐鲁制药的马来酸桂哌齐特专利争议案一，引子 四环制药和2015年11月5日：四环制药起诉齐鲁制药侵犯专利“994”，“996”和“357”2016年8月24日：专利复审委员会29876号：“357”专利有效，2016年8月31日：。29935号：“966”专利无效2017年6月12日：。32428号：“994”专利无效案情进展：2015年11月5日：四环制药起诉齐鲁制药侵犯专利“994”“357”专利要求专利保护的内容：氮氧化物杂质的检出氮氧化物杂质的含量氮氧化物作为杀虫剂的应用资料来源：“357”专利要求专利保护的内容：资料来源： 药物杂质的

2、检出和定量有没有专利性？资料来源： 资料来源：二，欧洲专利委员会对药物杂质专利的态度案号 结果T 990/96 （1998）杂质的检出和含量不具专利性T 728/98 （2001）复杂、困难、意想不到效果的纯化方法T 112/00（2002）使用特殊的起始原料具有专利性T 142/06（2008）乳胶膜化的氯离子控制具有专利性二，欧洲专利委员会对药物杂质专利的态度案号 Sandoz认为：EP0562643A3权利要求中，非对眏异构体的纯化程度（a specific degree of chemical purity）构成了专利新颖性（Novelty）“要素”，故，应该受到专利保护。欧洲专利委员

3、会认为：由于各种原因，任何通过化学反应而得到的化学物质都会含有杂质，这是常识，并且，通过热力学方法得到绝对纯净的、完全不含杂质的化合物是不可能的。因此，为追求某种效果或满足某种需求，对用某一特定制造方法产生的化合物进一步纯化，是有机化学领域普通技术人员的常规工作。常用于对小分子有机化学反应产物进行纯化的方法一般都是有效的，但是，这些方法属于常识的范畴。由此而产生的逻辑就是：一般来说，如果按照Art.54 EPC 1973规定，公开了某一小分子化学物质和其制备方法的文件，实际上就等于向本领域普通技术人员公开了所有级别纯度这一化合物（T 392/06）。T 990/96 案EP0562643A3（

4、7-substitued-hept-6-enoic and heptaonic acids and derivatives thereof）侵权案的仲裁Sandoz认为：EP0562643A3权利要求中，非对眏异资料来源：欧洲专利委员会认为：1）只要是通过化学方法得到的化合物就会含有有杂质，这是常识；2）为了达到某种目的，降低杂质，进行纯化，为本领域技术人员所熟知；3）只要对化合物的结构和制备方法不构成侵权，就不存对杂质存在程度的侵权。资料来源：欧洲专利委员会认为：T 728/98 (OJ2001, 319)Albany Molecular Research 有关特非那定（terfenadin

5、e）杂质专利侵权的诉讼Albany Molecular Research 认为： EP096200338所述情况不同于T 990/96。权利要求所说的药物制剂不同于一般意义上的药物制剂，其中所说化合物的纯度是现有的常规方法无法实现的。欧洲专利委员会认为：专利的一般规则是化合物的纯度水平不具有创造性。这一原则也适用于EP096200338权利要求所说的，制备过程必然导致的那个纯度水平的产品专利。“常规方法无法实现”，要提供相关的证据。即，如果纯化方法有突破性进展，可以考虑专利授权。资料来源：T 728/98 (OJ2001, 319)AlbanT 112/00案2002年6月欧洲专利委员会受理了

6、EP87870199.4 T 112/00,专利委员会考虑到该申请的药物制剂使用了一种纯度高于99%的溶剂，而在现有技术的制剂中没有标明这一溶剂的纯度，这一点符合新颖性原则，EP87870199.4权利要求的制剂是最终产品，而所述溶剂是起始原料。根据T 786/00，限定起始原料的纯度具有创造性。就是说，如果纯化方法确有改进，可以授予专利权。资料来源：T 112/00案2002年6月欧洲专利委员会受理了EP87资料来源： 在什么情况下杂质水平可以获得专利权？2008年3月，欧洲专利委员给出了乳胶制备的例子（ T 142/06 ）。专利委员会注意到T 142/06延续了有关T990/96 的决定

7、，即，鉴于氧气阻隔性和沸闪性（boil blushing properties），只有在氯离子含量低到一定的水平时，所说乳胶才能形成所期望性能的膜化。这样就不能把权利要求诉说的氯离子纯化程度理解为任意程度，而这是一种有目的的选择。鉴于此，欧洲专利委员会认为： T 990/96 和 T 803/01不适合此案。就是说，类似乳胶这样的情况，当杂质成为发明主体的主要特征时，杂质水平可能获得专利。,T 142/06案资料来源： 资料来源： 欧洲专利委员会： 药物化学过程的杂质不是“天然存在”，而是“必然存在” 在制药过程中产生的杂质，无论是化学反应生成的，还是起始原料带入的，我们都不 应该认为是“天然

8、存在”，因为天然存在就失去了专利性。也正如欧洲专利委员会在 T 990/96所说，凡是经过热力学的化学物质都不可避免地产生杂质。而且，从逻辑上 ，完全不含杂质的化学制品（包括了化学药物）是不存在的。资料来源： 欧洲专利委员会：三，美国药物杂质专利争议案分析 1. 他扎罗汀 （0 impurity？） 2. 美国药物专利杂质判例：（no less than?） Sunovion V. Teva (艾司佐匹克隆Lunesta杂质案） 3. 比伐卢汀杂质Asp9案（product-by-process） Medicine Co. V. Mylan 三，美国药物杂质专利争议案分析权利要求书：1，一种外

9、用他扎罗汀，用于治疗痤疮和银屑病，其中，分子式II二聚物杂质小于100ppm；2，权利要求1方法，其中，所述他扎罗汀中，分子式II二聚物杂质小于30ppm；3，权利要求1方法，其中，所述他扎罗汀中，分子式II二聚物杂质小于10ppm；4，权利要求1方法，其中，所述他扎罗汀中，分子式II二聚物杂质不可测得；5，一种制备他扎罗汀的方法，其中，分子式II二聚物杂质小于100ppm，该方法包括： 将含有分子式II二聚物杂质的他扎罗汀加到一个有机溶剂中， 加入酸，并分离他扎罗汀的酸成盐， 。 。 。6，按照权力要求5所述方法得到的他扎罗汀，其中，分子式II二聚物杂质含量小于30ppm；7，按照权力要求5

10、所述方法得到的他扎罗汀，其中，分子式II二聚物杂质含量小于10ppm；8，按照权力要求5所述方法得到的他扎罗汀，其中，分子式II二聚物杂质含量不可测得。案例1.他扎罗汀-美国专利 US 9688667权利要求书：案例1.他扎罗汀-美国专利 US 9688667资料来源：简评：按照美国专利法35USC, 对药物杂质专利 没有 任何限定，杂质的检出和杂质存在程度都可以 申请专利，并可能获得专利权。资料来源：简评：按照美国专利法35USC, 对药物杂质专利 案例2， 2013年Sunovion诉TEVA USA侵权案美国专利US 6,444,673背景：争议专利的权利要求1,2和8：1. 6-（5-

11、chloro-2-pyridyl）-5-（4-methyl-1-piperazinylcarbonyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo3,4-bpyrazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of its dextrorotatory isomer and essentially free of its levorotatory isomer.2. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the

12、 dextrorotatory isomer, essentially free of the levorotatory isomer of 6-（5-chloro-2-pyridyl）-5-（4-methyl-1-piperazinylcarbonyl-7-oxo- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo3,4-b pyrazine, or a pharmaceuticallyacceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.8.The pharmaceutically composition acco

13、rding to claim 2, wherein the pharmaceutically acceptable carrier comprises a diluent.案例2， 2013年Sunovion诉TEVA USA侵权案案例2. Sunovion诉TEVA USA侵权案 2008年，Dr. Reddy 向FDA提交了催眠药艾司佐匹克隆Lunesta（(S)-Zopiclone）的ANDA，要求FDA批准该仿制药上市，并对“US 6,444,673”提出专利挑战。 ANDA中，R异构体含量高于0.3%,低于1%2012年修改ANDA，NMT 0.6%Sunovion 起诉Dr. Re

14、ddy侵犯了 “US 6,444,673”的权利要求1,2和8。由于“US 6,444,673”的权利要求中没有对“R异构体”的含量做具体限定，所以地方法庭在诉讼限定（Claim Construction）中将“essentially free of ”定义为“不超过0.25%”。案例2. Sunovion诉TEVA USA侵权案 200法庭辩论：引用案例： Bayer AG 诉 Elan Pharma Rsch Corp.（2000）, Bayer的专利方法： 硝苯吡啶 颗粒表面积（1.0-4 m2/g） Elan Pharma提交ANDA： 硝苯吡啶颗粒表面积（6.15m2/g）结果： B

15、ayer 败诉！法庭辩论：引用案例：Dr. Reddy向法院出示证据表明：Reddy未来上市的产品中， “R异构体”的含量绝对不会低于0.3%（it would not market a product less than 0.3 % of the levorotatory isomer.）。新泽西地方法院判决Dr. Reddy不对“US 6,444,673”构成侵权，Sunovion败诉，Sunovion不服判决，上诉至美国巡回法院，资料来源：Dr. Reddy向法院出示证据表明：Reddy未来上市的产 2013年9月26日，上诉法院驳回了新泽西地方法院的判决上诉法院认为：Dr. Reddy

16、向FDA提交的ANDA事实上已经涵盖了有效专利“US 6,444,673”中专利要求书所限定的保护范围。如下图所示： 资料来源：Journal of Intelligence Property Rights vol. 19, 2014 2013年9月26日，上诉法院驳回了新泽西地方法院的资料来源：FDA认为杂质对于药物百害而无一利，21 C.F.R. 314, 127(a)(1)，FD&C Act 505(G)(4)(A),都对ANDA的提交做了规定。所谓“最低杂质水平（no less than）”显然与这些规定不符。 资料来源：资料来源：简评： Dr.Reddy的做法确实不构成侵权。但是，作

17、为药物专利，Dr.Reddy故意将杂质保持在0.3%以上的做法显然有违道德，并且，Dr.Reddy在向FDA提交的ANDA中，也确实侵犯了专利权。显然，法院是将专利法和FDA药物法规结合在一起对药物杂质争议案作出判决。资料来源：简评：案例3，比伐卢汀（bivalirudin）杂质专利争议案 2014年-2018年比伐卢汀结构式如下：案例3，比伐卢汀（bivalirudin）杂质专利争议案 案例背景： 1）2000年，FDA批准了Medicine Co.,（以下简称TMC）的专利药-比伐卢汀 （bivalirudin）上市，商品名为“Angiomax”。 2）比伐卢汀第9位的天门冬酰胺降解为天门

18、冬氨酸就形成的杂质Asp9-bivalirudin （下文简称Asp9）。 3）2000年FDA批准的“Angiomax”是“Asp9”杂质的含量不超过1.5%的 bivalirudin注射液。案例背景：TMC比伐卢汀的药物杂质专利：US 7,582727，US 7,598,343TMC比伐卢汀的药物杂质专利：US 7,582727，US Mylan在伊利诺斯地方法院败诉 Mylan攻击TMC：727和343没有创造性，不可实施2014年，Mylan专利挑战“US 7,582727”和“US 7,598,343”。Mylan的挑战理由：通过调节PH值减缓反应速度，进而减少“Asp9”， 为本领

19、域普通技术人员熟知，故，不具“创造性”（Obvious）US7,582,727的方法不可实施Mylan的纯化方法不构成侵权 Mylan在伊利诺斯地方法院败诉 Amy J.St. Eve法官“与其他艺术相比，潜在的医疗方案是非一般人可以预测的”。Mylan雇佣的实验人员可能根本就没有掌握该专利方法。727和343 Asp9保护范围为0-0.6%。Mylan侵犯了727和343 。纯化方法侵权问题： 343保护“充分混合”（efficient mixing）， Mylan并不满足“充分混合”，所以Mylan不对343构成侵权； 反之， 由于727 没有提及“充分混合”，故，Mylan对727 构成

20、侵权。 Amy J.St. Eve法官“与其他艺术相 Mylan 败诉！简评：该案例Amy J.St. Eve法官直接套用了案例2，即，凡是杂质范围涵盖专利要求保护的杂质范围，就构成专利侵权，所以将Mylan的ANDA判为侵权。资料来源： Mylan 败诉！简评：该案例Amy J Mylan 上诉 (Fed.Cir.2017)改变诉讼策略： 不再追究“创造性”和“专利性”，而是质疑TMC专利说明书和权利要求书中的“药用批次”（Pharmaceutical Batches）和“有效混合”（Efficiently Mixing ）的定义和限定范围。 （背景：2007年7月6日之前，TMC交易过专利

21、产品比伐卢汀Asp9低于0.6%）资料来源： Mylan 上诉 (Fed.Ci 法庭辩论小结：1）药用批次（pharmaceutical batches）的定义上诉法院质询：什么是“药用批次”？TMC的辩护：727和343中的批次是指作为药用的，Asp9含量低于0.6%的所有bivalirudin溶液。上诉法院质询：TMC在关键日期之前（prior to 2007-07-06）出售的bivalirudin是不是属于727和343 的专利产品（因为那些批次Asp9同样低于0.6%）？ 如果是，那么TMC在 2008-07-06提交的727和343就失去了新颖性 （35 USC 102（b）,触及

22、on-sale-bar）。TMC解释：关键日期前销售的bivalirudin是采用旧方法制备的，TMC在关键日期前，从未销售/推销/承诺销售过 用专利方法制备的bivalirudin.法院提问： 新方法和旧方法的区别是什么？TMC回答：新方法采用了compounding process; 而旧方法没有采用这些步骤。 TMC同时强调，“批次”的定义没有必要限定于所说的配制方法（compounding process）， 而且，根据727和343的权利要求，凡是恒定生产杂质Asp9低于0.6%的bivalirudin批次 的任何操作都属于侵权。 法院认为：compounding process是专利方法，那么，专利方法的产品（Asp9低于0.6%）就 是与该方法不可分割的的一个整体。因此，专利的批次就应该和权利要求的方 法绑定（product-by-process）。以此推论：凡是不采用专利方法而获得Asp9低 于0.6%的bivalirudin均不属于侵权。2）什么是有效混合（efficient mixing）？TMC认为：343中的有效混合应该是以在配制溶液中降低Asp9-bivalirudin水平（低于 0.6%）为特征的混合。法院认为：727