医药生物行业：胃癌诊疗指南与市场格局

1、目 录CATALOGUE胃癌诊疗指南02胃癌临床用药详解03胃癌在研新药详解04胃癌流行病学与市场空间01结论0522918537/43348/20191021 11:1801胃癌流行病学与市场空间胃癌全球发病及死亡人数呈上升趋势，近半数胃癌患者在中国。中国发病率和死亡率远高于全球平均水平，发病率仅次于肺癌，死亡率位列第三。由于胃癌早诊率低，中国胃癌患者生存期相对较短，预后更差。因此胃癌早筛与治疗市场潜力巨大，据保守估计，我国胃癌药物市场超过200亿元1.1胃癌流行病学全球胃癌发病人数与死亡人数仍呈增长趋势，市场潜力巨大。根据WHO全球癌症研究机构估算，2018年全 球胃癌发病人数约为1.03

2、百万人，占全球癌症发病人数的5.72%；死亡人数约为0.78百万人，占全球癌症死 亡人数的8.19%。预计到2040年，全球胃癌发病人数将增加70.1%，死亡人数将增加74.5%。图1、2018年全球胃癌发病人数与死亡人数arch on Cancer，兴业证券经济与金融研究院整理数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 WHO International Agency for Rese1.1胃癌流行病学中国胃癌的发病率与死亡率远高于全球平均水平。根据2019年国家癌症中心发布的全国恶性肿瘤统计数据， 2015年中国胃癌发病人数约为40.3万人，占总恶性肿瘤发病人数的

3、10.26%，仅次于肺癌的20.03%，以发病 率为29.31/10万人位列第二；死亡人数约为29.1万人，占总恶性肿瘤死亡人数的12.45%，位于肺癌、肝癌之 后，死亡率为21.16/10万人。图2、2015年中国胃癌发病人数占比图3、2015年中国胃癌死亡人数占比分析，兴业证券经济与金融研究院整理数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 2015 年中国恶性肿瘤流行情况1.1胃癌流行病学中国的胃癌发病率远高于发达国家。由于饮食习惯与卫生条件不同，胃癌发病率呈现明显的地域差异，以 美国为代表的西方发达国家，胃癌发病率相对较低。早年间，同为东亚国家的日本发病率与中国

4、基本相同， 但随着内窥镜等早筛手段的普及以及饮食习惯的改善，近年来发病率呈向下趋势。而在2000-2012年间，城 市人口与农村女性的发病率基本维持稳定，但农村男性发病率明显上升。预计未来随着国民健康意识提升 与早筛的推广，中国胃癌发病率有望大幅降低。图4、2000-2012年中国胃癌发病率（22登记点）图5、1978-2012年美国胃癌发病 率（SEER，9登记点）O International Agency for Research on Cancer，兴业证券经济与金融研究院整理图6、1998-2010年日本胃癌发病 率（4登记点）数据来源：22918537/43348/20191021

5、 11:18 中国胃癌流行病学现状，WH1.1胃癌流行病学胃癌的高危因素。幽门螺杆菌感染，高龄，男性，饮食缺乏水果蔬菜，饮食高盐、多烟熏类、腌制类食品， 慢性萎缩性胃炎患者，肠上皮化生患者，恶性贫血，胃腺瘤性息肉，胃癌家族史，吸烟，低蛋白血症性肥 厚性胃病，人类疱疹病毒4型（EBV）感染，家族性疾病。定期胃窥镜检查或将降低胃癌发病率，提升患者预后质量。胃镜，血清胃蛋白酶原浓度，钡餐胃荧光照相 术，胃泌素-17。早期胃癌通常是无症状的，需要44个月进展至晚期胃癌。大部分早期胃癌内镜下即可获得 根治性治疗，患者5年生存期超过90%。胃癌发病率会随着年龄而增长，尤其是在40岁之后，因此40-45岁为

6、 最佳初筛年龄。对于高危人群，如50-70岁的中国男性，胃癌早筛是具有经济性的。重点人群每两年一次的 胃部内镜检查在一定程度上能够节省医保支出。图7、2012年中国胃癌不同年龄发病率趋势creening for gastric cancer in Asia: current evidence and practice， National Cancer Institute，兴业证券经济与金融研究院整理图8、早筛降低胃癌死亡人数日本相关研究图9、内镜下早期与晚期胃癌（A）白光内镜；（B）染色内镜，肿瘤边缘如箭头所示数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 中国胃癌流行病

7、学现状，S1.1胃癌流行病学当前中国胃癌患者生存期相对较短，预后较差。由于在中国常规性胃癌早筛尚未大范围开展，早期诊断率 低，确诊时约40%的患者已发展为晚期，往往失去了最佳治疗机会。进展期胃癌即使接受了以外科手术为主 的综合治疗，5年生存率仍低于30%；根治术后复发转移率高达40%-60%。但中国早期胃癌的诊治率不超过 10%，远低于日本的70%和韩国的50%。因此中国胃癌患者的生存期相对较短，预后更差。发病部位存在人种差异。亚洲的胃癌多数为经典类型的胃癌，即发生在胃体远端的普通型胃癌。而在西方 国家，多为发生在近端的胃食管结合部肿瘤或发生在胃体上部的未分化胃癌以及复杂类型胃癌。近年来， 中

8、国近端胃癌的发病率有所提高。研究表明，远端及中部胃癌的5年生存期分别为19%和20%，而近端1/3胃 癌仅为10%，尤其胃上部癌预后差。因此亚洲胃癌患者的存活率较非亚裔更高。特点和预后 ，兴业证券经济与金融研究院整理图10、942例不同部位胃癌患者的5年无瘤生存率比较图11、 942例不同部位胃癌患者的无瘤生存曲线数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 不同部位胃癌患者的临床病理1.2胃癌市场空间与金融研究院整理中国胃癌市场超百亿，靶向药物市场有望占据半壁江山。根据米内网数据库，2016年中国重点城市公立医 院胃癌药物销售额约为53亿元人民币，其中靶向药物仅6.5

9、亿元，胃癌市场主流药物治疗仍为以氟尿嘧啶、 铂、紫杉醇为基础的化疗组合。随着国内人均收入水平上升，靶向药物及相关检测普及，以及重磅疗法的 出现，胃癌药物市场有望进入二次快速扩张阶段。以现有每年新发患者40.3万人（2015年）为基数，假设中 位生存期为3年，其中约40%患者需要接受化疗药物治疗，并按照一线、二线、三线中的最优疗法进行序贯 治疗，转线率约50%；另有约20%HER2阳性患者加用曲妥珠单抗至中位无进展生存期，则保守估计中国胃 癌市场约为209.46亿元人民币；其中胃癌靶向药物市场约为149.28亿元（仅考虑已获批靶向药物）。图12、2007-2016年中国重点城市公立医院胃癌药物市

10、场与增速 图13、2016年中国重点城市公立医院胃癌药物分类占比（%）数据来源：米内网22918537/43348/20191021 11:18HDM系统，兴业证券经济胃癌诊疗指南根据CSCO及NCCN指南建议，对于约80%的HER2阴性 患者而言，化疗仍是一线标准疗法，HER2阳性患者可在化疗（不建议蒽环类）基础上联用曲妥珠单抗；其他02获批靶向药物包括二线的雷莫芦单抗（NCCN）、三线的阿帕替尼（CSCO）、三线及以上的派姆单抗（NCCN一类证据，CSCO二类证据），其他仍以紫杉醇类、氟尿嘧啶类及铂类化疗单药或多药联用为主2.0胃癌诊疗指南金融研究院整理图14、CSCO/NCCN胃癌诊疗路

11、径数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 CSCO，NCCN，兴业证券经济与2.0胃癌诊疗指南CSCO非转移性胃癌首选内镜/手术治疗早期胃癌首选内镜治疗，包括内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜下层切除术（ESD），对于不适合内镜治疗的患者可进行开腹手术或腹腔镜手术，若术后病理证实淋巴结阳性患者应进行术后化疗。进展期胃癌的目前治疗标准是 D2 手术切除联合术后辅助化疗。对于分期较晚（临床分期III期或以上）的可切除胃癌，推荐新辅助治疗。不可手术切除胃癌，根据分层，建议先同步放化疗、放疗或化疗，之后如能做到完全性切除，可考虑手 术治疗；或采用最佳支持治疗/对症处理

12、，改善营养状况、缓解出血、梗阻或疼痛等症状。晚期转移性胃癌首选全身药物治疗，化药+靶向药物双管齐下对于失去手术根治机会或复发转移的胃癌患者，目前公认应采取以全身药物治疗为主的综合治疗，诸如 姑息手术、放射治疗、射频消融、腹腔灌注及动脉介入栓塞灌注等局部治疗手段，选择得当，也有助于 延长生存期和提高生活质量。目前胃癌药物治疗主要包括化学药物和分子靶向药物，已经有比较充分的循证医学证据以及丰富的临床 实践经验。免疫治疗药物 PD-1 单抗单药已被美国和日本分别批准晚期胃癌的三线治疗。转移性胃癌治疗棘手，特别是二线和三线的药物选择有限，疗效欠佳，HER2 阴性的晚期胃癌患者尚缺乏有效的分子靶向药物。

13、院整理数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 CSCO，兴业证券经济与金融研究2.0胃癌诊疗指南CSCO（仍以化疗为主）院整理表1、CSCO晚期转移性胃癌的药物治疗选择一线治疗（100%）分子分型I级推荐II级推荐III级推荐HER2阳性（12%）曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/卡培他滨顺铂化疗（1A 类）曲妥珠单抗联合其他一线化疗方案（2B 类）曲妥珠单抗联合其他一线化疗方案，避免与蒽环类药物联合（3 类）HER2阴性（88%）顺铂氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨/替 吉奥）（1A 类）三药联合方案DCF及mDCF（2A 类），适 用于体力状况好且肿瘤负荷较大患者三药联合

14、方案ECF及mECF（2A 类），适用于体力状况好且肿瘤 负荷较大患者奥沙利铂氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他 滨/替吉奥）（2B 类）多西紫杉醇氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨/替吉奥）（2B 类）单药方案（如氟尿嘧啶单药或紫杉类单药（2B类），适用于体力状况弱或其他临床 情况者伊立替康为基础化疗（3类）紫杉醇氟尿嘧啶类（ 5-FU/ 卡培他滨/ 替吉奥）（2B 类）表2、CSCO晚期转移性胃癌的药物治疗选择二线治疗（50%转线）分子分型ECOGI级推荐II级推荐III级推荐HER2阳性（12%）0-1如铂类治疗失败且既往未应用过曲妥珠单抗，则曲 妥珠单抗联合紫杉醇（1A/2A 类）如既往未应用曲

15、妥珠单抗，则建议应用曲妥珠单抗， 可联合蒽环类之外的二线化疗方案，参考HER2 阴性 胃癌的二线治疗药物选择（3 类）HER2阴性0-1单药化疗（多西他赛或伊 立替康或紫杉醇）（1 类）双药联合紫杉醇或氟尿 嘧啶类化疗（2B 类）如既往未经铂类治疗失败，顺铂或奥沙利铂为基础化 疗（3 类）单药紫杉醇（1A 类）（88%）2数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 CSCO，兴业证券经济与金融研究2.0胃癌诊疗指南CSCO （仍以化疗为主）院整理表3、CSCO晚期转移性胃癌的药物治疗选择三线治疗（不分HER2阳性或阴性，50%转线）ECOGI级推荐II级推荐III级推

16、荐0-1阿帕替尼（1A 类）单药化疗（3类）单药PD-1单抗（1A 类）2最佳支持治疗（BSC）单药化疗（3 类）复发或转移性胃癌单一远处转移单一远处转移：除胃原发灶及区域淋巴结外的单一远处转移，并具有局部可处理性。转移部位通常包括局 部复发、腹膜转移、肝单一远处转移、卵巢转移。对于复发或转移性胃癌单一远处转移治疗的基本策略仍 应按照复发转移性胃癌处理，可选策略也优先推荐 MDT 讨论下的个体化决策或鼓励参加临床研究。数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 CSCO，兴业证券经济与金融研究2.0胃癌诊疗指南NCCN（增加雷莫芦单抗及派姆单抗）院整理不可切除局部进展

17、，复发或转移性胃癌表4、NCCN系统性治疗药物选择HER2阳性（7%-20%），曲妥珠单抗不可与蒽环类药物联用HER2I级推荐II级推荐阳性曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类+顺铂曲妥珠单抗联合其他化疗药物表5、NCCN系统性治疗药物选择一线治疗（100%）I级推荐II级推荐氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨）+奥沙利铂/顺铂紫杉醇+顺铂/卡铂多西他赛+顺铂氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨） 多西他赛/紫杉醇5-FU+伊立替康DCF（多西他赛+顺铂/奥沙利铂/卡铂+5-FU） ECF（表柔比星+顺铂/奥沙利铂+5-FU/卡培他滨）表6、NCCN系统性治疗药物选择二线及后线治疗（50%转线）I级推荐II级推荐雷

18、莫芦单抗+紫杉醇 紫杉醇/多西他赛伊立替康曲氟尿苷+替吡嘧啶（3L+）MR）雷莫芦单抗伊立替康+顺铂派姆单抗（3L+, PD-L1 CPS1） 多西他赛+伊立替康5-FU+伊立替康派姆单抗（2L+, MSI-H or dM数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 NCCN，兴业证券经济与金融研究2.1胃癌诊疗指南术式篇（EMR/ESD主要应用于早癌）研究院整理内镜下黏膜切除术EMR（Endoscopic Mucosal Resection）是对扁平隆起性病变（早期胃肠癌、扁平腺瘤） 和广基无蒂息肉经内镜下措施（注射和吸引）使病变与其固有层分离，成为假蒂息肉，然后圈套

19、或电切的 技术，将病变所在黏膜剥离而达到治疗目的的内镜下操作技术。内镜下黏膜下层切除术ESD （Endoscopic Submucosal Dissection）是在EMR基础上发展而来， 主要针对早期消化道癌和癌前病变，切除深度可包含粘膜全层，粘膜肌层及大部分粘膜下层。方法是在内镜粘膜下注 射再利用特殊高频电刀将病变所在黏膜剥离而达到治疗目的的内镜下操作技术。图15、内镜下黏膜切除术EMR图16、内镜下黏膜下层切除术ESD数据来源：公开资料，兴业证券经济与金融22918537/43348/20191021 11:182.1胃癌诊疗指南术式篇（主要行D1D2术式）根据手术清除淋巴结的范围不同，

20、胃癌根治术分为D0、D1、D2、D3、D4。 D0：第一站淋巴结未全部清扫的治愈性胃切除术称为根治性零级切除术； D1：第一站淋巴结全部清除称为D1胃癌根治切除术； D2：第二站淋巴结全部清除称为D2胃癌根治切除术； D3：第三站淋巴结全部清除称为D3胃癌根治切除术； D4：腹主动脉旁淋巴结也一并被清除者称之为D4胃癌根治切除术。在D4术基础上，同时予以结扎、切断腹腔动脉干，并切除胃、胰尾及脾脏者称为Appleby手术。图17、胃部分区研究院整理当肿瘤位于胃窦和胃体下部时需进行远端 胃大部切除；当肿瘤位于胃体上部和胃底 贲门时需进行全胃切除，只有位于胃底和 贲门的早期胃癌才可行近端胃大部切除。

21、对于早期胃癌，只需清扫胃周围的淋巴结 即可，即完成第一站淋巴结清扫（D1手 术）；对于进展期胃癌，除了清扫胃周围 的淋巴结，还需将一些主干血管周围的淋 巴结一并清扫，如胃左动脉、肝总动脉、 脾动脉、脾门等处淋巴结，即同时完成第扫（D2手术）图18、胃引流淋巴结分组一站和第二站淋巴结清数据来源：公开资料，兴业证券经济与金融22918537/43348/20191021 11:182.2胃癌诊疗指南药物篇表7、NCCN I级推荐药物用法用量、价格与疗效业证券经济与金融研究院整理类别疗法用法用量单位最低售价年治疗费用mOSmPFSHER2阳性曲托珠单抗8 mg/kg IV loading dose

22、on Day 1 of cycle 1, then 6 mg/kg IV every 21 daysTrastuzumab 10.90$/mg68,202$13.8m6.7m6 mg/kg IV loading dose on Day 1 of cycle 1, then 4 mg/kg IV every 14 days一线疗法5-FU/卡培他滨+奥沙利铂Oxaliplatin 85 mg/m2 IV on Day 1 Leucovorin 400 mg/m2 IV on Day 1 Fluorouracil 400 mg/m2 IV Push on Day 1Fluorouracil 120

23、0 mg/m2 IV continuous infusion over 24 hours on Days 12Cycled every 14 daysOxaliplatin 1.76$/mg Leucovorin 0.18$/mg Fluorouracil 8.34$/g10,218$11.8m6.8mOxaliplatin 85 mg/m2 IV on Day 1 Leucovorin 200 mg/m2 IV on Day 1Fluorouracil 2600 mg/m2 IV continuous infusion over 24 hours on Day 1 Cycled every

24、14 daysOxaliplatin 1.76$/mg Leucovorin 0.18$/mg Fluorouracil 8.34$/g8,647$10.7m5.8mCapecitabine 1000 mg/m2 PO BID on Days 114 Oxaliplatin 130 mg/m2 IV on Day 1Cycled every 21 daysCapecitabine 0.005$/mg Oxaliplatin 1.76$/mg10,256$13.3m7.2m5-FU/卡培他滨+顺铂Cisplatin 75100 mg/m2 IV on Day 1Fluorouracil 7501

25、000 mg/m2 IV continuous infusion over 24 hours daily on Days 14Cycled every 28 daysCisplatin 0.17$/mg Fluorouracil 8.34$/g1,050$5.5m3.6mCisplatin 50 mg/m2 IV daily on Day 1 Leucovorin 200 mg/m2 IV on Day 1Fluorouracil 2000 mg/m2 IV continuous infusion over 24 hours daily on Day 1Cycled every 14 days

26、Cisplatin 0.17$/mg Leucovorin 0.18$/mg Fluorouracil 8.34$/g2,552$8.8m3.9mCisplatin 80 mg/m2 IV daily on Day 1 Capecitabine 1000 mg/m2 PO BID on Days 114 Cycled every 21 daysCisplatin 0.17$/mg Capecitabine 0.005$/mg4,272$10.5m5.6m数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 NCCN，GoodRx，兴2.2胃癌诊疗指南药物篇表7、NCCN I级推

27、荐药物用法用量、价格与疗效（接上表）类别疗法用法用量单位最低售价年治疗费用mOSmPFS二线疗法雷莫芦单抗+紫杉醇Ramucirumab 8 mg/kg IV on Days 1 and 15Paclitaxel 80 mg/m2 on Days 1, 8, and 15; Cycled every 28 daysRamucirumab 12.08$/mg Paclitaxel 0.18$/mg152,074$9.6m4.4m紫杉醇/多西他 赛Paclitaxel 135250 mg/m2 IV on Day 1; Cycled every 21 daysPaclitaxel 0.18$/mg

28、1,251$5.2m-Paclitaxel 80 mg/m2 IV on Day 1 weekly; Cycled every 28 daysPaclitaxel 0.18$/mg1,201$13.2m-Paclitaxel 80 mg/m2 IV on Days 1, 8, and 15; Cycled every 28 daysPaclitaxel 0.18$/mg901$9.1m-Docetaxel 75100 mg/m2 IV on Day 1; Cycled every 21 daysDocetaxel 1.48$/mg4,116$9.5m3.6m伊立替康Irinotecan 250

29、350 mg/m2 IV on Day 1; Cycled every 21 daysIrinotecan 0.26$/mg2,531$5.8m2.2mIrinotecan 150180 mg/m2 IV on Day 1; Cycled every 14 daysIrinotecan 0.26$/mg1,952$8.4m2.3mIrinotecan 125 mg/m2 IV on Days 1 and 8; Cycled every 21 daysIrinotecan 0.26$/mg1,808$9.9m4.0m曲氟尿苷+替吡 嘧啶（3L+）Trifluridine and tipiraci

30、l 35 mg/m2 up to a maximum dose of 80 mg per dose (based on the trifluridine component) PO twice daily on Days 1 5 and 8 12 Repeat every 28 daysTrifluridine and tipiracil 11.49$/mg (based on the trifluridine component)167,754$5.7m-5-FU+伊立替康Irinotecan 180 mg/m2 IV on Day 1 Leucovorin 400 mg/m2 IV on

31、Day 1 Fluorouracil 400 mg/m2 IV Push on Day 1Fluorouracil 1200 mg/m2 IV continuous infusion over 24 hours daily on Days 1 and 2; Cycled every 14 daysIrinotecan 0.26$/mg Leucovorin 0.18$/mg Fluorouracil 8.34$/g5,930$6.7m3.0m派姆单抗（2L+）Pembrolizumab 200 mg IV on Day 1; Cycled every 21 daysPembrolizumab

32、43.43$/mg150,971$5.6m2.0m业证券经济与金融研究院整理数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 NCCN，GoodRx，兴2.2胃癌诊疗指南药物篇表8、CSCO I级推荐药物用法用量、价格与疗效金融研究院整理类别疗法用法用量单位原研售价年治疗费用（最低费用）mOSmPFS一线HER2阳性曲妥珠单抗+化疗初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg 每三周给药一次曲妥珠单抗16.52￥/mg103,368￥13.8m6.7m顺铂 75-100mg/m2，ivdrip d1；5- 氟尿嘧定 750-1000mg/m2/d，civ 24 d1-4

33、 21 天重复顺铂 1.51￥/mg 5-FU 127.61￥/g18,394￥（15,455￥）9.3m5.0m顺铂氟尿嘧 啶类（5-FU/卡 培他滨/替吉奥）顺铂 50mg/m2，ivdrip d1；亚叶酸钙 200mg/m2，ivdrip d1；5- 氟尿嘧定FU 2000mg/m2，civ24h d1；14 天重复顺铂 1.51￥/mg亚叶酸钙0.75￥/mg5-FU 127.61￥/g20,053￥（12,217￥）8.8m3.9m顺铂80mg/m2 ivdrip d1；卡培他滨 1000mg/m2/d po bid d1-14；21 天重复顺铂 1.51￥/mg卡培他滨 55￥/g

34、21,431￥（7,432￥）10.5m5.6m一线HER2阴性顺铂 6080mg/m2 ivdrip d1；替吉奥 40-60mg po bid d1-14；21 天重复顺铂 1.51￥/mg替吉奥 2.56￥/mg78,111￥（19,696￥）13.0m6.0m奥沙利铂氟奥沙利铂 85mg/m2 ivdrip d1；亚叶酸钙 400mg/m2 ivdrip d1；5- 氟尿嘧啶400mg/m2 iv d1，然后 2400-3600mg/m2/d civ46h ；14 天重复奥沙利铂42￥/mg 亚叶酸钙0.75￥/mg 5-FU 127.61￥/g182,727￥（25,269￥）11.

35、8m6.8m13.3m7.2m尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨/替吉奥）奥沙利铂 130mg/m2 ivdrip d1；卡培他滨 1000mg/m2/d po bid d1-14；21 天 重复奥沙利铂42￥/mg 卡培他滨 55￥/g153,072￥（9,203￥）奥沙利铂 130mg/m2 ivdrip d1；替吉奥 80mg/m2/d po bid d1-14；21 天重复奥沙利铂42￥/mg替吉奥2.56￥/mg231,575￥（22,713￥）14.1m5.5m数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 CSCO，药智网，兴业证券经济与2.2胃癌诊疗指南药物篇表

36、8、CSCO I级推荐药物用法用量、价格与疗效（接上表）类别疗法用法用量单位原研售价年治疗费用（最低费用）mOSmPFS二线多西他赛75-100mg/m2，ivdrip d1，每 21 天重复多西他赛65.00￥/mg180,762￥（13,629￥）9.5m3.6m紫杉醇80mg/m2，ivdrip d1、8、15，每 28 天重复紫杉醇16.74￥/mg83,796￥（6,335￥）9.1m-135-175mg/m2，ivdrip d1，每 21 天重复紫杉醇16.74￥/mg81,468￥（6,159￥）5.2m-伊立替康150-180mg/m2，ivdrip d1，每 14 天重复伊立

37、替康17.80￥/mg133,653￥（48,115￥）8.4m2.3m125mg/m2，ivdrip d1、8，每 21 天重复伊立替康17.80￥/mg123,752￥（44,551￥）9.9m4.0m三线阿帕替尼850mg po qd ，口服，28 天为 1 周期阿帕替尼0.46￥/mg142,715￥6.5m2.6m金融研究院整理数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 CSCO，药智网，兴业证券经济与2.3胃癌诊疗指南伴随诊断篇（指导HER2及PD-1用药）表9、CSCO伴随诊断指南金融研究院整理分子分型I级推荐III级推荐胃癌经组织病理学确诊后，需进行相

38、关分子检测，根据分子分型指导治疗所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进行HER2检测（1A类证据）胃癌预后相关分子的检测HER2检测（3类证据） MSI/MMR检测（3类证据）表10、NCCN胃癌姑息治疗中的伴随诊断患者疾病进展患者状态评分分子诊断姑息疗法不可切除局部进 展，局部复发或 转移性疾病Karnofsky60%或ECOG2HER2，PD-L1，MSI/MMR检测，若诊断 为或疑似为转移性腺癌放化疗（此前未接受过该种治疗的局部不 可切除型）系统性疗法最佳支持疗法（BSC）Karnofsky60%或ECOG3-最佳支持疗法（BSC）数据来源：22918537/43348/201910

39、21 11:18 CSCO，NCCN，兴业证券经济与2.3胃癌诊疗指南伴随诊断篇（PD-1潜在机会巨大）HER2 阳性晚期胃癌患者可从曲妥珠单抗治疗中获益。HER2 基因扩增水平的高低可用来预测晚期胃癌患 者对曲妥珠单抗治疗的敏感性和总生存获益，HER2检测流程一般分为两步，若IHC检测为2+不确定，需通 过ISH进行二次检测。MSI/MMR检测于PD-L1检测结果并不一致，PD-L1阳性率更高。表11、伴随诊断检测方法证券经济与金融研究院整理分子分型检测方式检测结果阳性率HER2IHC、ISH（FISH）HER2阳性/HER2阴性全球7.3%-20.2%；中国12%-13%MSIPCR-毛细

40、血管电泳法、NGSMSI-H/MSI-L/MS-S11.68%-33.82%MMRIHCdMMR/pMMR11.68%-33.82%PD-L1IHCCPS1/CPS129.07%-50.50%图19、胃癌组织的HER2检测流程图20、胃癌组织的HER2检测结果示意图免疫组织化学法IHC显色原位杂交法CISH荧光原位杂交法FISH数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 CSCO，NCCN，公开资料，兴业03胃癌临床用药详解当前国内外获批的胃癌靶向药物包括HER2抑制剂曲妥 珠单抗，VEGF/VEGFR抑制剂雷莫芦单抗、阿帕替尼，PD-1抑制剂纳武单抗、派姆单抗，在I

41、II期临床试验中，较对照组均显著延长患者生存期，达到首要终点指标。据估算，该等药物的市场空间超百亿。3.1胃癌临床用药传统化疗药物篇（有效性高安全性低）氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥/S-1抗代谢药物。氟尿嘧啶是核糖核酸组分尿嘧啶的同类物，在细胞内转化为活性的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后， 通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。卡培他滨与替吉奥均 为氟尿嘧啶的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为氟尿嘧啶。铂类药物顺铂、奥沙利铂细胞周期非特异性药物，作用类似烷化剂，在DNA链间与链内交联形成复合物，从而干扰DNA复制。顺铂为第一代、奥沙利铂为

42、第三代。奥沙利铂为第一个可抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物，耐受性更好。紫杉醇类药物紫杉醇、多西他赛紫杉醇可诱导并促进微管蛋白的聚合及装配，防止解聚，从而打破微管蛋白及其二聚体之间的动态平衡状 态，导致细胞在有丝分裂过程中不能正常形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止在G2期和M期，抑制细胞分裂 增殖。多西他赛为半合成的紫杉醇类药物，细胞内浓度约为紫杉醇的三倍，具有更强的微管蛋白结合能力。喜树碱类药物伊立替康伊立替康为半合成水溶性喜树碱类衍生物。伊立替康及其及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶抑制剂，与 拓扑异构酶及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂，阻止DNA复制并抑制RNA合成，为细胞周期S期特

43、 异性抗肿瘤药物。22918537/43348/20191021 11:183.3胃癌临床用药激酶抑制剂类靶向药物篇HER2靶向药物曲妥珠单抗（HER2+患者一线福音）曲妥珠单抗是1998年上市的IgG1亚型人源化单抗，它结合 在胞外IV结构域，其作用机理一方面包括抗体依赖的细 胞介导细胞毒性（ADCC），另一方面包括抑制HER2胞 外结构域的剪切，抑制配体非依赖的HER2二聚化，或者 介导HER2内吞降解，进而抑制HER2下游通路。曲妥珠 单抗适应症为HER2阳性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。HER2由胞外配体结合结构域，跨膜结构域和胞浆结构域 构成。HER2同二聚化或者其它类型的表皮生长

44、因子受体 在被配体激活后与HER2发生异二聚化，二聚化过程导致 HER2胞浆结构域的酪氨酸发生自磷酸化，进而启动一系 列信号通路。由HER2激活的信号通路包括MAPK、 PI3K/Akt、PKC、STAT等。其中最主要的两条通路是 RAS-MAPK和PI3K-AKT。这些信号通路被激活之后，被激活的蛋白因子进入到细胞核当中，启动下游的各种功能， 包括细胞增殖、细胞迁移、细胞在组织中的侵袭、细胞围形成血管。济与金融研究院整理图21、HER2二聚化促进肿瘤细胞增殖图22、曲妥珠单抗作用机理抵抗凋亡、促进细胞周数据来源：公开资料，丁香园，兴业证券经22918537/43348/20191021 11

45、:183.3胃癌临床用药激酶抑制剂类靶向药物篇院整理ToGAT+ChemoChemo入组人数294290mOS13.8m11.1mHR0.74（0.60-0.91）mPFS6.7m5.5mHR0.71（0.59-0.85）ORR47.3%34.5%p = 0.0017DCR78.9%69.3%结果显示，对HER2 过表达的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合一线标准 化疗较对比单纯化疗，有效率提高和生存获益。多项II期临床研究评估 了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性。一线化疗 进展后的 HER2 阳性晚期胃癌患者，如既往未使用曲妥珠单抗，II期临 床研究显示了紫杉醇联合曲妥珠单抗的疗

46、效和安全性。但如一线应用过的高级别循证依据尚缺乏，国内多中心前瞻性观 二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长 mPFS。HER2靶向药物曲妥珠单抗（HER2+患者一线福音）曲妥珠单抗：对HER2过表达患者，联用一线标准化疗患者生存得到明显获益ToGA研究：曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃 / 胃食管交界腺癌III期临床试验表12、ToGA研究 III期临床研究结果图23、ToGA研究 III期临床研究结果曲妥珠单抗，跨线应用察性研究初步结果显示数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 Lancet，兴业证券经济与金融研究3.3胃癌临床用药激酶抑制剂类靶向药

47、物篇券经济与金融研究院整理自2014年开始，由于赫赛汀的全球核心专利开始相继到，期仿制药上市；同时随着其他HER2靶向药物陆续 上市并放量，赫赛汀全球销售趋于平稳。目前FDA已获批四款曲妥珠生物类似药，包括Celltrion/Teva的 HERZUMA、安进/艾尔建的KANJINTI、三星Bioepis的ONTRUZANT、辉瑞的TRAZIMERA。但其他同类 产品目前仍难以撼动赫赛汀在HER2靶向治疗中的主导地位。赫赛汀的国内市场尚有较大发展空间，一方面自2017年降价69%进入全国医保后，医保覆盖促使其快速放 批上市的HER2靶向药物相对有限。HER2靶向药物曲妥珠单抗（HER2+患者一线

48、福音）曲妥珠单抗（赫赛汀）曲妥珠单抗赫赛汀由Genentech（罗氏）研发，于1998年获批上市。在HER2阳性胃癌适应症获批前，赫赛 汀主要用于HER2阳性乳腺癌的治疗。图24、2007-2018 赫赛汀全球收入及增速图25、2012-2018 赫赛汀PDB样本医院销售情况4.15.25.76.57.48.913.160%50%40%30%20%10%0%14121086420201220132016201820142015中国销售(亿人民币）2017增速4.14.74.95.26.06.36.66.96.86.97.17.1-5%0%5%10%15%20%87654321020072008

49、2009201020112012201320142015201620172018全球销量（十亿美元）增速量；另一方面，国内获数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 FDA，Bloomberg，PDB，兴业证3.2胃癌临床用药激酶抑制剂类靶向药物篇VEGF-VEGFR靶向药物雷莫芦单抗、甲磺酸阿帕替尼（HER2-患者的新希望）金融研究院整理雷莫芦单抗是一种特异性VEGFR-2抑制剂，阻断VEGF配体，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D与受体的配位结合从而抑制VEGFR2的激活，进一步抑制 配体诱导的人类内皮细胞增殖及迁移。 2014年4月 21日，FDA批准雷

50、莫芦单抗用于接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患 者的治疗。此外，雷莫芦单抗还可用于非小细胞肺 癌、结直肠癌及肝细胞癌的治疗。我国正在进行III 期临床研究验证。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发新药，可高度选择 VEGFR-2 抑制剂，其主要作用机制是竞争性结合 该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑 制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF通路信号 转导，从而有效抑制肿瘤血管生成。中国国家药监 局于 2014 年 10 月 17 日正式批准其用于晚期胃癌者三线及三线以上治疗。图26、雷莫芦单抗与阿帕替尼作用机理雷莫芦单抗阿帕替尼或胃食管结合部腺癌患数据来源：2

51、2918537/43348/20191021 11:18 Nature Review，兴业证券经济与3.2胃癌临床用药激酶抑制剂类靶向药物篇C，兴业证券经济与金融研究院整理REGARDRAMBSC入组人数238117mOS5.2m3.8mHR0.776（0.603-0.998）mPFS2.1m1.3mHR0.483（0.376-0.620）ORR3.4%2.6%DCR49%23%p 0.0001RAINBOWRAM+PTXPL+PTX入组人数330335mOS9.6m7.4mHR0.81（0.68-0.96）mPFS4.4m2.9mHR0.64（0.54-0.75）ORR28%16%p 0.0

52、01DCR80%64%p 0.0001VEGF-VEGFR靶向药物雷莫芦单抗、甲磺酸阿帕替尼（HER2-患者的新希望）雷莫芦单抗：总生存期及无进展生存期较最佳支持疗法均有显著提升REGARD 研究：经一线含铂类和（或）氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃 / 胃食管交界腺癌III期临床试验RAINBOW 研究：经一线含铂类和（或）氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃 / 胃食管交界腺癌III期临床试验表13、REGARD III期临床研究结果表14、RAINBOW III期临床研究结果图27、REGARD III期临床研究结果图28、REGARD III期临床研究结果数据来源：22918537/43348/2

53、0191021 11:18 AACR， Lancet ，Lancet Oncol，3.2胃癌临床用药激酶抑制剂类靶向药物篇证券经济与金融研究院整理果NCT01512745APTBSC入组人数18291mOS6.5m4.7mHR0.71（0.54-0.94）mPFS2.6m1.8mHR0.44（0.33-0.60）ORR2.84%0.00%DCR42.05%8.79%p 0.0001图30、NCT01512745 III期临床研究结果VEGF-VEGFR靶向药物雷莫芦单抗、甲磺酸阿帕替尼（HER2-患者的新希望）甲磺酸阿帕替尼：总生存期及无进展生存期较最佳支持疗法均有显著提升NCT0151274

54、5研究：阿帕替尼用于治疗二线及以上化疗失败后的晚期或转移性胃癌III期临床试验表15、NCT01512745 III期临床研究结图29、阿帕替尼II期临床研究结果OSPFS图31、NCT01512745 III期临床研究安全性结果数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 Annals of Oncology，CSCO，兴业3.2胃癌临床用药激酶抑制剂类靶向药物篇VEGF-VEGFR靶向药物雷莫芦单抗、甲磺酸阿帕替尼（HER2-患者的新希望）与金融研究院整理75.6383.8614.1758.3821.4440.10%50%100%150%200%250%300%35

55、0%400%450%01002003004005006007008009002014201520182019H120162017Revenue/$ millionsYoY/%图32、2014-2019H1 CYRAMZA全球收入及增速雷莫芦单抗（CYRAMZA）雷莫芦单抗CYRAMZA由礼来研发，于2014年获批 上市。除胃癌外，CYRAMZA还获批用于治疗转移 性非小细胞肺癌、转移性结肠癌及肝细胞癌。图33、2015-2019Q1 艾坦PDB样本医院销售情况阿帕替尼（艾坦）阿帕替尼艾坦由恒瑞医药研发，于2014年获批上市。目前仅获批用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者 三线及三线以上治疗。60

56、.279.1160.5268.075.40%20%40%60%80%100%120%0501001502002503002015201620182019Q12017Revenue/￥ millionsYoY/%数据来源：礼来官网，22918537/43348/20191021 11:18PDB，兴业证券经济3.4胃癌临床用药肿瘤免疫疗法靶向药物篇研究院整理免疫检查点抑制剂纳武单抗、派姆单抗（延长后线患者生机）由百时美施贵宝（BMS）开发的纳武单抗（Opdivo）与由默沙东开发的派姆单抗（Keytruda）均采用了低 ADCC活性的IgG4亚型抗体结构，作为PD-1单克隆抗体可与淋巴细胞表面的P

57、D-1蛋白结合，抑制PD-1/PD- L1的结合反应，阻断PD-L1对淋巴细胞的免疫抑制通路，使淋巴细胞发挥正常功能，利用自身免疫机制抑制 肿瘤细胞生长。2017 年 9 月日Nivolumab 在日本获批作为复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗； 2017 年 9 月 FDA 批准 Pembrolizumab 用于 PD-L1 表达 1% 的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌三线治疗；另外， 2017 年 5 月 FDA 批准 Pembrolizumab 用于 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤患者的三线治疗。国内尚无胃癌适应 症获批。图34、PD-1/PD-L1靶点及其抑制剂作用机理数

58、据来源：医学新知，兴业证券经济与金融22918537/43348/20191021 11:183.4胃癌临床用药肿瘤免疫疗法靶向药物篇金融研究院整理ONO-4538-12NivoPL入组人数330163mOS5.26m4.14mHR0.63（0.51-0.78）mPFS1.61m1.45mHR0.60（0.49-0.75）ORR11.2%0.00%DCR40.3%25.2%免疫检查点抑制剂纳武单抗、派姆单抗（延长后线患者生机）纳武单抗：较安慰剂显著延长患者生存期，首次证明免疫检查点抑制剂对胃癌有效ONO-4538-12研究：纳武单抗治疗二线及以上化疗失败后的晚期胃 / 胃食管交界腺癌III期临

59、床试验表16、ONO-4538-12研究 III期临床研究结果图35、ONO-4538-12研究 III期临床研究结果纳武单抗是第一个在大型III期临床研究中证实对晚期胃癌或胃-食管 结合部肿瘤有疗效的免疫检查点抑制剂，纳武单抗能明显改善患者 的OS，在早期见效，并且能引起持久的临床疗效。这些数据表明， 纳武单抗可以成为多线治疗失败患者的标准治疗方案，同样也支持 纳武单抗对晚期胃癌或胃-食管结合部肿瘤更早线治疗的持续评估。数据来源：22918537/43348/20191021 11:18 Lancet，良医汇，兴业证券经济与3.4胃癌临床用药肿瘤免疫疗法靶向药物篇与金融研究院整理KEYNOTE-012Pembro入组人数39mOS11.4mmPFS1.9mORR33.3%DCR41.0%图37、 KEYNOTE-012研究 Ib期临床胃癌队列研究结果免疫检查点抑制剂纳武单抗、派姆单抗（延长后线患者生机）派姆单抗：单臂试验表明在PD-L1阳性患者中，派姆单抗表现出了预期的抗肿瘤活性且毒性可控KEYNOTE-012：派姆单抗治疗PD-L1阳性晚期三阴乳腺癌、胃癌、膀胱上皮癌、头颈癌Ib临床单臂试验表17、KEYNOTE-012研究Ib期临床胃癌队列研究结果图36、 KEYNOTE-012研究 Ib期临床胃癌队列研究结果数据来源：22918537/43348/20191021 11: