高敏肌钙蛋白升高的临床意义

1、创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日高敏肌钙蛋白升高的临床意义之南宫帮珍创作创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日中华检验医学杂志2014-10-13 发表评论(1人介入) 分享作者：张真路周新肌钙蛋白升高意味着什么？首选答案肯定是急性心肌梗死(AMI) !前几年这样回答没问题，现在由于“高敏感肌钙蛋白” 的出现，这样回答就禁绝确了。著名的检验医学专家Alan Wu教授在2013年6月的一次讲座幻灯片中引用了一张“三车追尾车祸 现场”照片，很形象地讲述了高敏感肌钙蛋白检测目前所出现的 局面。跑在最前面的车代表检验科，最后面的车代表急诊科，中间受 夹击的车代表心内科。也就是说，检验科使用“高敏感肌钙蛋白

2、检测试剂”检测出许多“阳性”患者，急诊科通过肌钙蛋白检测 的“阴/阳性”以排除/诊断AMI,而心内科则由于肌钙蛋白“阳 性”而不恰当地收了一些“不该收”的患者准确地讲，这些患者 自己身体存在病变，但不克不及因为只要是肌钙蛋白升高就一律 收心内科。造成以上结果的原因，关键还是交流不敷。临床医生对高敏肌 钙蛋白新知识的学习了解不敷；检验科主动走入临床的宣传交流 不敷。再加上还有一些检验科的质量存在问题，不克不及时刻包 管结果的精确和可控等。创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日这些问题几年前在欧洲已出现过，美国食品和药物管理局(FD网马上要批准其投入临床，也会遇到这些问题

3、。但美国人在 正式使用前做了许多工作，形成一些“共识”，最主要的目的 是：要先让临床医生知道如何最佳地应用及对结果进行科学合理 的解释。在我国，许多医院已使用高敏肌钙蛋白检测试剂有4年了，遇到了越来越多的问题。如何规避一些问题，如何统一认识？我们 认为，检验与临床应该加强学习、交流，借鉴欧美经验，防止走 弯路或回头路，尽快形成共识。一、了解高敏肌钙蛋白检测的生物化学布景.肌钙蛋白的生物化学首先要明确的是，“高敏肌钙蛋白”是检测实验特性的反映(即检测敏感性的提高)，而非反映心脏肌钙蛋白的新形式。大 多数“高敏”试剂只是加大样本检丈量，标识表记标帜抗体检测 浓度的增加，降低缓冲液本底信号及反应时间

4、延长等方面做了优 化改进。改进的结果是检测敏感性有了10倍的提高，胞浆内6%-8麻离肌钙蛋白的释放就能检出。由于试剂校准物是大肠埃希菌人类 cTnT重组体，cTnT第5代试剂校准物与第4代不完全相同，所以 同一样本检测的结果会分歧，如第4代hs-cTnT临界值(cutoff )值为30ng/L ,而第5代cut-off 值为50ng/L。关于cTnl尺创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日度化问题，虽然一致性的改善达10倍以上，但尺度化问题仍未解决。当cTn升高与临床状况不相关和（或）具升高随时间的改变而 无变更，则要考虑分析假阳性问题。最罕见的问题是纤维蛋白干 扰，

5、应再离心重做。一些干扰性抗体会造成假阳性和假阴性，实 验室使用封闭抗体（试剂盒内应配有）会很容易解决。另外，使 用倍比稀释也可以分辨干扰物质对hs-cTn而言，样本的前处理及上述问题的关注显得更加重要。.什么试剂才干称之为“高敏”首先，要实现几个统一。第一，命名统一，现英文文献中出现 “high-performance , highly sensitive ” , “high -sensitive , ultra sensitive , noval highlysensitive ,sensitive ,high sensitivity等。 Apple等建议Clinical Chemistry

6、杂志及所有科学文献中统一使用“high - sensitivity ” 。同样国内名称也很多，如“高敏”，“高敏感” “超敏”，“增强型” “超超敏”等，建议统一称为“高敏肌钙蛋白（ hs- cTn） ”。第二，定义统一，要求满足两个条件：首先，第 99百 分位值处的变异系数（cv）值w 10%其次.健康人群中，低于第 99百分位值的检出率要超出50% （最佳犬态95% 。目前，有5种hs-cTnl及1个hs-cTnT试剂能满足上述尺度， 但只有Roche的hs-cTnT检测在全球范围内使用（美国除外，目创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日前为止FDA未批准），其他

7、几种 hs-cTnl试剂在2014年会陆续在 国内注册批准而投入临床应用。最后，单位统一，单位统一才干 防止混乱，建议采取：ng/L或pg/ml ,替代目前经常使用的 mg/ml 或 ug/L。.制定健康参考人群第 99百分位值2012年“第3版心肌梗死全球定义”尽管再次提出以第99百分位值作为诊断 MI的cut-off 值，但文件中明确要求第 99百分 位值MI诊断的分辨能力，必须与所使用的具体试剂及所在实验室 的质控情况来决定。试剂商要结合使用人群的实际情况提供各自试剂的第99百分位值，且反复强调同一样本分歧的检测试剂的结果会分歧，分歧 的试剂第99百分位值会分歧。但实际应用中发现这些数据

8、的一致性较差，到目前为止，还没有一个明确的尺度用于第99百分位值的统计分析和计算。健康人群的定义是什么仍是当前争论的热点。Apple和Collinson 认为健康人群的判断要考虑几点：（1）询问个人用药史，如高脂血症患者他汀类药服用史；（2）易引发心血管病变的并发症，如肾病或糖尿病史；（3）临床大夫通过查体，或心电图 和超声心动图确定。根据心脏病发病人群的分布情况分为年轻人组（30岁）和中老年人组（ 30,中位值60-65岁，代表着心脏病的高发年 龄），各自选择健康人群，要求询问既往病史，判断潜在的疾病创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日状况，以及检测 BNP/Nt

9、-proBNP以排除心功能不全者。分组要考 虑性别平衡及种族及人种。有文章要求更高纠，即参考范围的确定应该参照人口统计学 特征，包含血压、血糖，血清肌酊、BN喳正常范围内，无服用治疗心脏病药物，通过心脏超声，心脏MRI/CT检查无结构性心脏病等，满足这些条件是一个很大挑战，特别是老年人群。CLSI的建议是每组最少120人，但这只适用于正态分布非参 数评估方法的95% (2.5%和97.5%)参考区间的制定，其不适合第 99百分位值的制定，建议 300-500人比较恰当。.关于生物学变异问题使用前一代试剂在临床实践中考虑生物学变异不现实，因为这 些试剂不克不及可靠地在健康人群中检出cTn,大多数

10、试剂在健康人群中的检出率小于 15% Apple进行了上述5种高敏试剂生物 学变异的研究，他发现个体内变异，cTnl2.2ng/L ,cTnT4.9ng/L ;参考值变更范围在土 32.0%-69.3%。.关于第99百分位值处的不精密度问题2007年及2012年心肌梗死全球定义，关于肌钙蛋白检测有两 个条件，即A第99百分位值，同时要求该处 CV值W10%满足这 两种要求可以发现系列检测的显著变更。尽管第99百分位值处的cv值W 20娟实不会导致诊断和危险 分层的误判，但如果该处 cv值w 10%沉舌，这对实验室及临床医创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日生是非常有

11、帮忙，因为，这可使他们相信检验陈述及随时间而变的变更值，这不是分析“噪音”所致。二、高敏肌钙蛋白检测在 AMI诊断中的作用2012年第3版“心肌梗死诊断全球定义”再次强调：心血管标记物检测（最好是肌钙蛋白）升高和（或）降低，至少 1次测定值超出第99百分位的数值，伴随下列至少一项：缺血症状；ECC改变；影像学证据。把肌车蛋白检测作为诊断MI的首选及需要条件。但我们必须知道：肌钙蛋白是实验室对心肌坏死/损伤的检测，而MI是临床诊断。所有任何实验室检测结果的解释都不克不 及脱离临床布景。不要忘记：hs-cTn应用到临床的主要挑战是不恰当的检测及对结果不正确的解读，而不是标记物自己。诊断ACS的基石

12、仍然是完整和详细的病史，心电图和cTn的结合是当前诊断的核心。一句话“临床布景是关键”。用好了，才 会在解渎、诊断、危险分层及患者管理等方面“游刃有余”。三、高敏肌钙蛋白升高与哪些疾病相关随着医学的不竭进步，心肌梗死或损伤标记物也在不竭变更发展。从“传统的心肌酶谱”到曾的“金尺度CK -MB,再到目前为止最特异的心肌损伤/坏死标记物-肌钙蛋白T/I ;从曾的“心肌梗死标记物”到“心肌损伤标记物”；从单纯的心肌梗死诊断到急性冠状动脉综合征（ACS及危险分层概念的提出。创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日这些都体现出检验医学在心血管领域的快速发展和不竭进步， 这样做的关

13、键是使患者获益。近几年，肌钙蛋白检测的最低检出 限在不竭下降，同时检测的精密度在不竭上升，推出了 “高敏肌 钙蛋白”，导致诊断心肌损伤的范围发生了 “翻天覆地”的变 更。但要知到：肌钙蛋白检测可以特异性地反映心肌细胞的损伤/坏死，但不克不及反映特异性的损伤机制。也就是说，目前是“只管后果，不管过程”。因此，我们的惯 性思维也要改变，现在必须知道高敏肌钙蛋白升高的原因归因于 四个方面：1型MI或2型MI;非ACS急性病情状况；或非 ACS慢 性病情状况。四、如何科学合理地解释高敏肌钙蛋白的升高既然有上述四种情况存在，故在具体临床应用中，“高敏肌钙 蛋白”受到“非议”就在所难免。但不克不及因为非议

14、/不睬解而退缩不前，甚至走回头路。因为：一、采取第99百分位值作为诊断 MI的cut-off 值，使以前被 临床诊断为不稳定心绞痛者，现更多地被诊断为非ST段抬高性急性心肌梗死，这有利于临床采纳更积极的治疗措施，使患者获 益，这是高敏肌钙蛋白应用到临床的主要价值之一。二、不管由于什么原因，肌钙蛋白升高意味着患者预后欠好， 要积极寻找病因，积极治疗，这已形成共识。尽管欧、美国家也 有医生埋怨许多情况肌钙蛋白升高与 ACS无关，称其为创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日“troponimemia ” 或 “ troponinosis ，但他们在积极面对，同 时不回避存在

15、问题。.充分了解高敏肌钙蛋白的病理生理学意义：要知道会有相当一部分（50%-95%U上）所谓“正凡人群”可以被检测出；要知道高敏肌钙蛋白血中检出时间窗会比前一代产品早2-3h ;要知道其对心肌损伤的检测有帮忙；要知道肌钙蛋白是一个高度个体化的检测指标（个体指数较低），要考虑生物学变异，即个体内变异对连续结果判断的影响，相似人群 hsTnT （CVi, 48% , hsTnl （CVi, 9.7%）和个体 间变异。.检验科的结果要精确可控：分析变异w 20%最好 10% （第99百分位值处cv值10%,就不克不及称其为“高敏感”）；出陈述要快，TAT时间 60min （最好 50min）;设备

16、要24h开机，做好低水平浓度室内质控，介入高质量室间质控； 加强设备调养，坚持设备最佳状态。.临床医生要尽快知道肌钙蛋白升高是急性升高还是慢性升高：即使是急性升高同样也存在有AMI和非心肌缺血性急性心肌损伤（NAMI 。非心肌缺血性急性心肌损伤则有下列情况：（1）直接性心肌损伤：CHF感染（病毒性心肌炎、感染性心 内膜炎）、炎症、心肌炎、心包炎、恶性肿瘤、肿瘤化疗、创创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日伤、电休克、心脏射频消融术、浸润性疾病、应激性心肌病左心 室心尖球囊综合征；(2)其他原因如肺栓塞、脓毒血症、肾功能衰竭、脑血管意 外及蛛网膜下腔出血。五、肌钙蛋白检

17、测的灵敏度不竭提高是否有需要2011年2月的AACC NEWS公布的几种“高敏肌钙蛋白检测系统，如 Beckman Coulter Access hs-cTnl最低检测限(LOD 0.0021ug/L , 99th% 0.0086ug/L , 10%CV 0.0087ug/L , 低于 99t%检测值n 95%; Nanosphere hs-cTnl (LOD 0.0002ug/L , 99th% 0.0028ug/L , 10%CV 0.0005ug/L ,低于 99th%检测值 75%-95% ;Roche-hs-cTnT (LOD 0.002ug/L , 00th% 0.013ug/L

18、, 10%CV 0.012ug/L ,低于 99th%检测值n 95% ; Singulexmolecular cTnl (LOD 0.0002ug/L , 99th% 0.009ug/L , 10%CV 0.0009ug/L , 低于99th%检测值A 95% ,上述有几个 LOD: 1 pg/ml。在目前临床需要继续提高敏感性。笔者认为有需要！因为，最 终判断肌钙蛋白对心肌损伤的“具有器官特异性，而无疾病特异 性”问题还是要通过对心肌细胞相关损伤蛋白修饰作用分歧机制 的深入研究及提高检测灵敏度来解决。Omland等使用雅培新一代 hs-cTnl检测试剂针对稳定性冠心 病患者的研究发现，在慢

19、性阶段，hs-cTnT和hs-cTnl释放浓度的相关性为中度，这提示两者的释放机制和潜在的降解方式可能创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日分歧。进一步讲，hs-cTnl而非hs-cTnT是显著和独立的预测先 前和随后发生AMI的相关因素。其发现在AMl发生前，hs-cTnl出现在血循环中比 hs-cTnT更 重要。每种cTn亚单位起到独立的功能作用，分歧的片段可能有 分歧的生物学活性（生物特征及转录特性分歧），其反映细微的 心脏损伤病因学及从血中的清除机制分歧，这是否存在分歧的诊 断和预测特性，确切机制仍不清楚。另有研究发现：hs-cTnT可作为一个诊断工具，即立即

20、排除AMI。他们使用 Roche第5代cTnT检测试齐ij （ Lod 14ng/L者中，111例为AMI, 101例为非AMl; hs-cTnT3-14ng/L 者中，有 19 例为 AMI, 277 例为非 AMI 患 者；特别引人关注的是 195例hs-cTnT 3ng/L患者，半年内无一 例最终诊断为AMI。他们的研究很好地证实了：高于第99百分位值，不全是AMI;低于第99百分位值者，不克不及立即排除 AMI;低于最低 检测限（Lod）者，可立即排除 AMI。为此，克利夫兰心脏中心急 诊医生Peacock专门为本研究写下评论性文章：阴性的价值。尽管只有27.5%的胸痛患者通过这一单一

21、实验进行了排除AMI,这一数字的临床相关性可能太小，但这一战略应用到具体实创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日践中的获益是巨大的，这意味着AMI的精确排除。所以，如果在症状出现后6-9h还没有hs-cTn的升高，则不要考虑 MI。关于药物的心脏毒性作用，专家共识一致认为：对于检测药物 相关心肌损伤，hs-cTn是最佳生物标记物。现在制药公司已开始 使用hs-cTn去评估潜在的心脏毒性成分，这些研究有可能揭示出 新的潜在的重要病理生理学意义，但这些都是要有检测的高敏感 性做包管。如此广泛地检测到低水平 cTn水平，尽管对其结果的解释将面 临挑战，但会开启一个新时代，即

22、对于亚临床人群筛查和提高疾 病的监测速度。所以，Jaffe在文章的最后讲到：这是一个令人 兴奋的时代，因为，肌钙蛋白升高可以揭露一些新的病理生理学 问题，这些会有利于患者。六、高敏肌钙蛋白临床应用的具体流程hs-cTn的高阴性预测值和低假阴性率是明确的，但阳性预测 值也给临床带来“麻烦不竭”。尽管反复强调：要着重考虑cTn升高意味着什么，而不是降低MI的诊断阈值。cTn升高意味着预后不良，但由于cTn升高而引起的不恰当治疗同样也很危险。为 了克服这些问题，人们在测验考试各种检测流程。1,坚持把cut-off 值设置在第99百分位值处尽管cut-off 值降低会带来诊断敏感性提高，特异性降低的“

23、双刃剑”问题，但“抬高门槛”则“高敏”就没有意义，其价创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日值就会大打折扣，一定会“漏诊 /掩盖”许多问题，这晦气于患者 的及时干预治疗。.关于系列连续检测2007年和2012年全球心梗定义都提到的肌钙蛋白“升高或降 低”模式，其含义就是连续监测、动态观察。在实际临床应用中，只有肌钙蛋白浓度很低时使用动态观察才有价值（当然动态 会改善诊断急性损伤的特异性，但牺牲敏感性）。NACBt议两次2果相差 20% （以基线为基础），但这一值只是 经验之谈，因为，这一值已超出了分析变异（是分析变异的最低 要求）。随着hs-cTn的出现，的确有一些患

24、者并没有心肌缺血/梗死，却出现“相对值较大，但绝对值不高”的情况，但这些，“小绝对值增高者”最终其实不是MI。故有研究者提出按浓度的高低分段判断，hs-cTnTW 53ng/L ,变更值以 50%尺度，高于53ng/L则变更 值以20帆尺度。挪威实验室建议不必第99百分位值，而选定0.03ng/ml作为MI的cut-off 值，以防止 MI的过诊断（特别是 老年人血循环中cTnT会高于0.014ng/ml ,年龄、性别会导致分 歧的cut-off 值）。针对hs-cTnl目前还没有较大型的研究提出 具体方案。.绘制诊断流程图针对会引起hs-cTn升高的上述4种情况（1型MI或2型MI; 非ACS急性病情状况，或非 ACS漫性病情犬况），2012年ACCF创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日关