β-药理学-内酰胺类抗生素-药理学-35

1、第三十五章 -内酰胺类抗生素第一节 -内酰胺类作用机制及耐药性1.-内酰胺类作用机制1）抑制转肽酶活性：-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。-内酰胺类抗生素和PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。PBPs是-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：-内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡

2、最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。2.主要的耐药机制有以下几个方面： 1）生成-内酰胺酶：由于-内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效 2）药物对PBPs的亲和力降低 3）药物不能在作用部位达到有效浓度：孔道蛋白数量和质量的改变及/或主动外排系统加强第二节 青霉素类 口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类 天然青霉素：青霉素半合成青霉素：NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本结构-内酰胺酶作用点母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：内酰胺环 BAA：噻唑

3、环一、天然青霉素青霉素G(penicillin G，苄青霉素）【体内过程】常规肌内注射或静脉滴注脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少 【抗菌作用】革兰阳性球菌革兰阴性球菌革兰阳性杆菌螺旋体【作用机制】1. 抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成2. 增加细菌胞壁自溶酶的活性青霉素病原菌PBPs种类金黄色葡菌球菌 5 大肠埃希菌 7肺炎链球菌、化脓性链球菌 5D组链球菌 6流感杆菌 8淋病奈瑟菌 3细菌中PBPs种类-内酰胺类 PBPs亲和力强青霉素肺炎链球菌碳青霉烯类大肠埃希菌 流感嗜血杆菌抗菌药物与细菌PBPs亲和力【抗菌作用特点】对G+菌抗菌作用强于G-菌肽聚糖含量外层结构胞浆内渗透压繁殖期杀菌作

4、用强于静止期【临床应用】革兰阳性球菌感染脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎革兰阳性杆菌引起的感染螺旋体引起的感染【不良反应】1. 变态反应 过敏性休克2. 赫氏反应过敏性休克原因：青霉素降解产物肥大细胞嗜碱粒细胞释放血管通透性增加 循环血量减少支气管收缩腺体分泌增加5-HT组胺缓激肽IgE抗体仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用注射液需临用现配病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去防治抢救肾上腺素糖皮质激素抗组胺药及补充血容量【不良反应】1. 变态反应 过敏性休克2. 赫氏反应全身不适、寒战、高热、咽痛、心跳加快【耐药性】1. 生成-内酰胺酶 青霉素耐药：青霉素酶

5、头孢类耐药：ESBLs酶抑制剂耐药：AmpC型酶碳青霉烯耐药：金属酶2. PBPs 对药物的亲和力降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐青霉素肺炎链球菌耐第三代头孢菌素的菌株3. 药物浓度降低孔道蛋白缺陷，药物进入受阻主动流出增强【药物的相互作用】协同作用 氨基糖苷类抗生素拮抗作用 抑菌药 丙磺舒 耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗绿脓广谱窄谱 G抗菌谱似青霉素抗菌谱似青霉素抗菌谱广广、抗绿脓大肠埃希菌耐酸耐酸耐酸多不耐酸不耐酸不耐酶耐酶不耐酶不耐酶不耐酶作用弱作用弱作用强作用强G杆菌强青霉素V、苯氧乙基青霉素苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林氨苄西林、羟氨苄西林羧苄西林、替卡

6、西林、呋苄西林、阿洛西林、美洛西林与哌拉西林美西林、替莫西林、匹美西林主要用于G+球菌引起的轻度感染用于耐青霉素的葡萄球菌所致的感染等用于呼吸道、尿道感染等 主要用于变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染哌拉西林主要用于治疗G引起的严重感染用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染与软组织感染 口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类二、半合成青霉素青霉素V(penicillin V）非奈西林(pheneticillin)丙匹西林(propicillin)阿度西林(azidocillin)环己西林(cyclacillin)（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicil

7、lin)苯唑西林（oxacillin)奈夫西林（nafillin)氯唑西林 (cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin)氟氯西林 (flucloxacillin)1.可口服或注射2.杀伤产青霉素酶的葡萄球菌3.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)及革兰阴性菌无效4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染产生新的PBPS，与内酰胺酶无关 特点：（三）广谱青霉素类氨基青霉素羧基青霉素 酰脲类青霉素1. 氨基青霉素氨苄西林(ampicillin ，氨苄青霉素)阿莫西林(amoxicillin ，羟苄青霉素)巴氨西林(bacampicillin )匹氨西林(pivampicillin) 依

8、匹西林 (epicillin) 杀伤G+及G菌抗G杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效主要用于呼吸道感染、尿道感染 特点：2.羧基青霉素羧苄西林(carbenicillin，羧苄青霉素)替卡西林(ticarcillin) 对铜绿假单胞菌及变形杆菌有效变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染 特点：3. 酰脲类青霉素 美洛西林(mezlocillin)哌拉西林(piperacillin)呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林 (azlocillin)特点：抗菌谱最广，抗菌作用最强对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用用于G-菌引起的严重感染第三节 头孢菌素类抗生素 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）NSCOOR 2

9、ONHCR1OBA6氨基青霉烷酸(6-APA) 内酰胺环 头孢菌素与青霉素类抗生素相比较头孢菌素与青霉素类抗生素相比较相同点抗菌机制相同：主要与PBP-1和PBP-3结合化学结构相同：都有一个-内酰胺环不同点及特点对-内酰胺酶的稳定性比青霉素高抗菌谱比青霉素广抗菌作用强过敏反应少、毒性小一、第一代头孢菌素类注射 头孢唑啉口服 头孢氨苄【抗菌作用特点】 对革兰阳性菌抗菌作用强对革兰阴性菌的作用弱 对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效肾毒性 二、第二代头孢菌素注射 头孢呋辛2.口服 头孢克洛【抗菌作用特点】 对G+ 菌抗菌作用次于第一代, 强

10、于第三代对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代对G- 杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌无效对厌氧菌有一定作用肾毒性低 注射 头孢他定 头孢哌酮2. 口服 头孢克肟三、第三代头孢菌素【抗菌作用特点】 对革兰阳性球菌抗菌作用弱对革兰阴性杆菌抗菌作用强对革兰阴性杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用 无肾毒性第四节 其他-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素)美罗培南(meropenem)帕尼培南(panipenem) 特点： 1.抗菌谱广、抗菌作用强 2.被脱氢肽

11、酶水解 3.对-内酰胺酶高度稳定 4. 用于G+及G需氧菌和厌氧菌的严重感染 5. 引起意识障碍、肝损伤、肾毒性亚胺培南第五节 -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸(clavulanic acid)舒巴坦(sulbactam)三唑巴坦(tazobactam) 特点：本身没有或只有很弱的抗菌活性抑制-内酰胺酶对不产酶的细菌无增强效果增强-内酰胺类抗生素的抗菌作用-内酰胺类抗生素的复方制剂复方制剂抗菌药辅助药优立新氨苄西林舒巴坦奥格门汀阿莫西林克拉维酸他唑星哌拉西林他唑巴坦舒普深头孢哌酮舒巴坦 掌握-内酰胺类抗菌机制、细菌耐药性机制不良反应及临床应用。掌握青霉素G的抗菌谱、作用机制、不良反应；各类半合成青霉

12、素类，第一代、第二代及第三代头孢菌素的特点；-内酰胺酶抑制剂的作用特点。 大纲要求A型题1.青霉素G可治疗的细菌感染为A.肺炎杆菌B.铜绿假单胞菌C.破伤风杆菌D.变形杆菌E.军团菌2.青霉素G最严重的不良反应是A.过敏性休克B.腹泻、恶心、呕吐C.听力减退D.二重感染E.肝、肾损害答案答案3.治疗梅毒和钩端螺旋体病首选A.四环素B.红霉素C.青霉素GD.庆大霉素E.头孢孟多4.治疗肺炎球菌性肺炎首选A.青霉素B.庆大霉素C.红霉素D.四环素E.氯霉素答案答案5.与青霉素相比，阿莫西林A.对G+细菌的抗菌作用强B.对G+杆菌作用强C.对-内酰胺酶稳定D.对耐药金葡菌有效E.对绿脓杆菌有效6.主

13、要用于敏感细菌所致的尿路感染和伤寒的药物是A.美西林B.阿莫西林C.氯唑西林D替卡西林E.氨苄西林答案答案7.为了保护亚胺培南，防止其在肾中破坏，应与其配伍的药物是A.克拉维酸B.舒巴坦C.他唑巴坦D .西司他丁E.苯甲酰氨基丙酸8.男性，70岁，有脚癣史，近日突发高烧、恶寒、头痛、口渴、烦躁等，右下肢皮肤出现片状鲜红斑，手指按压后红色很快恢复，边缘清楚并稍有隆起。诊断为下肢急性丹毒，治疗应首选A.青霉素GB.苯唑西林C.氨苄西林D.阿莫西林E.羧苄西林答案答案9.男性，87岁，在重症监护室诊断为呼吸机相关肺炎、痰培养为铜绿假单胞菌，应选择较为敏感的抗生素为A.头孢唑林B.头孢他啶C.阿莫西林

14、D.头孢孟多E.氨苄西林10.女性，50岁，患耐青霉素G的金葡菌性心内膜炎，青霉素试敏阴性，既往有慢性肾盂肾炎，治疗该患者应选用A.青霉素GB.头孢氨苄C.苯唑西林D.庆大霉素E.头孢唑林答案答案B型题A.青霉素VB.苯唑西林C.替卡西林D.哌拉西林E.舒巴坦11.主要用于耐药金葡菌感染的半合成青霉素12.耐酸、耐酶、抗菌活性不及青霉素，与青霉素有交叉过敏13.口服不吸收，临床主要用于绿脓杆菌感染治疗14.与他唑巴坦配伍，两者有良好的药动学同步性15.与氨曲杆（1：2）配伍，可抑制酶药答案答案X型题16.属于-内酰胺类抗生素的药物有A.青霉素B.红霉素C.亚胺培南 D.头抱拉定E.庆大霉素17

15、.细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的机制可能是A产生-内酰胺酶B改变菌膜的通透性C缺乏自溶酶D增强对药物外排E诱导肝药酶，加速对药物代谢答案答案18.-内酰胺类药物抗菌作用机制是何项所述A. 抑制细菌细胞壁合成B抑制DNA回旋酶C. 触发细菌自溶酶活性D抑制细菌核酸代谢E抑制细菌蛋白质合成19.对绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）感染有效的是A羧苄西林 B头孢哌酮 C氨苄西林 D庆大霉素 E哌拉西林答案答案20.青霉素G属杀菌剂的原因是何项所述A影响细菌蛋白质合成 B抑制细菌细胞壁肽聚糖合成C抑制核酸合成D影响细菌叶酸合成E影响细菌胞浆膜的通透性21.青霉素G水溶液不稳定，久置可引起何种变化A. 不明显

16、影响药效B易引起中枢不良反应C增加对造血系统的损伤D易诱发过敏反应E药效下降 答案答案22.何药为耐青霉素酶的半合成青霉素A苯唑西林 B氨苄西林 C阿莫西林D羧苄西林 E双氯西林 23.哪些是氨苄西林的特点A耐酸、口服可吸收 B脑膜炎时脑脊液中浓度较高C对G-菌有较强抗菌作用D对耐药金黄色葡萄球菌有效E对铜绿假单胞菌无效 答案答案24.指出所列对青霉毒G较易耐药的细菌A淋病奈瑟菌 B肺炎球菌 C金黄色葡萄球菌D白喉杆菌 E脑膜炎球菌25.具有一定肾毒性的-内酰胺类抗生素是A青霉素G B头孢氨苄 C阿莫西林D头孢唑啉 E头孢曲松答案答案简答题1.-内酰胺类抗生素的抗菌作用主要机制2.青霉素G的抗

17、菌作用选择题答案：1C6E7D8A9B10C2A3C4A5B11B16ACD17ABCD18AC19ABDE20B12A13C14D15E21DE22AE23ABCE24ABCE25BD -内酰胺类抗生素的抗菌作用主要机制为：1）抑制转肽酶活性 -内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。-内酰胺类抗生素和PBPs活性位点通过共价键结合，PBPs是-内酰胺类抗生素的作用靶位，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。2）增加细菌细胞壁自溶酶活性 -内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自