GMP质量体系赖氨葡锌片工艺验证文件

1、赖氨葡锌片工艺验证文件文件编号：P-TP-YZ-006-00赖氨葡锌片工艺验证方案赖氨葡锌片工艺验证实施赖氨葡锌片工艺验证报告 制 藥 有 限 公 司 ANSHAN DEFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD验证立项申请、审批表制药有限公司 文件编号：Q-RT-YZ-002-00立项部门申请日期立项题目要求完成时间验证原因类 别验证要求及目的： 立项部门负责人签名：主管部门意见签名 年 月 日验证相关部门意见签名 年 月 日质量部门意见签名 年 月 日质量副总经理意见签名 年 月 日指定编制验证方案的部门及人员：编制验证方案及验证完成时间：批准意见： 质量副总经理： （签名）

2、年 月 日备注：验证方案审批表题 目赖氨葡锌片工艺验证编 号验证时间年 月 日 至 年 月 日实施部门生产部、QA、QC方案起草人日 期方案审核部门审核意见审核人签字日 期提取、液体制剂车间QAQC方案批准批准意见批准人签字日 期质量副总经理验证小组成员表成 员职 务签 名组 长提取、制剂车间主任组员QAQC设备维修人员生产操作人员化验人员QA检查员各部门职责：1验证工作小组：（1）负责验证方案的起草，并由组长审批后，报公司验证领导小组批准，（3）负责验证工作的组织、协调工作。（3）负责评价所有测试结果，并提出验证工作报告，呈交验证领导小组批准。2生产部：（1）负责验证方案的实施。（2）负责验

3、证过程中严格地按SOP进行操作及记录。（3）负责车间的清洁、清场和消毒工作。（4）负责验证报告的起草。3QA：（1）负责验证实施过程的组织、协调。（2）负责对生产过程的监控。（3）负责取样，并对验证结果进行分析（4）负责对验证报告的批准并发放验证证书。4QC：（1）负责对样品的检验，并出具检验报告。（2）负责收集整理验证检验记录，并对检验结果分析。赖氨葡锌片工艺验证方案 制 藥 有 限 公 司 ANSHAN DEFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD目 录引言：1.1 概述：1.2 验证目的：1.3 验证条件2验证过程3验证认可标准4取样方法5工艺流程图6工艺过程及说明7验证实

4、施8验证结果9验证结论10再验证周期11最终结论1引言1.1 概述：赖氨葡锌片是以盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌为原料，辅以适量辅料制成糖衣片，分装于铝塑板内。其适应症：用于防治小儿及青少年由于赖氨酸和锌缺乏引起的生长发育迟缓，营养不良，食欲不振等。本次验证是证明赖氨葡锌片生产过程的稳定性及生产系统的可靠性，以确保此工艺能连续不断生产出质量稳定的合格产品。1.2 验证目的证实现有生产工艺确实能始终如一的生产出符合质量标准的产品。1.3 验证条件1.3.1 生产赖氨葡锌片涉及的厂房、设备、设施等已做过验证。1.3.2 生产用的计量器具、测试用的分析仪器、仪表均经过校验，并在检定有效期内。1.3.3 所有

5、待用原辅料，包装材料均经过检验并有检验合格报告单。1.3.4 所涉及到的分析方法为国家法定方法。1.3.5 生产人员健康，培训合格，并有上岗证。1.3.6 已起草的工艺规程，相关岗位标准操作规程、相关检验操作规程并以审核批准。1.3.7 主要生产设备使用SOP、清洁SOP都经审核批准，各种记录齐备。1.3.8 物料、中间产品、成品的质量标准，内控质量标准均已审核批准。1.3.9 其它有关文件和各种记录齐全。2验证过程2.1 原辅料处理2.2 称量配料2.3 混合制粒、干燥2.4 整料、总混2.5 压片2.6 包糖衣2.7 铝塑包装2.8 外包装3验证认可标准3.1 赖氨葡锌片成品质量标准和检查

6、方法检验依据：国家药品监督管理局国家药品标准WS-10001-（HD-0772）-2002检验项目检验标准内控标准检验方法性状本品为糖衣片，除去糖衣后，显白色或类白色。同 左T-OP-ZY-806-00鉴别（1）呈正反应同 左（2）符合规定同 左（3）呈正反应同 左（4）呈正反应同 左（5）符合规定同 左检查溶 出 度75%80%T-OP-ZY-613-00含量测定本品含盐酸赖氨酸（C6H14N2O2HCL）应为标示量的90%110%葡萄糖酸锌（C12H22O14ZN）应为标示量的93.0%107.0%本品含盐酸赖氨酸（C6H14N2O2HCL）应为标示量的95.0%105.0%葡萄糖酸锌（C

7、12H22O14ZN）应为标示量的95.0%105.0%T-OP-ZY-806-00微生物限度大肠杆菌不得检出同 左T-OP-ZY-617-00细菌总数1000个/g800个/g霉菌总数100个/g80个/g活螨检查不得检出同 左贮藏：遮光，密封保存。有效期：暂定二年。3.2 赖氨葡锌片中间产品质量标准检验依据：企业内控质量标准。3.2.1原辅料粉碎过筛工序质量标准和检查方法：检验项目控制限度检验方法盐酸赖氨酸100目粉碎过筛QA现场监督检查葡萄糖酸锌100目粉碎过筛淀 粉过100目羟丙纤维素过100目3.2.2整粒总混工序质量标准和检查方法：检验项目中间产品控制标准检验方法总混后颗粒水分1.

8、52.0%T-OP-ZY-605-00含量盐酸赖氨酸含量24.2-26.2%T-OP-ZY-706-00葡萄糖酸锌含量21.2-23.5%3.2.3压片工序质量标准和检查方法：检验项目中间产品控制标准检验方法外 观片面表面完整光滑、不松片、无黑点、无异物QA现场监督检查片重差异0.1600.168gT-OP-ZY-622-00崩解时限素片13分钟T-OP-ZY-635-00脆碎度减失重量不得过1%T-OP-ZY-614-00含量测定盐酸赖氨酸为标示量的95.0105.0%T-OP-ZY-706-00葡萄糖酸锌相当为标示量的95.0105.0%3.2.4糖衣工序质量标准和检验方法：检验项目中间产

9、品控制标准检验方法糖衣片外观糖衣片外观光滑、光亮、色泽均匀、无黑点QA现场监督检查性 状本品为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色T-OP-ZY-706-00溶 出 度为80%T-OP-ZY-613-004 取样方法验证过程中取样采用药典规定及B、M、E取样方法，即开始、中间、末了。将全过程分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3称B、中间的1/3称M、末了的1/3称E。5赖氨葡锌片工艺流程图盐酸赖氨酸 葡萄糖酸锌 淀粉粉碎过筛 过 筛 称量配料 制 粒 淀粉浆 羟丙纤维素 干 燥 过 筛 整粒总混 压 片 明胶、滑石粉 包 糖 衣 蔗糖、果绿 内包材 晾 片 图例： 中间产品取样检验分

10、 装 选 片 成品全检 一般生产区外包材 外 包 装 成品入库 三十万级6工艺过程6.1 处方25万片原料原辅料名称用量/片(mg)用量/25万片(kg)盐酸赖氨酸4010葡萄糖酸锌358.75辅料淀 粉8619羟丙纤维素82硬脂酸镁1.40.34滑石粉5614明 胶2.240.56蔗 糖8021制浆淀粉41.0果 绿0.1560.009虫 蜡0.2mg0.056.2 工艺过程及说明6.2.1 原辅料处理6.2.1.1 盐酸赖氨酸：100目粉碎过筛6.2.1.1.1 葡萄糖酸锌100目粉碎过筛6.2.1.1.2 葡萄酸锌100目筛6.2.1.1.3 淀粉过100目筛6.2.1.1.4 羟丙纤维

11、素过100目筛6.2.2 称量配料6.2.2.1 按生产指令称取处方量的原辅料6.2.2.1.1 按电子称标准操作规程，称取盐酸赖氨酸10kg、葡萄糖酸锌8.75kg、淀粉19kg6.2.3 混合、制粒、干燥6.2.3.1 将称好的原辅料投入到DPL-60多功能制粒机料车内，按DPL-60多功能标准操作规程进行制粒操作，首先混合15分钟6.2.3.2 制粒淀粉浆配制按生产指令称淀粉放入不锈钢桶内，加入2-3kg纯化水搅拌均匀，再加入煮沸的纯化水搅拌制浓度7%的淀粉浆15kg6.2.3.3 制粒按DPL-60多功能制粒机标准操作规程操作，准确称取原料，淀粉倒入原料容器中，把原料容器推入一步造粒机

12、，开压缩空气按钮，顶升原料容器，开风机，开蒸汽阀门，开脉冲旋钮，调节工艺参数，进风温度控制在80，回风温度控制在35，进气压力控制在0.5-0.6Mpa，物料开始混合，混合15分钟后，开始喷浆，使蠕动泵转速控制在6-9格，调喷枪雾化压力表压力，压力表1压力表2压力，物料温度在70-75开始喷浆，制粒、干燥时间控制在2小时左右。6.2.3.4 整粒总混制粒后的颗粒过10目筛，进行整粒，整粒后颗粒与羟丙纤维素和硬脂酸镁用二维运动混合机进行混合，混合时间15分钟停机。总混后按放料开始1/3，中间1/3，末尾1/3三部分取样,各取300g（B、M、E）化验项目：（1）颗粒水分（2）盐酸赖氨酸含量（3）

13、葡萄糖酸锌含量（4）筛目分析6.2.3.5 压片压片：取合格的颗粒，根据颗粒含量计算片重，用8mm冲头压片，调节好压片速度，每小时6-7万片，上、下冲压力5-6kg根据指示片重调节好填充，调整片重准确后，测片重及崩解时限，合格后开始压片。（1）压片过程中，每20分钟取20片分别测片重，应在规定片差范围内。（2）在压片过程中按B、M、E取样法取样三次，测含量测定、溶出度、崩解时限。6.2.3.6 包糖衣：（1）单糖浆的配制：a:将21kg蔗糖和9.8kg纯化水加入溶解罐中，按KF-80型溶解罐操作SOP进行加热搅拌，使蔗糖全部溶解。控制蒸汽压力为0.1-0.15Mpab:将单糖浆用100目筛网过

14、滤至贮液桶内，并附有标签。（2）明胶糖浆制备a:将0.3kg明胶、0.6kg纯化水和单糖浆2.1kg加入溶解罐中。b:按KF-80型溶解罐操作SOP进行加热搅拌，使明胶全部溶解。并控制加热温度为802；控制蒸汽压力为0.1-0.15Mpa（3）混浆制备a:将21kg单糖浆和3kg明胶糖浆加入电加热搅拌保温罐中，按BJG-60电加热搅拌保温罐操作SOP进行混合搅拌至均匀。控制温度为802b:加入12kg滑石粉，充分搅拌2h至呈乳白色悬浮液即成。（1）将素片投入包衣机内（2）按BGB-75C高效包衣机操作SOP进行包糖衣操作。（3）混浆层a:包衣层数20层b:混浆用量：每层800ml-500ml逐

15、层递减。c:包衣时间：每层20分钟d:包衣排风温度：402（7）糖衣层：5层a:包衣次数：5次b:单糖浆用量：800ml-600ml递减c:包衣时间：每次20分钟d:排风温度：402（8）有色糖衣层a:有色糖浆制备将9g食用色素溶解于100ml纯化水（80）中，加入80单糖浆至1000ml，即得。b:包衣次数：10次；有色糖浆用量每次100ml单糖浆用量每次500-200ml递减，包衣时间隔5分钟，排风温度：221（9）打光a:将35g虫蜡加入包衣机中b:控制排风温度为室温c:包衣机转动时间5分钟d:将15g虫蜡加入包衣机中6.2.3.7 晾片：a:将糖衣片取出放入铺有衬布的不锈钢盘内，铺盘厚

16、度为2-3。b:将不锈盘送入晾片室内，放在晾片架上，开启吸湿机，晾片10-12h6.2.3.8 选片将晾后的糖衣片倒入选片台上，挑选出小片、叠片，花点、黑点、异物的糖衣片，选好糖衣片装入洁净的容器内，标明品名、批号、数量、操作者、日期等。6.2.3.9 铝塑包装按DTP-130型泡罩机标机标准操作规程进行分装，每板12片。6.2.3.10 外包装（1）包装规格：12片3板4小盒40中盒（2）装小盒：每小盒内装3板，说明书一张（3）装中盒：每中盒4小盒，两边加贴封签各一张，贴紧压实（4）装大箱：每件大箱内装40中盒，装箱单一张，透明胶带封箱并捆扎。赖氨葡锌片工艺验证实施制 藥 有 限 公 司 A

17、NSHAN DEFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD7验证步骤批号：20040403剂量：每片盐酸赖氨酸40mg，葡萄糖酸锌35mg7.1 原辅料处理7.1.1 工作间：粉碎间室温：相对湿度：7.1.2 使用衡器：电子秤（型号：TCS-100B-JS）7.1.3 使用设备：SF-250型多功能粉碎机，ZDS-3多功能振动筛。（1）盐酸赖氨酸：100目粉碎过筛（2）葡萄糖酸锌：100目粉碎过筛（3）淀粉过100目筛（4）羟丙纤维素过100目筛操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.2 称量配料7.2.1 工作间：配料间室温： 相对湿度：7.2.2 使用衡器：电子秤（型号：T

18、CS-100B-JS）7.2.3 原辅料：盐酸赖氨酸10kg葡萄糖酸锌8.75kg淀粉19kg制浆淀粉：1kg操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.3 混合制粒、干燥7.3.1 工作间：一步造粒间，制浆间室温： 相对湿度：7.3.2 使用衡器：电子秤（型号：TCS-100B-JS）7.3.3 使用设备：DPL-60多功能制粒机KF80化糖锅7.3.4 制淀粉浆淀粉1kg纯化水制成7.3.5 混合：用DPL-60多功能制粒机将原料和淀粉混合混合开始时间： 时 分混合结束时间： 时 分混合时间：15分钟操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.3.6 制粒喷入淀粉浆开始时间：喷入淀粉浆结束

19、时间：颗粒干燥时间：颗粒重量： kg操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.3.7 颗粒的筛目分析颗粒干燥后，放料于容器内，放料时按B、M、E、（各1/3）取样，检测颗粒筛目如下：7.3.7.1 开始的1/3部分（B）取样50g，震荡20分钟，进行筛目分析结果如下：筛 号样品重g筛上物重g筛上物%20目60目80目100目说明：留于20目上的肯定会留在60、80、100目筛上，因此计算留于筛上物%时，其总重量应包括小号筛上的物料一并计算。7.3.7.2 中间的1/3部分（M）取样50g，震荡20分钟，进行筛目分析结果如下：筛 号样品重g筛上物重g筛上物%20目60目80目100目说明：留于

20、20目上的肯定会留在60、80、100目筛上，因此计算留于筛上物%时，其总重量应包括小号筛上的物料一并计算。7.3.7.3 末尾的1/3部分（M）取样50g，震荡20分钟，进行筛目分析结果如下：筛 号样品重g筛上物重g筛上物%20目60目80目100目根据以上三个部分按B、M、E颗粒三部分取样，筛目分析，结果表明颗粒的均一性较好。说明DPL-60多功能制粒机生产出颗粒是均匀的。符合质量标准要求。7.4 整粒工作间：整粒室室温：相对湿度：7.4.1 设备：ZDS-3多功能振动筛过筛量 ： kg颗粒量：所用衡器：电子秤（型号：TCS-100B-JS）物料平衡：7.5 总混：7.5.1 工作间：混合

21、间室温： 相对湿度：7.5.2 设备：SYH-200型三维运动混合机7.5.3 物料：颗粒： 羟丙纤维素：2kg硬脂酸镁：0.34kg7.5.4 使用衡器：电子秤（型号：TCS-100B-JS）混合开始时间：混合结束时间：混合时间：7.5.5 混合后重量： kg物料平衡：操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日 7.5.6 总混后颗粒放料中按B、M、E各1/3取样100g，测定颗粒水分和含量如下：项项目取样水分%含量%操作者QA盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌开始1/3（B）中间1/3（M）末尾1/3（E）上表表明按总混放料的开始1/3，中间1/3，末尾1/3取样，检测水分和含量三部分均在合格范围内，颗粒

22、总混后均匀性较好，证明EYH-1000A二维运动混合机混合效果好，可以生产出质量均一的产品。7.6 压片7.6.1 工作间：压片间室温： 相对湿度：7.6.2 设备：ZP-35B旋转式压片机7.6.3 颗粒重量： kg压片开始时间：压片结束时间：压片速度：6万片/h7.6.4 所用衡器：电子秤（型号：TCS-100B-JS）物料平衡：操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.7 片重测定，在压片过程中，每隔20分钟取20片，分别测片重，测定结果见表1、表27.7.1 表1时时间片重片号12345678910111213141516171819207.7.2 表2时时间片重片号12345678

23、91011121314151617181920在整个压片过程中共取样9次，每次20片，分别测片重，180片中均在0.160-0.168g之间，表明压片工序能稳定地生产出符合质量标准的素片。7.7.3 素片含量、溶出度测定：在压片过程中分别按开始1/3（B）、中间1/3（M）、末尾1/3（E）三部分取样50片，测定含量结果如下（标示量）项项目取样盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌溶出度操作者QA1212开始1/3中间1/3末尾1/3从三部分取样测定盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌标示含量均在合格范围，溶出度符合规定，证明压片工序片重稳定和颗粒含量的均匀性。7.8 崩解时限：按B、M、E三部分取样，每组取6片，测2次，按

24、测试标准测定。7.8.1 开始1/3（B）取12片，测2组结果如下：第一组 分第二组 分7.8.2 中间部分（M）取12片测2组结果如下：第一组 分第一组 分 7.8.3 末了1/3部分（E）取12片测2组结果如下：第一组 分第二组 分操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.9 包糖衣7.9.1 工作间：包衣间室温： 相对湿度：7.9.2 设备BGB-75C高效包衣机，KF-80型溶解罐，BJG-60加热搅拌保温罐7.9.3 衡器：电子秤（型号：TCS-100B-JS）7.9.4 素片重： kg7.9.5 包衣液制备：（1）单糖浆制备蔗糖21kg，纯化水9.8kg煮沸溶解，过100目筛网。

25、（2）明胶糖浆制备明胶：0.3kg纯化水：0.6kg单糖浆：2.1kg加热搅拌均匀（3）混浆制备单糖浆：21kg明胶糖浆：3kg滑石粉：12kg充分搅拌2小时呈白色悬浮液7.9.6 包糖衣（1）混浆层20层，每层混浆用量800ml-500ml逐层递减（2）包衣时间：每层20分钟（3）包衣排风温度：4027.9.7 糖衣层（1）包衣次数5次（2）单糖浆用量800ml-600ml逐层递减（3）包衣时间：每次20分钟（4）排风温度4027.9.8 有色糖衣层（1）包衣次数：10次（2）有色糖浆用量：每次100ml单糖浆用量：每次500ml-200ml逐层递减（3）包衣时间：5分钟（4）排风温度：2217.10 打光虫蜡35g，包衣机转动时间5分钟操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.11 晾片：10小时-12小时工作间：晾片室，设备：除湿机（DH-850C）7.12 选片：选出小片、叠片、黑点、异物等不合格糖衣片合格片重量：物料平衡：操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.13 铝塑包装工作间：铝塑包衣间室温： 相对湿度：设备：DPT130A泡罩包装机包装规格：每板12片操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.14 外包装工作间、外包装间装小盒 ，每盒12片3板装中盒，每中盒4小盒装大箱，每箱40中盒操作者： 年 月 日