2022年医学专题-GIOP的诊治进展

1、GIOP的诊治(zhnzh)进展第一页，共四十三页。主 要 内 容GIOP基本概念GIOP评价(pngji)方法GIOP防治策略密固达在GIOP防治中的作用第二页，共四十三页。骨科医生(yshng)是风湿科医生(yshng)加把手术刀 骨内科:是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼(gg)系统疾病，它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）的疾病。第三页，共四十三页。风湿性疾病治疗药物控制炎症抑制免疫非甾体抗炎药糖皮质激素免疫抑制剂第四页，共四十三页。一个医生感觉他用激素还可以(ky)的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生第五页，共四十三页。当同行也

2、认为他用糖皮质激素还可以(ky)的时候，他就成了专家好医生(yshng)不会轻易更改别人的方案好医生(yshng)的方案不会轻易被人更改当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是(zn sh)多于不足的病人，避免过犹不及第六页，共四十三页。糖皮质激素导致(dozh)骨质疏松分类内源性： 库欣综合征Cushing 综合征，1932年Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松(sh sn)的关系 外源性： 长期应用糖皮质激素 第七页，共四十三页。Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.寂静(jjng)的杀手松质大于皮质，腰更多见椎骨骨折中

3、仅有30有症状(zhngzhung)X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高551例服用糖皮质激素至少(zhsho)6个月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率(%)第八页，共四十三页。Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1

4、993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨质疏松(sh sn)的影响活动能力下降活动减少引起更多的骨量丢失腹部压迫、食欲减退肺功能减退睡眠失调自尊(zzn)受损寿命缩短Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation第九页，共四十三页。口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对(xingdu)发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高骨折危险与糖皮质激素日

5、剂量有关 生理(shngl)剂量GC也增加骨折危险糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨(zhu g)骨折的发生率van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.第十页，共四十三页。更与使用时间(shjin)和累积量相关前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达(o d)30-50%糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素

6、人群和244235名对照组人群非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025第十一页，共四十三页。糖皮质激素通过(tnggu)多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化 、增殖(zngzh) 、凋亡内环境，骨骼局部(jb)因子合成肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨细胞：聚集 、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨内主要途径外环境骨量丢失第十二页，共四十三页。非靶向药 糖

7、皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛(gungfn)，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1脂皮素 -1IL1受体拮抗剂IL-10、12b受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子第十三页，共四十三页。用药(yn yo)前评价计划长期使用糖皮质激素前必须(bx)对病人骨质情况进行评价 骨密度测定 骨折风险评价骨质疏松防治标准第十四页，共四十三页。测量骨密度正常(zhngchng)是

8、不是就没有骨质疏松第十五页，共四十三页。1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显(mngxin)相关GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃(hucu)分析第十六页，共四十三页。FRAX：WHO推荐的危险度评估(pn )工具第十七页，共四十三页。FRAX评估(pn )的危险因子，还有？肤色，室内(sh ni)工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素抗甲状腺药、抗乙肝药、含铝抗酸药

9、、利尿药、抗结核药第十八页，共四十三页。GIOP如何(rh)预防改善生活方式 （禁烟、减少饮酒量）合理的营养和足够的钙摄入尽可能减少糖皮质激素用量隔日疗法？局部(jb)或吸入使用适当进行负重和增加肌力的功能锻炼当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始第十九页，共四十三页。 3个W，Why what when，如果(rgu)不明白，只有一个选择“不用”用药(yn yo)如用刑没有明确(mngqu)指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，第二十页，共四十三页。UCSF-SICCA国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治(fngzh)指南2001年美国（风湿

10、病学会） 2001年澳大利亚（骨质疏松协会）2002年英国（皇家内科医师学会）2004年美国（美国医学会）2006年比利时（骨科学会）2006年中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）2007年欧洲(u zhu)风湿病学会2010年美国风湿病学会2012年国际骨质疏松基金会第二十一页，共四十三页。 高危险度 激素5mg/d小于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 激素 5mg/d小于1个月或任意剂量使用大于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸或特立帕肽 商议评估那些开始或正在 接受激素治疗的危险因素 确定患者危险种类 低危险度 激素7.5mg/d 无药物治疗推荐 激素 7.5mg/d

11、 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 中等危险度 激素7.5mg/d 阿仑膦酸盐或利塞膦 酸盐 激素 7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 监护接受普遍激素治疗的患者绝经后女性和50岁以上(yshng)男性治疗建议第二十二页，共四十三页。对开始或正在使用激素的患者的危险度评价及建议有脆性骨折 无支持 推荐的数据无脆性骨折无怀孕可能的女性及小于50岁的男性有怀孕可能的 女性 激素使用3月如果泼尼松7.5mg/日阿仑膦酸钠利塞磷酸钠唑来膦酸泼尼松3月 阿仑膦酸钠或利塞磷酸钠；唑来膦酸或特立帕肽在患者使用激素期间进行监测绝经期前女性和50岁以下男性(nnxng)治疗建议给40岁以下没有脆

12、性骨折的病人(bngrn)应用双磷酸盐是犯罪，不用钙和维生素D是更大的犯罪第二十三页，共四十三页。2013年最新中国(zhn u)GIOP治疗指南CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人)24徐苓北京协和医院妇 科夏维波北京协和医院内分泌科翟所迪北京大学第三医院临床药物研究中心药剂科邢昌赢江苏省人民医院肾内科袁伟杰上海市第一人民医院肾内科栗占国北大人民医院风湿科张奉春北京协和医院风湿科孙凌云南京鼓楼医院风湿科邹和建上海华山医院风湿科王国春中日友好医院风湿科張學武北大人民医院风湿科古洁若广州中山大学附属第三医院风湿科朱 平西安第四军医大学西京医院风湿科赵 岩北京协和医院风湿科刘湘源北京大学第三

13、医院风湿科胡大伟上海交通大学附属仁济医院风湿科赵东宝第二军医大学附属长海医院风湿科蒋 颖北京协和医院风湿科黄向阳四川大学华西医院风湿科周惠琼中日友好医院风湿科15人5人9人6人第二十四页，共四十三页。专家们形成的8条共识 对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估 GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和时间 对于预期使用GC超过(chogu)3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 对于预期使用GC

14、超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险，使用GC量7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗 对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发

15、性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗 在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理25第二十五页，共四十三页。中国(zhn u)版GIOP诊疗路线图有1项以上(yshng)风险因素或FRAX评估为低骨折风险GC7.5mg/d,使用(shyng)3个月调整生活方式补钙补维生素DGC7.5mg/d,使用3个月有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨

16、折风险任何剂量GC,使用任何时间骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史排除继发因素按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案欲给患者GC治疗第二十六页，共四十三页。防治(fngzh)骨质疏松药物 抑制骨吸收 促进骨形成(xngchng) 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐氟制剂 钙、维生素D 选择性雌激素 受体调节剂 (SERMS) PTH 及其衍生物 降钙素 雌激素 第二十七页，共四十三页。二 膦 酸 盐羟乙膦酸钠 Etidronate氯甲双膦酸盐 Clodronate帕米膦酸钠 Pamidronate阿伦膦酸钠 Alend

17、ronate伊班膦酸钠 Ibandronate利噻膦酸钠 Residronate唑来磷酸盐 Zoledronate 第二十八页，共四十三页。双磷酸盐(BP)的药理作用方式(fngsh)BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少(jinsho)骨转换和骨丢失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞源于成骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞第二十九页，共四十三页。30Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627密固达(唑来膦酸)独特的双氮结构(jigu)与骨组织结合更强第三十页，共四十三页

18、。311.Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2.Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.密固达 (唑来膦酸)独特结构(jigu)带来的关键药理学特性体外研究：骨表面的强结合力更强的结合率持久的结合率持久的药物疗效(lioxio)低脱离率强大再吸收作用体外研究：强大的抗骨吸收作用更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡更低的用药剂量第三十一页，共四十三页。32Siris E， et al. Mayo Clin

19、Proc. 2006；81:1013-1022.密固达 (唑来膦酸) 提高依从性，全面有效降低骨折(gzh)风险依从性为50%的患者(hunzh)，骨折风险与未用药者相同第三十二页，共四十三页。33HORIZON-PFT关键骨折临床研究：1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄(ninlng)在6589岁之间。3、患者接受15分钟的唑来膦酸5 mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。4、所有患者治疗期间均补充钙剂10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P = .0024; P

20、 .0001; P = .0002; 相对风险：与安慰剂组比较包括髋部骨折.密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT关键骨折临床(ln chun)研究Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.第三十三页，共四十三页。34密固达显著(xinzh)提升各部位骨密度3年结束时唑来膦酸提升(tshng)全髋BMD 6.02%唑来膦酸提升椎体BMD 6.71%唑来膦酸提升股骨颈BMD 5.06%6个月时，各部位BMD显著提升密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT关键(gunjin)骨折临床研究HORIZON-PFT关键骨折临床研究：1、一项为期

21、三年，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄在65-89岁之间。3、患者接受15分钟的唑来膦酸5 mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。4、所有患者治疗期间均补充钙剂10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P 0.0001（与安慰剂组比较）Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.第三十四页，共四十三页。HORIZON-PFT三年延伸试验(shyn)：1、是在核心研究中已经接受密固达治疗3年的1233例女性患者中，随机接受密固达继续

22、治疗3年（n=616）或安慰剂治疗3年（n=617）.2、主要终点是股骨颈骨密度变化情况；次要终点是其他部位骨密度、骨折、股转换生化指标及安全性。*P = 0.0009, Z3P3 =唑来膦酸治疗3年+安慰剂治疗3年, Z6 = 唑来膦酸治疗6年股骨颈骨密度与基线(jxin)比较变化率 (%) 核心(hxn)试验 年 延伸试验1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zo

23、ledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 密固达持续治疗6年股骨颈BMD水平更高密固达（唑来膦酸） HORIZON-PFT 3年延伸试验35第三十五页，共四十三页。HORIZON-PFT三年延伸试验：1、是在核心研究中已经接受密固达治疗(zhlio)3年的1233例女性患者中，随机接受密固达继续治疗(zhlio)3年（n=616）或安慰剂治疗(zhlio)3年（n=617）.2、主要终点是股骨颈骨密度变化情况；次要终点是其他部位骨密度、

24、骨折、股转换生化指标及安全性。3、核心研究: P 0.001； 延伸试验*P = 0.0348。4、 Z3P3 =唑来膦酸治疗3年+安慰剂治疗3年, Z6 = 唑来膦酸治疗6年1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZ

25、ON-PFT, Toronto, Canada. 密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT3年延伸(ynshn)试验36第三十六页，共四十三页。Least square mean (g-LSM) of ratio = exponential of the LSM on the log(e) (ratio = visit/baseline) scale1.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc 2010;58:292299。 2. Black DM, et al. N Engl J Med 2007;356:18091822. 3. Lyles KW, et al.

26、N Engl J Med 2007;357:17991809密固达(唑来膦酸)显著(xinzh)降低各年龄组患者主要骨转换指标对密固达HORZION-PFT和RFT研究的老年患者数据进行回顾分析1、回顾分析数据来源于：HORIZON-PFT: 7765绝经后骨质疏松女性患者2，HORIZON-RFT: 2127近期髋部脆性骨折后的男性和女性患者32、回顾分析得到参加(cnji)HORIZON研究的75岁以上女性亚组数据 (n=3888)3、上述研究均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究2,337第三十七页，共四十三页。38 39%不经过体内代谢 24小时(xiosh)内以原型经肾脏排出61%骨

27、组织结合(jih)100%生物(shngw)利用度1. Aclasta SmPC; 2. Fosamax weekly tablets SmPC; 3. Fosavance tablets SmPC; 4. Actonel weekly tablets SmPC; 5. Bonviva tablets SmPC 密固达（唑来膦酸）独特药代特性,减少系统不良反应风险双膦酸盐不良反应主要原因：口服对食道的局部刺激症状药物停留于血液循环系统，使患者对其他系统产生的不良反应。密固达给药后24小时内61%快速与骨结合，一年内大量停留于血液循环系统的时间很短。降低不良反应风险第三十八页，共四十三页。3 天3 天任何一次密固达输注后最常见 (5%)一过性症状唑来膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)安慰剂(n = 3852)n (%)唑来膦酸 5mg(n = 3862) n (%)安慰剂(n = 3852)n (%)发热621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛365 (9.