糖尿病的药物治疗(内分泌科)

1、糖尿病的药物治疗 医院内分泌科 糖尿病的治疗体系饮食控制。运动疗法。药物治疗。血糖监测。健康教育。32型糖尿病的主要病理生理缺陷肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗葡萄糖摄取胰高血糖素(细胞)胰岛素(细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍肌肉脂肪组织3NEW随着病程进展需要进行药物干预2型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险细胞功能诊断糖尿病45糖尿病治疗药物学上的里程碑 192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美

2、脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂52000甘精胰岛素中国2型糖尿病防治指南药物治疗路径6一线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/ DPP-4抑制剂/GLP-1 受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素生活方式干预生活方式干预主要治疗路径 备选治疗路径如血糖控制不达标HbA1C7.

3、0%，则进入下一步治疗7口服降糖药物胰岛素GLP-1受体激动剂药物的联合应用目录7口服降糖药分类-1分类代表药物适应证使用剂量双胍类二甲双胍（格华止）2型糖尿病初始剂量：500 mg， 2-3次/天，最大剂量：2.25 g/天磺脲类格列美脲（亚莫利）饮食控制、运动疗法及减轻体重均不能满意控制血糖的2型糖尿病初始剂量：每日1 mg 如有必要，每隔1-2个星期逐步增加剂量至每日2 mg、3 mg、4 mg、6 mg糖尿病控制良好的患者，每日剂量为1-4 mg格列奈类瑞格列奈（诺和龙）饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制血糖的2型糖尿病患者起始剂量：0.5-2 mg/次，一天3次最大推荐剂量为4

4、 mg/次，16 mg/日噻唑烷二酮类吡格列酮（艾可拓）仅用于单纯饮食、运动疗法或加用磺脲类、双胍类、-糖苷酶抑制剂或胰岛素未能得到满意血糖控制，推断为有胰岛素抵抗性的2型糖尿病患者无充血性心力衰竭的患者：起始剂量为1日1次15 mg或30 mg充血性心力衰竭的患者：起始推荐剂量为1日1 次15 mg最大剂量1次45 mg89口服降糖药分类-2分类代表药适应证使用剂量-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐苹）配合饮食，用于2型糖尿病，降低糖耐量减低者的餐后血糖初始剂量：25 mg Qd最大剂量：60 kg： 50 mg Tid； 60 kg： 100 mg TidGLP-1受体激动剂艾塞那肽（百泌达

5、）用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者起始剂量5 ug Bid，早餐和晚餐前60分钟内皮下注射，治疗1个月后剂量可加倍DPP-4抑制剂阿格列汀（尼欣那）配合饮食控制和运动，单药用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；或单用二甲双胍不能有效控制血糖时，可与二甲双胍联合使用推荐剂量：25 mg Qd轻度肾功能受损患者（肌酐清除率CrCl 60 ml/min）不需调整剂量中度肾功能受损患者（肌酐清除率CrCl 30至60ml/min）剂量为12.5 mg Qd重度肾功能受损（肌酐清除率CrCl 15至30ml/min）或终末期肾功能

6、衰竭（ESRD）（CrCl15 ml/min或需要血液透析）剂量为6.25 mg Qd9双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏10对临床试验的系统评价显示：二甲双胍可以使HbA1C下降1-1.5%（去除安慰剂效应后），并可减轻体重二甲双胍的疗效与体重无关UKPDS研究结果证明二甲双胍还可减少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡单独使用不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生风险许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药11二甲双胍指南推荐的一线

7、选择之一中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿双胍类药物不良反应胃肠道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）可发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见12中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿13二甲双胍的禁忌症13肾功能不全（血肌酐水平男性 1.5mg/dl，女性 1.4mg/dl或肾小球滤过率45 mlmin-1 ）肝功能不全严重感染缺氧 心功能不全接受大手术的患者在造影剂检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍磺脲类药物仍然是指南推荐一线降糖药物之一磺脲类药物是目前许多国家和

8、国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药作用机理属于促胰岛素分泌剂，刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖特点糖化血红蛋白下降1-1.5%与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关常用药物格列美脲格列本脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮磺脲类药物如果使用不当可以导致低血糖，特别是老年患者和肝肾功能不全者；还可以导致体重增加15磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效15UKPDS 49研究：肥胖患者9年随访结果NSA1C 7.0%的患者比例 (%)11%24%13%P0.0010102030饮食磺脲双胍16格列美脲独特的双重作用机制优于传统磺脲类16独特双重作用机制格列美脲双重作用机制HbA

9、1C生理性促进胰岛素分泌胰岛素抵抗生理性促泌：快速起效，低血糖风险小胰外作用：显著改善胰岛素抵抗17GREAT研究：格列美脲全面降低中国新诊T2DM患者血糖水平17 Xiao-hui Guo , et al . Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 3, 2013, 169174.HbA1C下降2.5%2018161412108642006.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1C(%)HbA1CFPG9.26.7*10.17.2*17.211.6*与基线值相比：P7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L 1

10、1.1mmol/L）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周格列奈类非磺脲类胰岛素促泌剂18中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿常见副作用是低血糖和体重增加；可以在肾功能不全的患者中使用；瑞格列奈-诺和龙、孚来迪，苯甲酸衍生物那格列奈-唐力，苯丙酸衍生物米格列奈-苯基延胡索衍生物与磺酰脲类药物相比，格列奈类药物具有“快开-快闭”的特性，其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似，可以有效地增强早期相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高；而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第2相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症

11、，并减少低血糖倾向。格列奈类降糖药物的比较米格列奈是新型且快速起效的胰岛素促泌剂，由于其对K+通道的高度选择性，而被推荐用于糖尿病合并冠心病患者。体内外试验均证明，无论在健康者或糖尿病动物模型中，米格列奈促进胰岛素分泌作用均优于那格列奈及瑞格列奈，能更好控制餐后高血糖。-糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶阿卡波糖-伏格列波糖-寡糖或双糖多糖单糖20-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖糖苷酶抑制剂的作用特点21适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者能降低HbA1C 0.5-1.4%不良反应胃肠道反应：腹部不适、排气等，服药时应从小剂量开始，逐渐

12、加量单独使用不发生低血糖 若出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜纠正，而食用蔗糖或淀粉类食物效果差22肝 减少葡萄糖生成PPARg激活基因 表达细胞信号细胞核内脂肪组织从内脏移位到皮下脂肪 降低 FFA 水平 （减少胰岛素抵抗）血管 降低血压 减轻炎症反应TZD肌肉 增加葡萄糖摄取及处理胰腺 改善 细胞功能血脂吡格列酮：TG HDL罗格列酮：LDL HDL 噻唑烷二酮类（TZDs 胰岛素增敏剂）22噻唑烷二酮类（TZDs）主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖不良反应和安全性23体重增加和水肿是TZDs的常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显TZDs的使用与骨折和心力

13、衰竭风险增加相关有心力衰竭纽约心脏学会（NYHA）心功能分级级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，其使用在我国受到严格的限制。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药物或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.DPP-4抑制剂的作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36)D

14、PP-4抑制剂二肽基肽酶-4（DPP-4） 24DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌目前已经上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量DPP-4抑制剂的使用25中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿2013年中国最新上市的DPP-4抑制剂阿格列汀基本信息26通用名称：苯甲酸阿格列汀片商品名称：尼欣那/Nesi

15、na适应症：用于2型糖尿病单药治疗可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制联合治疗当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制规格：25mg X 10/盒用法用量：25mg Qd（中重度肾功能不全患者需要调整剂量）27White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.*MACE：主要心血管不良事件，包括心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中安慰剂 (n) 2679 2299 1891 1375 805 286阿格列汀(n) 2701 2316 1899 1394 821 29

16、6安慰剂阿格列汀EXAMINE研究：阿格列汀不增加伴心血管疾病的T2DM患者的MACE*发生率一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者，在原有药物基础上加用阿格列汀（6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估阿格列汀的心血管安全性。治疗期间， 阿格列汀较安慰剂显著降低患者HbA1C 0.36%2型糖尿病患者当生活方式干预不能有效控制血糖时，应尽早开始药物治疗口服降糖药通过促进胰岛素分泌或减少肝糖输出、增加胰岛素敏感性、抑制糖类在小肠的吸收等不同机制来降低血糖，临床上应根据药物的不同作用机制个体化用药

17、 -肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素分泌的药物 -非肥胖者可以先选用胰岛素促分泌剂格列美脲独特的双重作用机制，在促进生理性胰岛素分泌的同时可以显著改善胰岛素抵抗，强效降糖，低血糖风险小口服降糖药小结28口服降糖药物胰岛素GLP-1受体激动剂药物的联合应用目录29胰岛素的临床应用指证胰 岛 素（insulin ）1型糖尿病妊娠糖尿病2型糖尿病经饮食和口服药物治疗无效糖尿病严重并发症或伴发症围手术期及感染应激等继发糖尿病1923年, Frederick Grant Banting (加拿大多伦多大学助教) Best (医学院学生)用Insulin治疗14岁的频死的糖尿病患者治愈胰 岛 素（in

18、sulin ）胰岛素的药理作用1、糖代谢促进糖原的合成和储存，抑制糖原的分解和异生，促进葡萄糖进入细胞，加速其代谢2、脂肪代谢增加脂肪酸转运，促进合成，抑制分解3、蛋白质代谢增加氨基酸转运，促进合成，抑制分解胰岛素的不良反应低血糖反应（hypoglycemia reaction）过敏反应（anaphylactic response）耐受性（tolerance）皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩胰 岛 素（insulin ）最后一次随访的HbA1C （%）2.9年2.8年起始胰岛素饮食运动SU单药9.6%8.6%9.1%8.2年2.5年口服药联合34常规糖尿病控制方法延误起始胰岛素治疗的

19、时间352012 ADA/EASD血糖管理立场声明胰岛素治疗成为必然选择35最终，多数患者需采用胰岛素单药或联合其他降糖药物才能维持良好的血糖控制36常用胰岛素及其作用特点36分类代表药起效时间峰值时间作用持续时间长效胰岛素甘精胰岛素2-3h无峰值长达30h中效胰岛素精蛋白锌重组人胰岛素2.5-3h5-7h13-16h速效胰岛素门冬胰岛素10-15min1-2h4-6h短效胰岛素常规人胰岛素15-60min2-4h5-8h预混胰岛素预混门冬胰岛素 3010-20min1-4h14-24h各种胰岛素的作用持续时间长效 (地特胰岛素)速效 (谷赖胰岛素, 赖脯胰岛素, 门冬胰岛素)长效 (甘精胰岛

20、素)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24短效 (常规胰岛素)注射后时间（小时）胰岛素水平中效 (NPH)3738胰岛素起始的治疗各学术组织胰岛素起始的治疗时机和方案推荐4. Canadian Journal of Diabetes 2008;32(Supple 1)5. Guidance on the management of Type 2 Diabetes 20116. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿学术组织胰岛素起始时机起始胰岛素方案ADA 2012 1在生活方式干预和二甲双胍基础上HbA1C7.0%；新诊断有明显体重减轻

21、或其他严重高血糖症状的患者基础胰岛素ADA/EASD 2012 2在生活方式干预和二甲双胍干预的基础上，血糖仍然没有达到个体化目标通常使用基础胰岛素IDF西太平洋区2005 3最大剂量口服药HbA1C6.5%；体重明显下降；不确定糖尿病诊断分型基础胰岛素加拿大2008 4A1C9%或有高血糖失代偿表现基础胰岛素（建议长效胰岛素类似物替代NPH）新西兰2011 5生活方式及口服药治疗，HbA1C6.5%基础胰岛素台湾地区糖尿病学会2008 6新诊断HbA1C9.0%；口服药治疗不达标（HbA1C7.0%）基础胰岛素中国糖尿病学分会2013 7一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍大于7

22、.0%时；无明显诱因的体重显著下降时；新发病且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者基础胰岛素或预混胰岛素糖尿病诊治质量控制标准2012在生活方式干预和二甲双胍、胰岛素促泌剂、糖苷酶抑制剂单药治疗干预的基础上，HbA1C仍7.0%基础胰岛素Diabetes Care. 2012 Jan;35 Suppl 1:S1-2.Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Epub ahead of printIDF Clinical Guidelines Task Force. Diabet Med. 2006 Jun;23(6):579-93.3939基础胰岛

23、素起始治疗起始剂量为 0.2U/(kg/d)根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-5天调整1次根据血糖水平每次调整1-4U直至空腹血糖达标基础胰岛素的优点简单且容易被患者接受严重低血糖的危险性较低（尤其是长效胰岛素类似物）体重增加的比率低剂量的调整相对简单40基础胰岛素的2-4-6剂量调整方案根据个体情况，60岁以下患者空腹血糖控制在4.4-6.0mmol/L；60岁以上又合并有心血管疾病7.0 mmol/L。基础胰岛素的起始剂量可为0.2单位/公斤体重，根据最近的空腹血糖水平每3-5天调整一次基础胰岛素剂量FPG 10 7.8 6.0 4.4 ( mmol/L)基础胰岛素剂量调整IU

24、/天5.6 mmol/L中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范: 基础胰岛素剂量调整方案40+4+20-2+641在决定最佳的胰岛素治疗方案之前应该思考什么？低血糖HbA1C降低HbA1C的同时不能带来低血糖42随机、开放、平行、 24周、多中心研究，405例既往仅接受饮食运动治疗或OAD治疗血糖未达标的患者随机分配至加用甘精胰岛素组或继续调整OAD组42INSIGHT研究：加用甘精胰岛素低血糖风险与OAD相当，更多A1C达标P=0.23 （无统计学差异）（n=206)（n=199)连续2次A1C7%的患者百分比（%） 24周时P=0.002 +61%所有低血糖发生率43LAPTOP研究显示：3

25、71例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为甘精组和预混组，治疗24周 每名患者每年发生低血糖的平均次数1086420所有低血糖事件p0.00014.079.87预混组甘精组59%*P 0.05血糖 (mmol/L)46810121416 终点空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡前03.00*基线甘精胰岛素 + OADs预混胰岛素1天2次 时间43LAPTOP研究：加用甘精胰岛素提供更好的全天血糖控制，低血糖风险较预混组降低59%44甘精胰岛素显著降低夜间低血糖风险44Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086需要胰岛素治疗的特殊人群45初诊

26、2型糖尿病患者的高血糖妊娠围手术期急性并发症或应激状态，如酮症酸中毒、非酮症性高渗性状态、乳酸性酸中毒、严重感染等严重慢性并发症，如重症糖尿病肾病、糖尿病足等继发性糖尿病和特异性糖尿病合并其他一些严重的疾病如冠心病、脑血管病、血液病、肝病等在上述胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案。可以采用餐时+基础胰岛素进行胰岛素强化治疗46胰岛素强化治疗方案：基础-餐时胰岛素基础-餐时强化胰岛素治疗 根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4U，直到血糖达标开始使

27、用基础+餐时胰岛素方案时，可在基础胰岛素的基础上采用仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素方案。之后根据血糖的控制情况决定是否再其他餐前加用餐时胰岛素47中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿预混胰岛素的起始和强化治疗预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混人胰岛素类似物起始治疗：根据血糖水平可选择每日1-2次注射方案（每日两次方案应停用胰岛素促泌剂），起始剂量0.2U/(kg.d)，每3-5天调整一次，每次调整1-4U强化治疗：每日3次预混胰岛素类似物可用于胰岛素强化治疗方案，根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3-5天调整1次48492012 ADA/EASD立场

28、声明在1-2种口服药治疗方案的基础上加用基础胰岛素，通常是最佳的胰岛素起始治疗方案（实线）如果患者愿意接受多次注射或A1C较高（9%）可以考虑每日2次预混胰岛素或基础+餐时胰岛素方案（虚线）对于已接受基础胰岛素治疗，空腹血糖达标而A1C未达标（ 9%），考虑增加餐时胰岛素1-3次（实线）。部分患者也可考虑转换为每天2次预混胰岛素（虚线），如果依然不达标，转换为基础-餐时胰岛素方案（实线）注射次数方案复杂程度1次2次口服降糖药物基础胰岛素（通常是最佳的起始方案）基础胰岛素+1针餐时胰岛素每日2次预混胰岛素更灵活不灵活灵活性基础胰岛素+ 2针餐时胰岛素 3次低中高50胰岛素小结502型糖尿病患者在

29、生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗胰岛素的选择应兼顾疗效、安全性、依从性基础胰岛素是胰岛素起始治疗的首选甘精胰岛素低血糖风险低，可提供更好的全天血糖控制，一天一次，患者依从性高口服降糖药物胰岛素GLP-1受体激动剂药物的联合应用目录51GLP-1受体激动剂作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36) GLP-1受体激动剂 52二肽基肽酶-4（DPP-4） GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用利司那肽与目前已批准的GLP-1受体激动剂相比受体亲和力更高53药物

30、用法半衰期与天然GLP-1相比GLP-1受体的亲和力特点天然人体GLP-1不可用1-2分钟不可用艾塞那肽每日两次2.4小时1倍短效制剂，对延长胃排空作用较强，餐后血糖降低明显利司那肽每日一次3.0小时4倍利拉鲁肽每日一次13小时1倍长效制剂，对延长胃排空作用较弱，对空腹血糖降低明显利司那肽虽然半衰期短，但因为与GLP-1受体亲和力高，可以每天一次给药54GLP-1受体激动剂的作用54GLP-1受体激动剂有效降低血糖：包括空腹和餐后血糖减轻体重低血糖发生率低胃肠道副作用（主要见于初始治疗时）长期预后尚不清楚有胰腺炎病史的患者禁用此类药物基础胰岛素基础上加用利司那肽更有效降低HbA1C和餐后血糖5

31、5GETGOAL-L亚洲：一项为期24周的研究，纳入311名之前由基础胰岛素磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者，加用利司那肽和安慰剂。基线时平均HbA1C： 利司那肽组8.54%，安慰剂组8.52%24周研究结束时HbA1C7%的比例，利司那肽组为28.3%，安慰剂组仅为12%，且利司那肽组HbA1C、餐后2h血糖降低值均显著大于安慰剂组，如下图所示00.20.40.60.8HbA1C 降低的平均值(%)安慰剂组 1.75.5利司那肽组两组差值： 0.36% (95% CI: 0.55 to 0.17)两组差值： 3.8 mmol/L (95% CI: 4.7 to 2.9)56口服降糖药物胰岛素

32、GLP-1受体激动剂药物的联合应用目录56指南推荐的药物治疗路径及联合治疗57一线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/ DPP-4抑制剂/GLP-1 受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素生活方式干预生活方式干预主要治疗路径 备选治疗路径如血糖控制不达标HbA1C7.0%，则进入下一步治疗58确诊时：生活方式干预+二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮DPP-4抑

33、制剂GLP-1受体激动剂基础胰岛素二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素*二甲双胍+噻唑烷二酮+磺脲类或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素*二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+DPP-4抑制剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素*GLP-1受体激动剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素*基础胰岛素+噻唑烷二酮或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂胰岛素初始单药治疗两药联合三药联合更复杂的胰岛素治疗策略3个月后不能达到目标HbA1C值，更改方案58ADA/EASD立场声明-强调联合治疗(2012)* 胰岛素：通常是指

34、基础胰岛素UKPDS研究显示联合用药的必要性已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化结论：单一药物治疗效差，逐年减退早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要5960当一种口服药物不能很好控制血糖时应及时采用口服药物的联合治疗首选二甲双胍+胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 备选其他口服药间联合治疗同类药物不能联合磺脲类与格列奈类不能联合胰岛素可以和各类药物联合但当采用预混胰岛素治疗和多次 胰岛素治疗时应停用胰岛素促泌剂药物联合应用的基础和目的双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂磺脲类/格列奈类60格列美脲联合二甲双胍 全面降糖效果更显著61一项多中心、随机、双

35、盲的研究 纳入372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者随机接受二甲双胍安慰剂(75例)、格列美脲安慰剂(150例)或格列美脲二甲双胍（147例)治疗，共20周血糖自基线的变化(mmol/L)格列美脲 1-6mg Qd + 二甲双胍850mg Tid(n=147)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0 二甲双胍850mg Tid +安慰剂(n=75) HbA1C自基线的变化(%) 0.8 0.6 0.4 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.8-2.4*0.82.6*1.1-0.74*0.07HbA1CFPGPPG*与二甲双胍+安慰剂组相

36、比：P 0.001联合二甲双胍62甘精胰岛素+格列美脲一针一片 全面降糖Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(1):97-102. -1.5%P0.0001-88.3mg/dlP0.0001-112.6mg/dlP0.0001-2.0-1.5-1.0-0.50HbA1CFPGPPG与基线比较的变化值(%)-120-100-80-60-40-200与基线比较的变化值(mg/dl)结果显示：甘精胰岛素+格列美脲治疗无严重不良事件，无严重低血糖报告一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1C：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予格列美脲3mg/天(早晨