固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)课件

1、第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应答第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应答哪些物质参与固有免疫应答？哪些物质参与固有免疫应答？第一节 固有免疫系统的组成第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统组织屏障固有免疫细胞固有免疫分子固有免疫系统组织屏障物理屏障：机械性阻挡与排除作用化学屏障：分泌杀菌、抑菌物质 微生物屏障：正常菌群的拮抗作用 皮肤粘膜屏障血脑屏障：阻挡血液中的病原体和大分 子物质进入脑组织及脑室血胎屏障：阻挡母体内的病原体和有害 物质进入胎儿体内一、组织屏障及其作用体内屏障物理屏障：机械性阻挡与排除作用化学屏障：分泌杀菌、抑菌物质 固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)二、固有免疫细

2、胞及其作用吞噬细胞单核/巨噬细胞、中性粒细胞树突状细胞（DC）自然杀伤细胞（NK细胞）固有样淋巴细胞自然杀伤T细胞(NKT细胞)、T细胞、B1细胞肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞二、固有免疫细胞及其作用吞噬细胞（一）模式识别受体和病原相关分子模式模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR) 指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。（一）模式识别受体和病原相关分子模式模式识别受体(patte膜型PRR甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）T

3、oll样受体（TLR）甘露糖岩藻糖LPS, 磷壁酸, 乙酰化低密度脂蛋白，磷脂酰丝氨酸肽聚糖, 磷壁酸, LPS, 热休克蛋白病原相关分子模式(PAMP)PRR的分类及其识别的配体分泌型PRR甘露糖结合凝集素(MBL)C反应蛋白(CRP)甘露糖岩藻糖磷酰胆碱膜型PRR甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）Toll样受体病原相关分子模式 (pathogen associated molecular pattern, PAMP) 是指某些病原体或其产物或宿主凋亡或衰老损伤细胞表面所共有的高度保守、可被模式识别受体识别结合的特定分子。 特点：种类有限，在病原微生物及凋亡细胞或衰老损伤细胞表面广泛分布，

4、而不表达于正常组织细胞表面。病原相关分子模式模式识别受体（PRR）与病原相关分子模式（PAMP）的识别模式识别受体（PRR）与病原相关分子模式（PAMP）的识别血液中：中性粒细胞血液中：单核细胞 组织器官中：巨噬细胞分 类（二）吞噬细胞表皮棘层：朗格汉斯细胞血液中：中性粒细胞血液中：单核细胞 组织器官中：巨噬中性粒细胞单核细胞巨噬细胞中性粒细胞单核细胞巨噬细胞1. 巨噬细胞分定居和游走两类；定居巨噬细胞在不同组织中有不同的命名；游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中；巨噬细胞具有很强的变形运动和吞噬杀伤、清除病原体等抗原性异物的能力。1. 巨噬细胞分定居和游走两类；（1）巨噬细胞表面的受体模式识别受

5、体甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体；介导吞噬细胞对病原体的吞噬作用。调理性受体IgG Fc 受体、C3bR/C4bR；通过调理作用促进吞噬细胞对病原体的吞噬作用。细胞因子受体MCP-1R、MIP-1/R、IFN-R、M-CSFR、GM-CSFR；趋化和募集游走巨噬细胞到感染或炎症部位，并被活化。（1）巨噬细胞表面的受体模式识别受体调理性受体的作用调理性受体的作用巨噬细胞表面的受体巨噬细胞表面的受体巨噬细胞吞噬细菌巨噬细胞吞噬细菌巨噬细胞（绿色）正伸出“手”捕捉 死亡细胞（橙色） 巨噬细胞（绿色）正伸出“手”捕捉 死亡细胞（橙色） 巨噬细胞（绿色）已经将死亡的细胞（橙色）吞噬巨噬细胞（绿色

6、）已经将死亡的细胞（橙色）吞噬（1）巨噬细胞的主要生物学功能杀伤清除病原体杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞参与炎症反应加工提呈启动适应性免疫应答免疫调节作用（1）巨噬细胞的主要生物学功能杀伤清除病原体杀伤清除病原体氧依赖性杀菌系统反应性氧中间物的杀伤作用（ROI）反应性氮中间物的杀伤作用（RNI）氧非依赖杀菌系统酸性环境、溶菌酶、抗菌肽等杀伤清除病原体氧依赖性杀菌系统反应性氧中间物（ROI）的杀伤作用反应性氧中间物（ROI）的杀伤作用反应性氮中间物（RNI）的杀伤作用反应性氮中间物（RNI）的杀伤作用固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)固有免疫系统及其介导的免疫

7、应答(L)杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞激活的巨噬细胞可有效杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞或病毒感染细胞（细胞毒性分子和各种水解酶浓度增高，TNF-分泌增加，ADCC效应）杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞激活的巨噬细胞可有效杀伤胞内寄生巨噬细胞杀伤肿瘤细胞巨噬细胞杀伤肿瘤细胞参与炎症反应感染部位产生的MCP-1、GM-CSF和IFN-等细胞因子可募集和活化巨噬细胞；活化的巨噬细胞通过分泌MIP-1/、MCP-1、IL-8和IL-1等趋化因子或促炎细胞因子参与和促进炎症反应。参与炎症反应感染部位产生的MCP-1、GM-CSF和IFN-加工提呈抗原启动适应性免疫应答提呈外源性抗原肽-MHC类分子复合物供抗原特

8、异性CD4+T细胞识别；交叉提呈外源性抗原肽-MHC类分子复合物供抗原特异性CD8+T细胞识别。加工提呈抗原启动适应性免疫应答提呈外源性抗原肽-MHC类分免疫调节作用IFN-IL-12、IL-18IL-10免疫调节作用IFN-2. 中性粒细胞数量多，产生速率高，存活期短；通过氧依赖、氧非依赖以及MPO杀菌系统杀伤病原体；表达多种趋化因子受体、模式识别受体和调理性受体，具有很强的趋化和吞噬能力，并可通过调理作用或ADCC作用增强其吞噬或杀伤能力；2. 中性粒细胞数量多，产生速率高，存活期短；固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)中性粒细胞中性粒细胞（三）树突状细胞（DC）经典DC（cDC）：髓系D

9、C未成熟DC：摄取、加工抗原成熟DC：提呈抗原、免疫激活浆细胞样DC（pDC）：淋巴系DC产生型干扰素，参与固有免疫应答 （三）树突状细胞（DC）经典DC（cDC）：髓系DC（四）自然杀伤(natural killer, NK)细胞分布：主要分布于骨髓、外周血、肝脏、脾脏、肺脏和 淋巴结 表面标记：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+（小鼠NK1.1, Ly49）功能：抗感染、抗肿瘤 、免疫调节作用作用特点：无特异性抗原识别受体，杀伤无需抗原预先 致敏，直接识别和杀伤肿瘤和病毒感染的靶 细胞，亦可通过ADCC发挥杀伤作用杀伤机制：穿孔素/颗粒酶途径 Fas/FasL途径 TNF-/TNF

10、R途径（四）自然杀伤(natural killer, NK)细胞分NK细胞的免疫调节作用NK细胞的免疫调节作用NK细胞在肿瘤细胞上打孔NK细胞在肿瘤细胞上打孔两旁为肿瘤细胞，中间为NK细胞 两旁为肿瘤细胞，中间为NK细胞 NK细胞 肿瘤细胞NK细胞 肿瘤细胞NK细胞杀伤肿瘤细胞NK细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞死亡后成为纤维，而自然杀伤细胞则恢复原状肿瘤细胞死亡后成为纤维，NK细胞为什么能够杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等而不会去杀伤正常的组织细胞？NK细胞为什么能够杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等而不会去杀伤正1. NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体杀伤细胞活化受体 激发NK细胞杀伤杀伤细胞抑制受体 抑制

11、NK细胞杀伤识别MHC类分子的活化或抑制性受体识别非MHC类分子的活化或抑制性受体1. NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体杀伤细胞活化受体 识别MHC类分子的活化或抑制性受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （killer immunoglobulin-like receptor，KIR）抑制性受体：KIR2DL和KIR3DL活化性受体：KIR2DS和KIR3DS杀伤细胞凝集素样受体 （killer lectin-like receptor，KLR）抑制性受体：CD94/NKG2A活化性受体：CD94/NKG2C 配体为经典或非经典的MHC类分子识别MHC类分子的活化或抑制性受体杀伤细胞免疫球蛋白样受

12、体固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)识别非MHC类分子配体的杀伤活化受体NKG2D主要表达于NK细胞和T细胞表面；配体是MHC-类链相关分子（MICA和 MICB，主要表达于上皮肿瘤细胞表面）。自然细胞毒性受体（NCR）NK细胞特有的标志，是NK细胞表面主 要的活化性受体；包括：NKp46和NKp30表达于不同分化 阶段的NK细胞表面；NKp44表达于活化 NK细胞表面。识别非MHC类分子配体的杀伤活化受体NKG2D主要表达于N固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)2. NK细胞对肿瘤或病毒感染靶细胞的识别、活化和细胞毒作

13、用（NK细胞识别“自己”和“非己”的机制）在生理条件下，自身组织细胞正常表达MHC类分子，NK细胞表面杀伤抑制受体（KIR2DL/3DL和CD94/NKG2A）占主导地位，可抑制各种杀伤活化受体的作用，因此NK细胞不能杀伤自身正常组织细胞；病理情况下，病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHC类分子缺失或下降表达，NK细胞杀伤抑制受体因无配体结合而丧失功能；同时NK细胞通过表面杀伤活化受体（NCR和NKG2D）识别靶细胞表面异常或上调表达的非MHC类分子配体而活化，杀伤病毒感染细胞或肿瘤细胞。2. NK细胞对肿瘤或病毒感染靶细胞的识别、活化和细胞毒作固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)（五）固有样淋巴细

14、胞介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞之间；其抗原识别受体（TCR或BCR）为有限多样性，直接识别病原体或靶细胞所共有的特定表位分子；无需克隆扩增，通过趋化募集迅速活化发生应答；包括：NKT细胞、 T细胞和B1细胞。 （五）固有样淋巴细胞介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞之间；1. 自然杀伤T细胞（NKT细胞）表面标志：CD56+(小鼠NK1.1+) 、TCR-CD3+、CD4-CD8-分布：骨髓、肝脏和胸腺抗原识别受体： TCR表达密度为外周血T细胞的1/3，缺乏多样性，抗原识别谱窄，识别靶细胞表面CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原，不受MHC限制功能：抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用1. 自然杀伤T细

15、胞（NKT细胞）表面标志：CD56+(小鼠NK T细胞对CD1提呈抗原的识别NK T细胞对CD1提呈抗原的识别NKT细胞的免疫调节作用NKT细胞的免疫调节作用2. T细胞大多数为CD4-CD8-，少数为CD8+。主要分布于皮肤和黏膜组织。TCR缺乏多样性，只能识别多种病原体表达的共同抗原成分：感染细胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂类抗原； 某些病毒蛋白或表达于感染细胞表面的病毒蛋白；某些肿瘤细胞表面的MICA和MICB分子；感染细胞表达的热休克蛋白。识别抗原无MHC限制性。抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用和介导炎症反应。2. T细胞大多数为CD4-CD8-，少数为CD8+。自我更新，主要定居于腹膜

16、腔、胸膜腔和肠道粘膜固有层；BCR较少多样性，主要识别碳水化合物类抗原，无需Th细胞辅助，产生低亲和力IgM抗体，表现为多反应性，参与固有免疫；与自身免疫病的发生有关。3. B1细胞自我更新，主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道粘膜固有层；3. B其他固有免疫细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞其他固有免疫细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞三、固有免疫分子及其主要作用补体系统细胞因子其他抗菌物质：抗菌肽、溶菌酶、乙型溶素三、固有免疫分子及其主要作用补体系统细胞毒作用：溶解细胞、细菌、病毒补体活化产物的作用：调理作用：C3b、C4b、iC3b过敏毒素作用：C5a、C3a、C4a趋化作用：C5a免疫黏

17、附作用：C3b补体系统细胞毒作用：溶解细胞、细菌、病毒补体系统调控免疫细胞的发育、分化和功能；调控机体的免疫应答抗感染：抗菌免疫、抗病毒免疫抗肿瘤作用诱导细胞凋亡免疫负调节功能细胞因子调控免疫细胞的发育、分化和功能；细胞因子抗菌肽：是可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌和某些真菌、病毒、原虫或肿瘤细胞的小分子碱性多肽，如-防御素；与病原体结合形成跨膜离子通道使病原体裂解，或诱导病原体产生自溶酶，或干扰病毒DNA或蛋白质合成。溶菌酶：是体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中的一种不耐热的碱性蛋白质，破坏G+菌细胞壁肽聚糖；乙型溶素：是血浆中一种对热较稳定的碱性多肽，作用于G+菌的细胞膜，产生非酶性破坏效

18、应。其他抗菌物质抗菌肽：是可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌和某些真菌、病毒第二节 固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系第二节 固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系固有免疫细胞无特异性抗原识别受体，通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体直接识别；固有免疫细胞通过趋化募集，迅速活化发挥效应，无需经过克隆扩增和分化；固有免疫细胞参与适应性免疫应答全过程，并影响适应性免疫应答的类型；固有免疫维持时间短，不产生免疫记忆，不发生再次应答。一、固有免疫应答的特点固有免疫细胞无特异性抗原识别受体，通过模式识别受体或有限多样即刻固有免疫阶段 发生于感染04小时之内（屏障作用、巨噬细胞的作用、补体激活、中性粒细胞的作用）；早期诱导的固有免疫应答阶段 发生于感染后496小时（巨噬细胞募集、活化，扩大机体固有免疫应答和炎症反应；B1细胞、NK细胞、NK T细胞和T细胞活化）；适应性免疫应答启动阶段 发生于感染96小时后，DC激活初始T细胞。二、固有免疫应答作用时相即刻固有免疫阶段 二、固有免疫应答作用时相固有免疫应答与适应性免疫应答之间有无联系？固有免疫应答与适应性免疫应答之间有无联系？启动适应性免疫应答调节适应性免疫应答的类型和强度协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位协同效应T细胞和抗体发挥免疫效应三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系启动适应性免疫应答三、固有免疫应答与