钟病例分析61例治疗肝血管瘤的修

1、PAGE PAGE 5病例分析（六）1例西罗莫司治疗肝血管瘤合并卡-梅综合征的病例分析2017届学员 钟莉莉广州市妇女儿童医疗中心 临床药师培训基地 小儿用药专业前言 婴儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是一类血管内皮良性肿瘤，其是婴儿期最常见的肿瘤，患病率约为2.6%4.5%。肝血管瘤是除皮肤外常受累的器官。卡-梅综合征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS）是在血管瘤和脉管畸形这类脉管性疾病基础上伴发一系列凝血功能异常的疾病。本患儿入院时诊断为肝血管瘤给予普萘洛尔治疗效果不佳，后诊断合并卡-梅综合征，给予地塞米松治疗效果不佳，是否可以加用西罗莫

2、司进一步治疗，临床药师给予了治疗建议，具体分析如下。一、病史摘要患儿，女，1小时大，为第1胎第1产，胎龄37+1周，于2017.12.25在我院顺产出生，出生时羊水清，有胎膜早破，出生体重2720克，无窒息，APGAR评分1-5分钟均9分。1月余前（胎龄约33周）患儿母亲产检时B超发现胎儿肝脏肿物，12-1我院胎儿MR提示“胎儿肝右叶一巨大实性占位性病变（5.3cm5.0cm5.6cm），考虑间叶性来源肿瘤可能性大，错构瘤？”，B超监测肝脏肿块逐渐增大，12.22B超提示包快增大（808360mm）。今患儿娩出后拟“肝脏肿物”收入院。患儿入院后给予完善相关检查，协助诊断。入院检查血小板低，凝血

3、四项提示PT、APTT时间延长，给予输冰冻血浆对症处理。复查腹部彩超，考虑为肝血管瘤，12.28起给予普萘洛尔片（0.25mg/kg，q12h）口服治疗，并监测患儿心率、血压变化，并逐渐增加普萘洛尔的用量，0.5mg/kg q12h（2天），0.75mg/kg q12h（3天）。1.02复查腹部彩超，提示肝右叶的包块在增长，停用普萘洛尔，加用地塞米松（1.1mg/kg/d）治疗，复查实验室指标，血小板及凝血功能未稳定，继续给予凝血酶等对症处理。01.08介入科会诊示患儿肝脏血管瘤并K-M综合征诊断明确，建议使用西罗莫司。01.09起，地塞米松减量（0.5mg/kg/d），加用西罗莫司（0.04

4、mg/kg，qd）治疗。01.11起给予西罗莫司单药治疗，01.13更改西罗莫司为为0.04mg/kg q12h给药。01.15复查彩超见肿块有萎缩，凝血指标逐渐好转，01.23复查凝血指标好转，血小板正常，提示病情好转，患儿于01.24带药出院。入院诊断：肝血管瘤。表1 实验室检查日期血小板109/LFIBg/LPTSAPTTSD-二聚体mg/L12.27641.017.950.720.012.29490.8719.055.118.1512.30622.0315.452.012.315101.01561.4116.649.520.001.034101.04440.5819.148.512.5

5、01.05451.6716.540.217.0401.065201.07940.7715.032.020.001.092833.6012.133.019.901.114833.6812.132.819.6801.1352201.153604.7712.137.78.2801.1821001.211086.5212.240.85.6601.231185.7013.141.25.29表2 影像学检查日期项目结果12.01MR胎儿肝右叶一巨大实性占位性病变（535056mm），考虑间叶性来源肿瘤可能性大，错构瘤？12.15腹部B超胎儿肝右叶混合性包块（766557mm）-肝血管瘤？12.22腹部B超

6、胎儿肝右叶混合性包块（808360mm）,肝血管瘤？12.27腹部彩超肝内巨大占位性病变，考虑血管瘤。12.29MR血管成像肝右叶可见巨大不规则囊实性占位性病变大小约（685478mm）2018.01.02腹部彩超肝右叶混合性包块，大小约（926792mm）01.15腹部彩超肝右叶异常回声光团，大小约（655450mm）表3主要治疗药物药物名称及剂量用法起止时间盐酸普萘洛尔片0.65mg（0.25mg/kg）po，q12h2017.12.28-2017.12.29盐酸普萘洛尔片1.4mg（0.5mg/kg）po，q12h2017.12.29-2017.12.31盐酸普萘洛尔片2mg（0.75m

7、g/kg）po，q12h2018.01.01-2018.01.03地塞米松磷酸钠注射液3mg（1mg/kg）iv.drip, qd2018.01.03-2018.01.09地塞米松磷酸钠注射液1.4（0.5mg/kg）iv.drip, qd2018.01.09-2018.01.11西罗莫司口服溶液0.1ml（0.04mg/kg）po，qd2018.01.09-2018.01.13西罗莫司口服溶液0.1ml（0.04mg/kg）po，q12h2018.01.13-2018.01.24出院诊断：卡梅综合征出院带药：西罗莫司口服液0.1ml po q12h。二、分析讨论婴幼儿血管瘤是指由胚胎期间的血

8、管组织增生而形成的，以血管内皮细胞异常增生为特点，发生在皮肤和软组织的良性肿瘤。肝血管瘤是除皮肤外常受累的器官，也多存在于多发性皮肤血管瘤。大部分血管瘤病变较小并可自发消退，不需要任何干预。然而，5%10%的肿瘤可能引起严重并发症，需要治疗。目前婴儿血管瘤的治疗方法1主要以局部外用和系统用药为主，辅以激光或局部注射等。一线治疗药物为口服普萘洛尔2，若有禁忌症，则使用糖皮质激素。 KMS是一种巨大血管瘤伴有血小板减少和凝血因子消耗的综合征，Kasabach-Merritt现象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）是以重度血小板减少、纤维蛋白原和其他凝血因子消耗为特征的

9、危机生命的凝血病，其病程凶险，患者往往因凝血功能紊乱、败血症以及重要器官的损害而预后不佳，死亡率高达20%30%。目前临床上常应用KMP的概念取代KMS，并且认为KMP是丛状血管瘤和Kaposi型血管内皮瘤最严重的并发症3。KMP治疗以控制凝血异常、血小板减少和根除血管瘤为主。 对于KMP 的治疗，目前国际上推荐阶梯治疗和综合治疗方案4，一线方案为糖皮质激素联合长春新碱方案，两者的单独用药则分列第二、三位，之后推荐糖皮质激素联合普萘洛尔、环磷酰胺、雷帕霉素等1。雷帕霉素又名西罗莫司，是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂，是一种免疫抑制剂最早被应用于成人和儿童的肾移植排异反应。其通过抑制T 巴细胞对

10、抗原和细胞因子(IL-2、IL-4和IL-15)刺激的应答反应,从而抑制T 巴细胞的活化和增殖,这一作用机制不同于其他免疫抑制药。其也可通过抑制雷帕霉素靶蛋白的下游传导，从而抑制细胞的增殖、代谢、血管新生和淋巴管新生等。目前国际上不少临床实践将西罗莫司作为儿童复杂性血管异常和KMP的一种治疗选择5-8。西罗莫司的用法一般为起始剂量每次0.8mg/m2，bid，需要监测血药浓度，使其控制在815ng/ml5，也有文献9，10指出，西罗莫司血药浓度可控制在1015 ng/ml，第一个月每2周检查血清西罗莫司浓度，然后每个月检查一次。国内指南1推荐每天给西罗莫司0.1mg/kg，维持血药浓度815

11、ng/ml。西罗莫司的优点包括口服给药不需静脉用药，以及与糖皮质激素联合长春新碱的方案使凝血病更快地缓解。西罗莫司治疗KMP的不良反应报道的数据较少，有研究曾报道了西罗莫司有关的最常见的毒性是粘膜炎、头痛、乏力、胃肠道作用和外周水肿等，以及高甘油三酯血症、高胆固醇血症和肝酶升高。5，7一项期临床试验10评估了西罗莫司治疗儿童复杂性血管异常的安全性和疗效，该试验纳入61名患者，最终结论提示西罗莫司使所有KMP患者部分缓解，治疗有效且耐受性良好。但西罗莫司用于KMP治疗的时间不长，对患儿远期生长发育的影响尚需进一步随访研究。 患儿入院后给予普萘洛尔治疗，一周后根据复查血小板和凝血四项异常，符合KM

12、P的诊断，因此应及时调整治疗方案，给予糖皮质激素治疗。患儿静脉使用地塞米松治疗一周，血小板稳定，但未恢复正常，而纤维蛋白原反复降低，提示该患儿可能对激素反应不佳，可考虑使用西罗莫司。西罗莫司不是治疗的一线用药，目前药品说明书也无血管瘤或KMP的适应症，属于超说明书用药，在征得家长知情同意后给予患儿更改治疗方案。该患儿西罗莫司的起始剂量为0.4 mg/m2（或相当于0.08mg/kg），根据现有文献资料，西罗莫司治疗KMP常用的起始剂量推荐为0.8mg/m2或0.1mg/kg，其起始剂量较低，患儿起始用药是为每天1次。临床药师根据西罗莫司的药代动力学特征及说明书建议，建议调整单次用量并增加给药频

13、次为每12小时一次给药。临床同意药师建议，调整给药频次为q12h。患儿口服西罗莫司一周后复查凝血功能及血小板均正常，腹部彩超提示肿物体积有缩小，提示治疗有效，可继续当前用法用量维持治疗。西罗莫司为CYP3A4和P-gp的底物，因此需要注意药物之间的相互作用，例如与环孢素、红霉素、克拉霉素和伏立康唑合用，可升高西罗莫司的血药浓度，与利福平合用可降低西罗莫司的血药浓度，而与血管神经性水肿的药物联用则可能增加出现血管神经性水肿的风险。除了药物之间的相互作用，葡萄柚汁可升高西罗莫司的血药浓度，不得合用。根据文献，需对西罗莫司进行血药浓度监测，临床药师建议在起始用药后2周监测一次，以及时调整患儿的个体化

14、用药，建议血药浓度范围为815ng/ml。患儿口服西罗莫司期间，需注意监护可能出现的不良反应：如腹泻、便秘等胃肠道反应、头痛、高血压、心动过速、鼻出血以及皮肤不良反应等，长期用药还需警惕对机体代谢和肝肾功能的影响。建议用药后每周监测血常规、血脂、肝功能、肾功能等。经过西罗莫司治疗2周后，患儿复查血小板及凝血功能大有好转，腹部彩超提示肿物体积有缩小，提示治疗有效，可带药出院，随诊治疗。三、小结婴儿血管瘤的一线治疗是普萘洛尔，临床数据显示其治疗效率较高。该患儿由于合并KMP，因此及时更改了治疗方案为西罗莫司，临床药师给予了治疗方案的建议及用药监护，最终患儿病情好转，顺利出院。西罗莫司治疗KMP为超

15、说明书用药，需在知情同意下使用，目前已有较多临床实践显示了西罗莫司的治疗的有效性，但最佳的治疗方案仍在探索中。西罗莫司治疗KMP的不良反应报道较少，但其用于KMP治疗的时间不长，对患儿远期生长发育的影响尚需进一步随访研究。参考文献1中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组. 血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南(2016版)J. 组织工程与重建外科, 2016, 12(2):63-93.2郑家伟, 王绪凯, 秦中平,等. 口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识J. 上海口腔医学, 2016, 25(3):257-260.3Kelly M. Kasabach-Merritt phenomenon.

16、 Pediatr Clin North Am. 2010; 57(5):1085-1089.4ORafferty C, ORegan G M, Irvine A D, et al. Recent advances in the pathobiology and management of Kasabach-Merritt phenomenonJ. British Journal of Haematology, 2015, 171(1):38-51.5Hammill A M, Wentzel M S, Gupta A, et al. Sirolimus for the treatment of

17、complicated vascular anomalies in childrenJ. Pediatric Blood & Cancer, 2011, 57(6):1018.6Lackner H, Karastaneva A, Schwinger W, et al. Sirolimus for the treatment of children with various complicated vascular anomalies.J. European Journal of Pediatrics, 2015, 174(12):1579-84.7Nadal M, Giraudeau B, T

18、avernier E, et al. Efficacy and Safety of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Vascular Anomalies: A Systematic Review.J. Acta dermato-venereologica, 2015, 96(4):448.8 赵亚梅, 高怡瑾, 周莺,等. 儿童卡梅现象13例回顾性分析并文献复习J. 临床儿科杂志, 2017, 35(6):458-461.9Wang Z, Li K, Dong K, et al. Refractory Kasabach-Merritt phenom