多发性骨髓瘤骨病治疗进展

1、二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效 各种双磷酸盐的比较 全国临床协作多发性骨髓瘤椎骨的压缩性骨折多发性骨髓瘤的溶骨性改变骨髓瘤骨病的临床结局 病理性骨折1025脊髓压迫/危险35放疗1520骨外科手术510高钙血症210骨痛50使用镇痛药40影响生活质量存活 患者数%/年 SREsSREs = 骨相关事件.二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效 各种双磷酸盐的比较 全国临床协作二膦酸盐的种类焦膦酸盐类似物 氯膦酸、帕米膦酸氨基双膦酸盐伊班膦酸：邦罗力唑来膦酸二膦

2、酸盐作用机制治疗高钙血症治疗骨代谢性疾病 诱导凋亡 抑制金属蛋白-1 抑制肿瘤细胞粘附于骨组织 对疾病本身的治疗作用二膦酸盐：常见不良反应口服：胃肠道不耐受 (发生于 1/3的患者) 静脉：感冒样症状 (发热、肌痛、关节痛) 眼部副反应颌骨坏死贫血肾功能异常感冒样症状 (发热、肌痛、关节痛)现有二膦酸盐面临的临床问题 静注肾毒性和需要每剂前监测肾功能 治疗不方便需住院口服 疗效差 胃肠道耐受性差活性低 (最佳剂量不清楚)每天两次，服药前1小时禁食片剂大理想的二膦酸盐对骨骼系统相关事件(SREs) 有更强的预防作用能有效缓解骨转移所致的疼痛副反应较少提高对肾脏的安全性不必强制进行肾功能的监测有静

3、脉和口服两种给药方式可供选择能减轻患者和医疗卫生部门的负担SREs : skeletal-related events 二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效 各种双磷酸盐的比较 全国临床协作药代动力学氯膦酸 氯膦酸蛋白结合率 肾脏半衰期 肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值 肾毒性 6-7% 4050天 每3周给药有累积毒性 唑来膦酸 唑来膦酸 蛋白结合率 肾脏半衰期 肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值 肾毒性 56% 150200天 3.3 每3周给药有累积毒性 唑来膦酸4418%通过肾脏排泄，其余主要滞留在骨组织中。与血浆蛋白的结合性也较低，不

4、依赖于唑来膦酸的浓度。与其它双膦酸盐化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。半衰期(1/2)至少为167小时。全身的清除率是5.62.5升/小时伊班膦酸Zometa (zoledronic acid). European SmPC. Novartis, April 2005Bondronat (ibandronate). European SmPC. Roche, October 2003 Pfister T, et al. Ann Oncol 2004;15 (Suppl. 3):iii226 (Abstract 859P)Pfist

5、er T, et al. Toxicology 2003;191:15967 蛋白结合率 肾脏半衰期 肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值 肾毒性 伊班膦酸 87% 24 天 25.0每3周给药无累积毒性 高钙血症唑来膦酸一项开放性、剂量摸索试验对33例高钙血症患者进行了研究。80%的患者血钙水平可恢复正常0.02 mg/kg的唑来膦酸可在2-3天使多数患者的血钙恢复正常 0.04 mg/kg的唑来膦酸可使血钙水平维持正常达21天唑来膦酸唑来膦酸Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superiorto pamidronat

6、e in the treatment of hypercalcemia ofmalignancy: a pooled analysis of two randomized, controlledclinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-567.氯膦酸随机化、双盲、安慰剂对照试验高钙血症的患者比例无显著性差异高钙血症引起的不良事件减少Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA et al. Double-blind controlledtrial of oral clodronate in patients with bone me

7、tastasesfrom breast cancer. J Clin Oncol 1993;11:59-65.伊班膦酸对高钙血症的作用单一用药用于肿瘤引起的高钙血症患者 伊班膦酸盐（24mg，78.4%为4mg）治疗效果优于帕米磷酸盐（15、60、60、90mg，50%为60mg），平均血清钙水平分别降低0.6mmol/L和0.41mmol/L伊班膦酸对高钙血症的作用伊班膦酸盐中位药物作用持续时间明显多于帕米磷酸盐，前者为14天，后者仅为4天。 血清钙水平在伊班膦酸盐使用后第2天开始下降，下降高峰出现在第5天 代谢性骨病氯膦酸研究设计： 双盲、安慰剂对照试验入选患者：173例需要放疗治疗骨病、

8、持续骨折的患者比例无显著性差异椎体骨折 (p 0.025)和椎体畸形 (p 0.001)和所有事件总和 (p 0.001)存在显著性差异 Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA et al. Double-blind controlledtrial of oral clodronate in patients with bone metastasesfrom breast cancer. J Clin Oncol 1993;11:59-65.氯膦酸研究设计： 双盲、安慰剂对照试验入选患者100例骨事件定义：高钙血症、骨折或需要放疗800mg氯膦酸治疗，骨事件的发生率较

9、安慰剂组降低，出现骨事件的时间更长 (p = 0.015)治疗患者骨折事件的发生率更低(p = 0.023).Kristensen B, Ejlertsen B, Groenvold M et al. Oral clodronatein breast cancer patients with bone metastases: a randomizedstudy. J Intern Med 1999;246:67-74.唑来膦酸研究设计： 多中心、随机化、平行对照II期入选患者：多发性骨髓瘤唑来膦酸2.0和 4.0 mg vs 帕米膦酸 90mg 在骨相关事件方面，唑来磷酸盐与帕米膦酸盐无显著性

10、差异Berenson JR, Rosen LS, Howell A et al. Zoledronic acid reducesskeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer2001; 91: 11911200.唑来膦酸研究设计： 多中心、随机化、双盲平行对照III期第一次至骨事件的时间无显著性差异唑来磷酸盐的骨合并症比例略有下降长期随访显示在MM患者中唑来膦酸和帕米膦酸相似Rosen LS, Gordon D, Kaminski M et al. Zoledronic acid versus pam

11、idronatein the treatment of skeletal metastases in patients with breastcancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, doubleblind,comparative trial. Cancer J 2001; 7: 377387.唑来膦酸研究设计： 多中心、随机化入选患者： Durie-Salmon III期的多发性骨髓瘤患者，有 1处骨骼病变；或者 IV期乳腺癌患者，有 1 处骨转移病变血清肌酐 3.0 mg/dL (265 mol/L)随机化

12、分组唑来膦酸0唑来膦酸 4 mg，1次/34 周+每日口服维生素 D 400 IU 以及钙 500 mgn = 56413 月核心分析25 月最终分析帕米膦酸盐 ，1次/34 周+每日口服维生素 D 400 IU 以及钙 500 mgn = 558唑来膦酸 唑来膦酸 帕米膦酸盐4 mg90 mg (n = 561)(n = 555)多发性骨髓瘤 183167*意向治疗人群.唑来膦酸：骨骼相关事件 (%)475101020304050患者比例 %唑来膦酸 4 mg帕米膦酸盐 90 mgn =561555唑来膦酸4 mg vs. 帕米膦酸盐90 mg: 95% 可信区间= 9.3, 2.5. 非劣

13、效性标准：95可信区间的上限为 8%唑来膦酸：骨骼相关事件 (%)37194223924643051015202530354045骨折骨骼放疗骨手术脊髓压迫恶性肿瘤所致高钙血症患者比例 %唑来膦酸 4 mg (n = 561)帕米膦酸盐 90 mg (n = 555)唑来膦酸持续降低各种骨骼相关事件的发生率唑来膦酸：至首次骨骼相关事件时间*唑来膦酸4 mg 561 354 279 205 95 82 46帕米膦酸盐90 mg 555 361 238 174 85 64 330204060801000120240360480600720时间（天）中位值, 天数 P 值唑来膦酸 4 mg 376

14、.151帕米膦酸盐 90 mg 356*恶性肿瘤引起的高钙血症也被包括于骨骼相关事件之内.开始使用研究药物之后.唑来膦酸：至首次骨骼放疗时间0204060801000120240360480600720840时间（天）*未进行骨骼放疗的患者比例 %中位值, 天数 P值唑来膦酸 4 mgNR .026帕米膦酸盐90 mgNRNR：未达到*开始使用研究药物之后.唑来膦酸 4 mg 561455392313158130756帕米膦酸盐90 mg 555448347276150124676唑来膦酸： 次要研究终点唑来膦酸组和帕米膦酸盐组的下列研究重点均无显著差异：疾病无进展时间总体生活质量ECOG 健

15、康状况疼痛和镇痛剂的使用生存率伊班膦酸研究设计： 前瞻性、随机、双盲、安慰剂、平行对照入选患者：214例多发性骨髓瘤患者结果： 骨骼疼痛：伊班膦酸盐治疗组的骨骼疼痛评分显著下降 代谢性骨转化标记物：骨特异性碱性磷酸酶、鲑鱼降钙素和尿CTX型胶原蛋白明显降低，同时下降幅度与骨事件明显相关伊班膦酸4265试验 * Study not powered to show significance for individual endpoints SMPR 安慰剂 (n=158) 静注伊班膦酸 6mg (n=154) 所有新骨骼事件 1.48 1.19 p=0.004 椎骨骨折* 0.82 0.71 p=

16、0.023 -非椎骨骨折* 0.81 0.72 p=0.396 需要骨放疗* 1.09 0.91 p=0.011 需要手术* 0.62 0.56 p=0.075 SMPR:（Skeletal morbidity period rate ) 骨骼事件期段发生率伊班膦酸4265试验 安慰剂 (n=158) 静注伊班膦酸 6mg (n=154) 中位首次骨骼事件时间(周) 33.1 50.6 p=0.018 10080604020001224364860728496108120患者 (%)研究持续时间 (周)安慰剂静注邦罗力 6mg 研究结束伊班膦酸4265试验Diel I, et al. Eur

17、J Cancer 2004;40:170412 0.30.20.100.10.20.30.40.5与基线值相比骨痛评分中位变化时间(周)安慰剂伊班膦酸6mg25%减少p80% 患者疼痛明显缓解，25%的患者达到无痛80706050403020100Karnofsky指数876543210平均 VAS疼痛指数骨痛* 第3天p 50% 患者卧床不起生活自理体力状况评分伊班膦酸4265试验其他主要二膦酸盐的试验安全性氯膦酸主要是轻度胃肠道反应（10%），尤其在大剂量时流感样症状肾功能损害值得关注与非甾体类消炎药合用，有引起肾功能不全的报道唑来膦酸流感样症状是最主要的不良事件由于主要经肾脏排泄，同时半

18、衰期较长，肾功能损害仍值得注意伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较多发性骨髓瘤及乳腺癌患者患者（N39）接受伊班膦酸6mg，15分钟静脉注射患者（N38）接受唑来膦酸4mg，15分钟静脉注射治疗期为12周伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较多发性骨髓瘤患者平均血清肌酐水平：伊班膦酸1.34 mg/dl，唑来膦酸1.01 mg/dl患者（N37）接受伊班膦酸6mg，60分钟静脉注射患者（N69）接受唑来膦酸4mg，60分钟静脉注射治疗期为一年Presented at the 8th and Valedictory Workshop on Bisphosphonates: Davo

19、s, Switzerland, 2224 March 2006Comparison of renal impairment in multiple myeloma patients treated with zoledronic acid or ibandronate: a retrospective medical records reviewLucia Antrs,1 Michael Smith,1 Maureen Neary,2 Jesse Green,2 Neil Wintfeld,2 Mei Sheng Duh11Analysis Group, Inc., Boston, MA; 2

20、Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ, USA伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较下颌骨坏死病例报告，在双膦酸盐治疗期间有发生颌骨坏死主要发生在拔牙或其他口腔手术时这类患者往往合并其他诸如癌症、合并治疗和并发症，原因尚不能肯定应避免口腔外科治疗下颌骨坏死最新报道368例94%的相关患者因为赫珀特(氏)病或是骨移位而接受了二膦酸盐静脉注射，一小部分相关患者由于骨质疏松而接受了口服二膦酸盐的治疗下颌骨坏死 澳大利亚公开发布的相关病例（2006.6） 唑来膦酸 (静脉注射)69例 氨羟二磷酸二钠 (静脉注射)33例 阿伦膦酸盐(口服) 19例 利塞膦酸盐(口服)2例 氯膦酸盐 (静脉注射与口服)1例 伊班膦酸盐 (静脉注射)1例澳大利亚不良反应咨询委员会2006年报告 转移性乳腺癌接受双膦酸盐治疗后的颚骨坏死1/009/0