活血化瘀药抗肝纤维化作用机制的研究进展

1、活血化瘀药抗肝纤维化作用机制的研究进展【关键词】肝硬化活血祛瘀剂综述文献肝纤维化是各种慢性肝损伤开展为肝硬化的必经之路，属中医学的胁痛、疒徵积等范畴，目前许多学者认为肝纤维化的根本病机是肝血瘀阻，血瘀程度与肝纤维化程度亲密相关，近年来运用活血化瘀为根底的中药进展治疗，获得了良好的效果。1肝纤维化产生的机制目前仍认为肝星状细胞HS在肝纤维化开展中起重要作用。在肝纤维化过程中起作用的有2种因素，即促进因子和抑制因子。促进因子有转化生长因子TGF、血小板衍生生长因子PDEF、激活素、瘦素、结缔组织生长因子TGF。抑制因子有干扰素IFN，包括-IFN和-IFN及白细胞介素-10IL-10等，并且炎症在

2、HS激活中起重要作用，与HS相邻的多种细胞包括窦内皮细胞、枯否细胞、肝细胞和白细胞均参与HS活化过程1。在各种致病因素的作用下，静止的HS被激活，继而活化的HS又可生成TGF及碱性成纤维细胞生长因子bFGF2，自分泌的因子维持自我的活化增殖，转化为纤维母细胞ASA，合成和分泌的细胞外基质E上调，同时合成和释放大量基质蛋白酶抑制因子TIPS，使基质胶原酶P等蛋白酶活化性降低，E降解减少，导致E积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。2单体或有效成分的研究2.1丹参胡义杨等3证实丹参酚酸B盐既能减少TGF1的分泌量，又可以减少活性型TGF1含量，从而抑制胞浆转导通路的激活而抑制HS的活化。王占魁等4在研究丹

3、参单体IH764-3抗大鼠纤维化中证实，其作用机制之一是抑制TIP-1和TGF1的蛋白表达，从而抑制E的合成，加速其降解。丹参还有缩小脾静脉内径，加快其血流速度，减少脾门静脉血流量，从而可以降低门脉高压5。2.2大黄素大黄素是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。李定国等6证实其不但对肝脏纤维化大鼠降低谷氨酸氨基转移酶ALT、碱性磷酸酶AKP，升高总蛋白TP、白蛋白ALB，降低白蛋白/球蛋白A/G有显著作用，而且能降低肝纤维化大鼠透明质酸HA、层粘连蛋白LN及羟脯氨酸HYP的含量，降低肝纤维化分级评分，从而具有抗肝纤维化的作用。并进一步证实，大黄素能抑制TGF1的表达，并能延缓HS的G-

4、S的过程和HS增殖，并能抑制HS胶原的合成。大黄酸，亦为大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。郭美姿等7发现它除了具有改善肝功能，降低胶原含量，抗脂质氧化作用外，还可抑制肝组织中的TGF1、aSA的表达，推测其作用可能与其抗炎、抗氧化及抑制TGF1的活性，抑制肝星状细胞的活化有关。2.3姜黄素姜黄素为姜黄、莪术、郁金等植物中的酚性色素成分。研究说明，姜黄素可显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、门冬氨酸氨基转移酶AST,减轻肝细胞脂肪变性及炎性细胞的浸润，还能使升高的HA、LN、一氧化氮N、丙二醛DA、HYP程度显著降低，病理观察其可以明显抑制胶原纤维的增生8。研究证实，姜黄素对肝细胞株HS

5、-T6的增殖有抑制作用，且成时效和量效关系，还能抑制TGF的RNA蛋白质的表达9。平键等10通过研究细胞内的传导途径，证实姜黄素是通过激活过氧化物酶增殖体活化受体y(PPARy)信号转导途径来抑制HS的增殖的，从而到达抗肝纤维化的作用。2.4莪术研究发现，在四氯化碳(L4)诱导的肝纤维化模型中，血浆血管紧张素ANG程度显著升高，且肝组织中血管紧张素的型受体AT1R的RNA表达程度高于对照组，经莪术提取物治疗的大鼠血浆ANG程度明显下降，肝组织中的TGF1、AT1R表达程度显著下降，提示莪术提取物的抗肝纤维化效应可能与干扰ANG的分泌，局部阻断AT1R的表达从而下调TGF1致纤维化效应有关11。

6、三棱、莪术对肝纤维化大鼠的IL-1、IL-6、TNF-的产生有抑制作用，通过细胞因子的含量抑制对HS的激活，在细胞因子网络程度上发挥免疫调控作用到达抗肝纤维化的目的12。2.5三七研究证实，三七主要成分三七总皂甙可降低纤维化大鼠血清血清型前胶原P、LN，肝组织的-SA、抗结蛋白desin、LN、抗细胞间黏附因子-1IA-1表达，降低、型胶原和LN的含量，说明在慢性肝损伤的过程中三七总皂甙可抑制HS的激活与增殖，通过抑制HS的激活从而减少胶原的形成与沉积，到达抗肝纤维化的作用13。3经典方3.1鳖甲煎丸鳖甲煎丸收载于?金匮要略?，可以降低异常升高的AST、ALT，减轻大鼠的肝纤维化程度，并有效抑

7、制肝纤维化组织的TGF1表达，从而抑制HS活化，而减少E的合成14。3.3血府逐瘀汤血府逐瘀汤出于?医林改错?，可调节肝纤维化血瘀证血管内皮细胞内分泌功能紊乱，能明显增强内皮细胞释放的纤溶酶原激活物tPA的活性，对纤溶酶原激活抑制剂PAI的活性具有抑制作用，还能促进前列腺素PGI2的分泌16。3.4下瘀血汤下瘀血汤载于?金匮要略?，能显著抑制造模因素持续刺激条件下进展期肝纤维化的开展，显著降低升高的ALT、AST、-谷氨酰转肽酶-GGT、总胆红素TBiL，并且能降低肝组织中的HYP，保护肝功能17。3.5膈下逐瘀汤膈下逐瘀汤出自?医林改错?，研究指出，基质金属蛋白酶P3与其基质金属蛋白酶抑制因

8、子TIP是一组参与E合成与降解的主要水解蛋白酶。TIP通过对P3等的抑制促进E的沉积。膈下逐瘀汤及其拆方对肝纤维化大鼠TIP-1、TIP2基因调节及蛋白表达具有不同程度的抑制作用18，从而起到抗肝纤维化的作用。3.6加味桃核承气汤加味桃核承气汤载于?伤寒论?，可以明显降低实验性肝纤维化大鼠肝组织TIP-1的蛋白表达程度，使其对P的抑制作用减弱，因此对胶原的降解作用增强，说明加味桃核承气汤可使基质合成和降解向平衡方向开展，从而起到抗肝纤维化的作用19。3.7加味复元活血汤加味复元活血汤出自?医学创造?，可以改善肝功能，降低ALT、AST，升高TP、ALB，明显降低血清的HA、-程度，使肝组织匀浆

9、的HA、P、LN明显下降，肝组织病理改变明显减轻，肝组织内的-、LN、TGF1阳性面积显著下降，说明其能有效地阻止或减轻HS向肌成纤维细胞转化，从而阻止肝纤维化的进程20。4自拟方4.1扶正化瘀方谭春雨等21研究证实扶正化瘀方由虫草菌丝、丹参、桃仁等组成可减少肝纤维化大鼠HYP和肝组织胶原，使活化HS减少，凋亡增加，肝窦壁中的-SA阳性面积下降。崔红燕等22进一步研究证实扶正化瘀方能明显抑制PAI-1的表达，从而促进纤溶酶及溶基质素的活化，进一步促进P3酶原活化，且纤溶酶自身及具有直接降解E的作用。刘成等23进一步指出该方对活化的HS分泌的血管内皮生长因子VEGF的增加有抑制作用，从而抑制HS

10、的活化，进而抑制活化的HS促进静止的HS的增值与型胶原的分泌的作用。转贴于论文联盟.ll.4.2抗纤1号抗纤1号小柴胡汤和血府逐瘀汤的根底上进展化裁而成能明显改善乙型肝炎后肝硬化活动期患者的病症、体征和肝功能，特别在降低血清肝纤维化指标和缩小门静脉、脾静脉内径方面明显优于西药对照组24。4.3抗纤2号抗纤2号由丹参、黄芪等组成能逆转免疫引起的肝纤维化，这是由于该方能促进肝脏胶原的降解，抑制调节与纤维化有关的细胞因子TGF1及下游信号Sad3的蛋白表达Sad3信号通路在调控TGF1介导的细胞外基质积聚过程中处于重要地位，能介导TGF1信号传导，增加肝纤维化,最终导致肝纤维化的逆转25。5展望研究证