抗精神病药的受体药理学课件

1、01 十月 2022抗精神病药的受体药理学27 九月 2022抗精神病药的受体药理学hypothalamusdc伏 隔 核被 盖b黑 质基底节a多巴胺通路下丘脑hypothalamusdc伏 隔 核被 盖b黑 质中脑-边缘系阳性症状阴性症状 中脑-皮层心境症状 认知症状黑质-纹状体EPS结节-漏斗催乳素D2 受体拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)中脑-边缘系阳性症状D2 受体拮抗J Clin Psych 多巴胺神经元的解剖定位定位 DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能A16 嗅球 嗅束 嗅觉A12-14 下丘脑 内侧隆起 通过释放催乳素释放抑制因子

2、弓状核 结节漏斗束 刺激催乳素的释放 室旁核 通过门循环传导A 10 室被盖区 伏隔核 / 抗精神病作用 (或 Tsai 区 ) 通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束 A 9 黑质 尾状核 锥体外系症状 通过黑质纹状体 DA束 A 4 化学受体调控区 呕吐中枢 抑制呕吐 A 1 脊髓 多巴胺神经元的解剖定位定位 解释非典型抗精神病药物 “非典型” 的假说 5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997) D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 200

3、1)解释非典型抗精神病药物 “非典型” 的假说 非典型抗精神病药物的复合受体 多受体抗精神病药物 (氯氮平 及其相关药物) 氯氮平 奥氮平 奎硫平 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物 (由氟哌啶醇衍生而来) 利培酮 寿廷多 齐哌西酮 From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157 非典型抗精神病药物的复合受体 多受体抗精神病药物奥氮平 5-HT2 和 D2 占有率10090807060504030201000 10 20 30 40 50 EPS + 催乳素增高奥氮平剂量 (mg/day) 受体占有率 (%)

4、From: Kapur et al. , 2001 D2 数据 5-HT2 数据奥氮平 5-HT2 和 D2 占有率1000 抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K) 瑞莫必利吗啉吲酮 S-舒必利氯丙嗪硫利达嗪雷氯必利 氟哌啶醇氟哌噻吨三氟拉嗪奋乃静氯氮平 D40.1 1 10 100 1000 nM 血浆游离抗精神病药物浓度1000 100 10 1 0 From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 1995KatD2(orD4)nM抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K) 抗精神病药

5、既往分类经典（典型）抗精神病药在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关按照化学结构再分类不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）按受体作用谱分为：DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗剂）利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮)MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多受体作用的抗精神病药）氯氮平、再普乐、奎硫平抗精神病药既往分类经典（典型）抗精神病药 D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说 所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比

6、率结合于 D2受体. 它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础. (Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001) D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说 抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率 奎硫平氯氮平 奥氮平寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮1001010.1K at D2 (nM) “疏松”“紧密” 多巴胺 K (1.5 nM) From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:

7、123-134 抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率 奎硫平100K atDA 突触后神经元DA 突触后神经元DA 突触后神经元DA 突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结合力大“紧密”结合力中等或“松散”结合“紧密” 可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性AD更具反应，因此较少EPS 和催乳素升高Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:MarchD2 亲合力差异对长期治疗的影响DA DA D

8、A DA DADADADADADADADADA精神分裂症的谷氨酸假说 NMDA 受体功能减低， 非NMDA 受体谷氨酸活性增高 (Olney JW & Farber N, 1995)。非NMDA 受体谷氨酸活性增高引起 失神经支配的症状 (Olney JW & Farber N, 1995)。 慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低。 酚环啶是一种非NMDA 拮抗性拮抗剂，可以引起 精神病性症状 (Olney JW & Farber N, 1995)。 应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情恢复的快。 (Wyatt RJ, 1995).精神分裂症的谷氨酸假说 NMDA 受体功能减低， 非

9、NMDA其它受体药理学特点OLZRISZIPQUETCLOZ HALA10 选择性1+ + (低EPS, TD)阻断 NMDA 2+ +/ + e.g., PCP(精神症状,阴性症状, 认知功能均改善)增强乙酰胆碱功能3,4 + +/ (认知功能改善)阻断口运动障碍5 + ?+ (TD改善)提高 前额叶C-fos 表达6-8+ +/ ?+ (改善抑郁症状, 认知功能)1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):

10、67-74. 3. Meltzer HY, OLaughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.其它受体药理学特点OLZRISZIPQUETCLO抗精神病药EPS/TD催乳素 疗效第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD严重升高仅对阳性症状有效第二代 (如利培酮、齐