低分子肝素临床应用

1、关于低分子肝素的临床应用第1页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四内 容一、血栓性疾病是临床的常见病二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三、低分子肝素之间存在差异四、依诺肝素的临床应用五、指南推荐的低分子肝素 克塞第2页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四血栓性疾病： 1、动脉血栓性疾病 2、静脉血栓性疾病第3页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四动脉粥样硬化血栓形成的临床表现 Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16短暂性脑缺血发作缺血性脑卒中心绞痛:稳定不稳定心肌梗死外周动脉疾病间

2、歇性跛行静息痛坏疽坏死第4页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四心脑血管事件是全球首要死亡原因暴力自伤卒中交通事故结核冠心病HIV/AIDS高血压心脏病糖尿病气管、支气管、肺病下呼吸道感染慢性气道阻塞性疾病卒中冠心病15-59岁60岁以上 78.3万 133.2万 468.9万 582.5万2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）WHO统计数据, /en/第5页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四深静脉血栓形成第6页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四第7页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四第8页，共66页，

3、2022年，5月20日，19点18分，星期四DVT Basic Science第9页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四DVTPEPE + DVT =VTE 静脉血栓栓塞症（VTE）深静脉血栓形成（DVT）PE定义: 当部分栓子从原发部位脱落，经循环到达肺部，则成为肺栓塞。栓子嵌顿于肺动脉内，阻断肺部血流临床表现：大块肺栓塞猝死心源性休克非大块肺栓塞呼吸困难胸痛咯血第10页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四DVT（年发生率） 7500 道尔顿% 片段介于2500 & 7500道尔顿之间% 片段 2500道尔顿低分子肝素的分子量分布不同第25页，共66页

4、，2022年，5月20日，19点18分，星期四欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.11. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510SAnti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated par

5、tial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia 比率 (IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0 第26页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四二.药代动力学不同第27页，共66页，2022年，5月20

6、日，19点18分，星期四0%20%40%60%80%100%速碧林克赛法安明栓复欣ardeparintinzaparin普通肝素抗Xa抗IIa皮下注射的生物利用度 抗Xa 或抗IIa 活性 (%) 灵长类皮下注射不同种类低分子肝素克赛 显示最高抗Xa:IIa活性生物利用度比值 克赛生物利用度最高第28页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四依诺肝素克赛那屈肝素达肝素小时00.511.522.533.544.5p 0.001p 0.001F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4)

7、: 630-640皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间（均值标准差）依诺肝素达到最大抗因子Xa 活性时间明显短于达肝素或那屈肝素克赛 达峰时间最短第29页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-122. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-401在被批准预防深静脉血栓的剂量下,各低分子肝素的血浆抗Xa浓度1.02.03.04.005.0半衰期 (h)NS2P0.052P0.052AUC (1000 IU anti-X

8、a/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011达肝素5000 IU anti-Xa 依诺肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa) 那屈肝素3075 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用LMWH, low-molecular-weight heparin 克赛 半衰期最长第30页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四 From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD

9、Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual

10、LMWH be used interchangeably with another.“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。FDA的告诫第31页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四美国心脏学学会/美国心脏协会 (ACC/AHA) 指南“ 尽管低分子肝素有许多相似的药理学特点，它们在一些重要的方面仍有所不同，因此，很重要的是，要考虑到每种药物的个体特点，而不是将它们作为一个整体来看待。Although LMWHs share many pharmacological s

11、imilarities, they also vary in important respects, and it is important to consider each drugindividually rather than as members of interchangeable compounds.”From the 1999 Update of American College of Cardiology/American Heart AssociationPractice Guidelines Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34

12、:890-911第32页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四美国胸科医师学会 (ACCP) 指南“一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上。正由于此，针对某一特定的低分子肝素的临床研究的结果不能推广到其它的低分子肝素Properties associated with one LMWH cannot be extrapolated to a different LMWH. For this reason, the findings of clinical trials apply only to the particular LMWH evaluated and

13、 should not be generalized to the LMWHs at large”5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic TherapyHyers TM, et al. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S第33页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四内 容一、血栓性疾病是临床的常见病二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三、低分子肝素之间存在差异四、依诺肝素的临床应用五、指南推荐的低分子肝素 克塞第34页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四几种低分子肝素的适

14、应症克赛是目前中国批准的适应症最多的低分子肝素克赛唯一有VTE的预防和伴有PE的DVT治疗适应症的低分子肝素。克赛基于里程碑式研究Extract -TIMI 25，FDA唯一获得STEMI适应症。第35页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四低分子肝素在静脉血栓预防和治疗的循证第36页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四内科治疗病人预防静脉栓塞在内科治疗病人中预防静脉栓塞,依诺肝素的有效性在四个临床试验被研究及证实1. Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793-8002. Kleber et al. Throm

15、b Haemost 1999;(suppl):15523. Kleber et al. Unpublished Data 4. Hillbom et al. Thromb Haemost 1999;(suppl):177VTE, venous thromboembolic events; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; 普通肝素, unfractionated heparinThe MEDENOX study1确定两种剂量克赛用于有VTE风险急症患者 DVT 和 PE 预防的有效性和安全性The PRINCE study2研

16、究克赛在严重心肺疾病患者中预防 VTE (DVT 或 PE) 的有效性和安全性是否和普通肝素相当The PRINCE-II study3评价 NYHA III/IV 级心力衰竭患者发生DVT或 PE 的风险，并研究克赛用于这些患者 VTE (DVT 或 PE)的预防是否和普通肝素同样有效和安全 The PK 555 study4研究在急性缺血性中风病人中预防静脉栓塞(深静脉栓塞/肺梗)克赛是 否至少 和标准肝素一样有效和安全第37页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四内科治疗病人预防静脉血栓形成依诺肝素是唯一一种 LMWH 证明其可有效预防内科治疗患者的静脉血栓形成VTE,

17、 venous thromboembolic eventsLMWH, low-molecular-weight heparin1. Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793-800. 2. Kleber et al. Thromb Haemost 1999;(suppl)1552.3. Kleber et al. Unpublished Data4. MEDENOX n=11021PRINCE n=4512PRINCE II n=2063PK 555 n=21240246810121416VTE; days 1-14 (%)P0.001024681

18、012VTE (%)024681012141618VTE (%)0510152025303540VTE (%)P=0.015 equivalence testAP=0.014equivalence testAP=0.044依诺肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa) qd依诺肝素 20 mg (2000 IU anti-Xa) qd安慰剂 qd肝素钙 5000 IU s.c. tidA. Equivalence test: two treatments were equivalent, where equivalence was defined as a maximum diffe

19、rence of 4% between the two groups 第38页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四膝关节置换术预防深静脉栓塞依诺肝素是唯一一个被证实在全膝置换术优于常规深静脉栓塞预防的低分子肝素DVT, deep-vein thrombosis LMWH, low-molecular-weight heparin; INR, international normailzed ratio1988-2000 Embase literature database search on drug comparison in knee arthroplasty, kne

20、e prosthesis, total knee replacement, and knee surgeryLeclerc JR, et al. Thromb Haemost 1992;67:417-23n=131Colwell CW, et al.Clin Orthop 1995;321:19-27n=453Hull R, et al. N Engl J Med 1993;329:1370-6n=1436*hip and kneeLeclerc JR, et al.Ann Int Med 1996;124:619-26n=6700102030405060Total DVT (%)010203

21、0405060Total DVT (%)0102030405060Total DVT (%)70依诺肝素 30 mg (3000 IU anti-Xa) bidTinzaparin 75 IU anti-Xa /kg od 华法林INR 2.0-3.0普通肝素5000 IU tidPlacebo P0.0001P=0.02P=0.0030102030405060Total DVT (%)P=0.03*外科治疗病人预防静脉血栓形成第39页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四肿瘤外科病人静脉栓塞预防在行腹部手术的肿瘤病人,依诺肝素显示出有效性(极高危组)Enoxacan Stu

22、dy Group. Br J Surg 1997;84:1099-103普通肝素, unfractionated heparinVTE, venous thromboembolismENOXACAN (n=641)05101520Total VTE (%)NS普通肝素 s.c.5000 IU tid依诺肝素 40 mg(4000 IU anti-Xa) qd第40页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四ACCP 8指南推荐确诊DVT的患者，推荐予皮下注射低分子肝素短期治疗（1A），优于不给予急性治疗。急性DVT的患者，推荐给予低分子肝素每日12次皮下注射作为初始治疗，优于静脉

23、普通肝素治疗。该措施在住院患者中为必须的（1A），在门诊患者中为可选择的（1C）。第41页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四2009年内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议内科VTE高危患者可以皮下注射LMWH进行预防。预防VTE的有效剂量：依诺肝素40 mg，1次/天；建议治疗时间为614天。LMWH皮下注射预防内科住院患者VTE的疗效明显。多中心随机对照临床研究结果显示，LMWH组的总体VTE危险比安慰剂组减少50。LMWH治疗时间为614 d，而疗效可长达3个月。第42页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗

24、的循证NSTEACS（不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗患者）STEMI（急性心梗患者）第43页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四14天的复合终点 FRAXIS (那屈肝素) n=3468FRIC (达肝素) n=1482TIMI 11B (依诺肝素) n=3910ESSENCE (依诺肝素) n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9% -14.9%-16.2%低分子肝素占优UFH占优相对风险比(RRR)显著性 NSP=0.03P=0.02NS在ACS治疗领域依诺肝素是唯一被证实疗效优于UFH的 LMWH1-51）Cohen M.

25、Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21.2）The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3）Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4）Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5）Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52. 第44页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四克赛在UA/NSTEMI领域拥有最充分循证医学证据22

26、,000患者，ESSENCE（N=3171）TIMI 11B（N=3910）ACUTE II（N=525）INTERACT（N=746）A TO Z（N=3987）SYNERGY（N=9978）ARMADA（N=141）EVET（N=438）1997年起，至今研究的脚步仍未停止第45页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四TIMI 11B(n=3910)23.8%P=0.026 48小时起效，显著降低复合终点危险事件死亡、MI或紧急血运重建相对风险降低依诺肝素在住院期间确切的临床疗效 显著降低14天复合终点危险16.2%P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再

27、发心绞痛相对风险降低14.9%P=0.029TIMI 11B(n=3910)死亡/MI/紧急血运重建相对风险降低第46页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四ESSENCE(n=2915)10%P=0.022TESSMA-PCI(n=445)62%P=0.005依诺肝素在28天短期使用，长期保护可持续1年1年时死亡/MI/再发心绞痛相对风险降低1年时死亡或MI相对风险降低TESSMA(n=6646)10%P=0.008第47页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四依诺肝素良好安全性，确保更佳临床净获益 克赛：不增加大出血事件发生危险7 TIMI 11B研究E

28、SSENCE研究UFH克赛UFH克赛OR(95%CI)0.91(0.47-1.78)P=NSOR(95%CI)1.52(0.86-2.69)P=NS患者（%）患者（%）UFH克赛 （n=3 171） （n=3 910）克赛7 Circulation 1999;100:1602-1608.*大出血定义：明显出血导致死亡、腹膜后出血、颅内出血、或眼底出血，血红蛋白降低3g/dl，需输血的量2U全血。第48页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证NSTEACS（不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗患者）STEMI（急性心梗患者）第49页，共66页，

29、2022年，5月20日，19点18分，星期四抗凝治疗作为STEMI再灌注的辅助治疗已成共识ACC/AHA指南辅助治疗在STEMI患者的整个治疗策略中起着重要作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能Antman et al.2004 ACC/AHA practice guideline:e672007年ACC/AHA STEMI指南更新对抗凝的建议I IIa IIb III接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 C第50页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四2006年ACC公布了 ExTRACT-TIMI25STEMI抗凝治疗里程

30、碑研究全球首个大型STEMI 溶栓辅助抗凝研究2003年10月启动， 48个国家成功入组20，506名患者中国24个中心贡献近500名患者。第51页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四研究设计STEMI 6 小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC)CrCl 30ml/min: 1.0

31、mg/kg q24 h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性卒中主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林 (ASA)TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombol

32、ysis in Myocardial Infarction97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院时间10天第52页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或非致命性心梗）相对风险17相对风险: 0.83 (0.770.90)p0.0001 依诺肝素普通肝素051015202530天03691215主要终点事件 (%)相对风险: 0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险: 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% RRR17%

33、*ITT: Intent-to-treat2 8 并且依诺肝素的显著优势在早期（48小时）即显示出来(2006年3月ACC 上首次公布的对所有患者的分析结果)仅3例失访第53页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四每1000例接受依诺肝素治疗的患者,较UFH减少缺血事件28次仅增加4次TIMI非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件 / 1000 患者非致命性心梗紧急血运重建死亡TIMI 严重出血(非致命)(不增加非致命性颅内出血)依诺肝素显示更佳的临床净获益第54页，共66页，2022年，5月20日，19点18分，星期四ExTRACT-TIMI 25研究PCI亚组依诺肝素组10,256例ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被随机分组 30天中共有2,272例患者接受了PCI治疗 UFH组10,223例 30天中共有2,404例患者接受了PCI治疗4676例患者（23）接受了PCI治疗PCI-ExTRACT 患者用药原则在随机分组后48小时内不推荐行择期PCI如需进行治疗时，仅能使用研究提供的双盲药物无交叉用药使用依诺肝素的患者在接受PCI时，仍然继续使用依诺肝素最后一次皮下注射给药后8小时内进行PCI球囊扩张时，不必额外追加负荷剂