B细胞淋巴瘤靶向治疗进展南京探素课件

1、B细胞淋巴瘤靶向治疗进展南京探素B细胞淋巴瘤靶向治疗进展南京探素B细胞淋巴瘤靶向治疗进展南京探素 WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋

2、巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病Alpha重链病Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MAL

3、T淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋

4、巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4

5、阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)早期病变浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 与T/NK-细胞型) #典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD # 前体细胞侵袭性B细胞成熟T/NK细胞HL和PTLD惰性B细胞通过阅读文学作品，我

6、们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；B细胞淋巴瘤靶向治疗进展南京探素B细胞淋巴瘤靶向治疗进展南京 WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋

7、巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病Alpha重链病Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MAL

8、T淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋

9、巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4

10、阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)早期病变浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 与T/NK-细胞型) #典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD # 前体细胞侵袭性B细胞成熟T/NK细胞HL和PTLD惰性B细胞 WHO淋巴组织肿瘤

11、分类 (2008)B 淋巴母细胞白血Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS)Common morphologic variantsCentroblasticImmunoblasticAnaplasticMolecular subgroupsGerminal-centre B-cell-like (GCB)Activated B-cell-like (ABC)Immunohistochemical subgroupsCD5-positive DLBCLGerminal-centre B-cell-li

12、ke (GCB)Non-germinal-centre B-cell-like (Non-GCB)DLBCL subtypesT-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomaPrimary DLBCL of the CNSPrimary cutaneous DLBCL, leg typeEpstein-Barr viruspositive DLBCL of the elderlyOther lymphomas of large B cellsPrimary mediastinal (thymic) large B-cell lymphomaIntrava

13、scular large B-cell lymphomaDLBCL associated with chronic inflammationLymphomatoid granulomatosisALK-positive DLBCLPlasmablastic lymphomaLarge B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman diseasePrimary effusion lymphomaBorderline casesbetween DLBCL and Burkitt lymphomabetween D

14、LBCL and classical Hodgkin lymphomaDLBCL WHO Classification (2008)Diffuse large B-cell lymphoma DLBCL患者的标准治疗方案R-CHOP603121518921WksR-CHOP 21DLBCL患者的标准治疗方案R-CHOP6031215189BCR signature: SYK PI3K: idelalisib PKC-: enzastaurin BTK: ibrutinib PKi: dasatinib mTOR: everolimusBCL6 inhibitorsProteasome inhi

15、bitorsApoptosis: ABT-199IMIDS: lenalidomideOthersNew treatment targeted modalities Targets of signaling pathwaysBCR signature: New treatment tR-CHOP + XRA-CHOP: stopped because of Avastin toxicityR2-CHOP: lenalidomideR-CHOP + bortezomibR-CHOP + enzastaurinR-CHOP + ibrutinibR-CHOP + idelalisibR-CHOP

16、+ XRA-CHOP: stopped becB细胞淋巴瘤靶向治疗的一些研究近况“双R方案”：来那度胺+利妥昔单抗来那度胺联合利妥昔单抗作为套细胞淋巴瘤的初治方案 来那度胺联合R-CHOP方案在高危的滤泡型淋巴瘤：II期研究 来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤：REAL07的最终结果利妥昔单抗维持治疗PRIMA研究6年得数据更新 其他Ibrutinib联合R-CHOP方案：对CD20阳性初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研究的更新数据 Obinutuzumab（GA101）联合CHOP方案在一线治疗DCBCL的安全性以与疗效:II期 GATHER研究（GAO4915g)

17、高危DLBCL在初始治疗缓解后续Enzastaurin治疗：III期的PRELUDE研究GM-CSF免疫治疗DLBCL研究B细胞淋巴瘤靶向治疗的一些研究近况“双R方案”：来那度胺+联合生物治疗(来那度胺+利妥昔单抗）作为套细胞淋巴瘤的初治方案：多中心II期临床研究Ruan G et al. Abstract 247联合生物治疗(来那度胺+利妥昔单抗）作为套细胞淋巴瘤的初治方背景套细胞淋巴瘤（MCL）的初治方案并不标准目前的免疫化疗治疗疗效并不佳在特定人群拒绝治疗并未对生存造成影响来那度胺，作为一种免疫调节剂，可以影响肿瘤细胞以与其微环境，同时在复发的MCL中为有效的治疗方案来那度胺单药：ORR

18、 28%, CR 8%联合来那度胺+R：ORR 57%, CR 36%背景套细胞淋巴瘤（MCL）的初治方案并不标准研究设计利妥昔单抗375mg/m2来那度胺20mg d1-21 q 28剂量可以递增至25mg利妥昔单抗375mg/m2来那度胺15mg d1-21 q 28疗效评估：Cheson 2007;预防 DVT：ASA扫描频率：每3月（第1-2年），每6月(3年后）研究设计利妥昔单抗利妥昔单抗疗效评估：Cheson 2007基线特征临床特征人数百分比%患者32100中位年龄（范围）65（42-86）男2372女928ECOG 0-13197 113III-IV期32100LDH升高134

19、0骨髓浸润2888MIPI分数 低危1134 中危1032 高危1134Ki 67 100K13治疗的指征指征人数百分比系统性淋巴结肿大1444血细胞减少7毒性事件 事件任何级n(%)3级n（%）血液学粒细胞减少24(75)15(47)贫血16(50)2(6)血小板减少11(34)5(6)感染分叶粒细胞减少0(0)0(0)URI10(31)0(0)UTI6(19)0(0)肺炎3(9)1(3)毒性事件 事件任何级n(%)3级n（%）血液学粒细胞减少毒性事件（续）事件任何级n(%)3级n（%）非血液学乏力25（78）3（9）皮疹19（59）7（22）咳嗽19（59）0（0）发热18（56）0（0）

20、腹泻17（53）0（0）便秘14（44）0（0）水肿13（41）0（0）注射反应13（41）2（6）肿瘤爆发11（34）3（9）恶心11（34）0（0）眩晕11（34）1（3）鼻塞11（34）0（0）ALT升高10（31）0（0）AST升高9（28）0（0）甲减5（16）0（0）DVT/IPE2（6）1（3）第二肿瘤0（0）0（0）毒性事件（续）事件任何级n(%)3级n（%）非血液学乏力2疗效：随时间增加疗效疗效：随时间增加疗效PFSOS：所有患者在最后随访过程中仍生存PFSOS：所有患者在最后随访过程中仍生存疗效：有效缓解疗效病例数ITT(N=32)评估者(N=30)总缓解2681%87%C

21、R1653%57%PR1028%30%SD26%7%PD26%7%不可评估*2中位随访16月（7-27）到PR的中位时间3月（3-13）到CR的中位时间11月（3-22）*2例患者因为在未进展前与未评估疗效前出现肿瘤爆发而中断治疗疗效：有效缓解疗效病例数ITT(N=32)评估者(N=30)小 结来那度胺联合利妥昔单抗这种生物治疗学联合方案作为MCL的初治方案中为有效且安全的。中位随访16月中，在可以评估的人群中，ORR为87%，CR57%这些数据说明治疗疗效随时间延长而增加。12月PFS为93%，OS为100%。大部分入组的MCL患者，在使用这种非化疗方案作为初治治疗，能获得有效的缓解，显著的

22、持久行。仍需更多研究证实来那度胺+利妥昔单抗单独作为治疗方案，或者加上其他新药在初治或复治MCL患者中的疗效。小 结来那度胺联合利妥昔单抗这种生物治疗学联合方案作为MCL来那度胺联合R-CHOP方案在高危的滤泡型淋巴瘤：II期研究Herve Tilly et al. Abstract 248来那度胺联合R-CHOP方案在高危的滤泡型淋巴瘤：II期研究背景单药来那度胺已经在复发难治滤泡型淋巴瘤（FL）证明其疗效。近期研究报道来那度胺联合利妥昔单抗在FL患者中能获得高的缓解率。最近3项1期研究证实来那度胺10天到14天疗程，每21天一疗程的方案作为侵袭或者惰性B细胞淋巴瘤的初治方案是安全的。最近2

23、项来那度胺的研究推荐来那度胺25mg为推荐剂量。背景单药来那度胺已经在复发难治滤泡型淋巴瘤（FL）证明其疗效研究设计主要终点：诱导方案结束后/比例次要终点：安全性，缓解持续时间，研究设计主要终点：诱导方案结束后/比例基线特征临床特征百分比%中位年龄（范围）57（29-71）男50ECOG 069Ann Arbor III-IV期92B症状28肿块10cm25骨髓浸润53LDH升高40FLIPI3-563基线特征临床特征百分比%中位年龄（范围）57（29-71）男结果临床疗效百分比%CR/CRu74ORR94随访13月发生进展或复发11AE4级粒细胞减少654级血小板减少12.5分叶粒细胞减少7

24、.51-2级感觉障碍363级皮肤毒性（可逆性）36无毒性相关的死亡皮肤毒性未可逆性，一般出现在第一周期5例在随访的期间出现血栓发作，3例与深静脉措施相关，仅有1例需要停止来那度胺治疗。3例随访期间出现第二肿瘤结果临床疗效百分比%CR/CRu74ORR94随访13月发生来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤：II期临床研究(REAL07)的最终结果Chiappella A et al. Abstract 850来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤背景DLBCL在NHL中占30-40%。R-CHOP21在老年DLBCL中为标准治疗方案，但是40%患者会

25、出现复发。来那度胺在复发难治DLBCL中有疗效，同时在体内与体外实验均证实其联合利妥昔单抗可增加疗效3项研究评估R-CHOP21联合来那度胺（LR-CHOP21）I期的REAL07证实LR-CHOP21在老年初治DLBCL中为可行方案来那度胺15mg d 1-14，在联合R-CHOP21方案中被证实为MTD目前的研究评估LR-CHOP21在初治DLBCL的疗效背景DLBCL在NHL中占30-40%。研究设计治疗周期 来那度胺 qd d1-14 天 1 14 21来那度胺在MTD 15mg qd d 1-14R：375mg/m2 d0CTX 750mg/m2 d1, 柔红霉素 50mg/m2 d

26、1,长春新碱 1.4mg/m2 d1, 泼尼松 40mg/m2 d1-5主要终点：ORR与CR次要终点：2年得OS与PFS研究设计治疗周期 来那度胺在MTD 15mg qd d基线特征特征治疗（N=49)中位年龄（范围）69（61-79）男，%59III/IV %16/71ECOG PS 63DLBCL/FL3b级92/8骨髓侵犯，%35B症状43LDHULN,%45IPI IH/h %612微球蛋白 正常，%69基线特征特征治疗（N=49)中位年龄（范围）69（61-79ORRORRPFS (GC VS 非GC)PFS (GC VS 非GC)更新的结果总人群IPI LIIH/HGC（N=16

27、）非GC（N=16）2年PFS80%89%74%71%81%2年EFS70%84%61%61%74%2年OS92%NANA88%94%其中IPI LI vs IH/H的PFS,EFS；GC vs 非GC 的PFS.EFS均无统计学差异其中40例（82%）患者能获得细胞来源检查，32例能进行评估，其中16例为GC，16为非GC，8例因不够组织未能进行检查。在可进行细胞来源检查中，ORR在GC与非GC中均为88%，CR：也均为81%，1例PR在GC组更新的结果总人群IPI LIIH/HGC（N=16）非GC（Ibrutinib联合R-CHOP方案：对CD20阳性初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研究的

28、更新数据Younes A et al.Abstract 852Ibrutinib联合R-CHOP方案：对CD20阳性初治背景Ibrutinib(PCI-32765)是第一个口服共价的Bruton 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，单药治疗复发难治B细胞恶性肿瘤有效并且毒性较少。R-CHOP是目前B细胞恶性肿瘤（包括几种NHL亚型，如DLBCL,MCL中最广泛使用的治疗方案。尽管在NHL中R-CHOP方案能初步取到好的效果，但是有一部份患者对初始治疗无反应或者出现复发。Ibrutinib在复发难治的B细胞恶性肿瘤中的存在显著疗效，故联合R-CHOP方案在初治NHL可能为有效的治疗方案。背景Ibruti

29、nib(PCI-32765)是第一个口服共价研究设计研究设计Ibrutinib 560mg+R-CHOP方案在DCBCL患者中的毒性事件12例患者出现SAEs最主要的SAEs事件为分叶粒细胞减少（17%）Ibrutinib 560mg+R-CHOP方案在DCBCLIbrutinib+R-CHOP在初治的DLBCL患者中的疗效ORR 100%(91%CR, 9%PR)4例非GCB患者（全部CR）14例GCB患者（86%CR，14%PR)4例其他患者得分析正在进行Ibrutinib+R-CHOP在初治的DLBCL患者中的疗小 结Ibrutinib 560mg qd是联合R-CHOP方案的推荐剂量I

30、brutinib 560mg联合标准R-CHOP方案治疗初治的DLBCL在可接受安全范围Ibrutinib 560mg +R-CHOP达 100% ORR（CR 89%)III期R-CHOP +/- Ibrutinib治疗初治的非GCB DCBCL的III期研究正在进行。小 结Ibrutinib 560mg qd是联合R-CHOPObinutuzumab（GA101）联合CHOP方案在一线治疗DCBCL的安全性以与疗效:II期 GATHER研究（GAO4915g)Zelnetz AD, et al.Abstract 1820Obinutuzumab（GA101）联合CHOP方案在一线Obinu

31、tuzumab (GA101)Obinutuzumab(GA101) 是一种新型，糖基工程化II人抗CD20的mAb,通过加强靶向细胞的死亡以与增强抗体介导的细胞毒性（ADCC）作用，同时增强利妥昔单抗的诱导补体依赖的细胞学毒性（CDC）Obinutuzumab与利妥昔单抗功能的对比Obinutuzumab (GA101)Obinutuzum研究设计主要终点疗效：ORR与治疗完成时研究者与独立审查委员会评估的CR次要终点：根据细胞来源亚型在治疗完成时的ORR（ABC或者GCB型）研究设计主要终点基线特征基线N=80中位年龄，岁（范围）61（24-80）69岁，n(%)41（51.3）男，n(%

32、)47（58.8）种族，n(%)亚洲3（3.8）黑人9（11.3）白人64（80.0）其他4（5.0）B症状，m(%)43（53.8）基线特征基线N=80中位年龄，岁（范围）61（24-80）基线特征基线N=80Ann Arbor 临床分期，n(%)II(巨块）11(13.8)III28(35.0)IV41(51.3)IPI评分，n(%)低危9(11.3)低中危34(42.5)中高危21(26.3)高危16(20.0)ECOG PS，n(%)028(35.0)146(57.5)26(7.5)基线特征基线N=80Ann Arbor 临床分期，n(%)I总安全性所有患者均遇到至少1级AE（1251

33、 事件）根据研究者评估62例患者（77.5%）出现与obinutuzumab相关毒性级注射反应是obinutuzumab最常见的AE严重的Aes出现在26例患者（32.5%），7（8.8%）与obinutuzumab相关治疗过程中死亡：AE相关：2例疾病进展：3例总安全性所有患者均遇到至少1级AE（1251 事件）3级AE事件AE,n(%)患者（n=80)3级25（43.8）粒细胞减少6（7.5）分叶粒细胞减少5（6.3）贫血4（5.0）低钾3（3.8）低磷3（3.8）晕厥3（3.8）腹泻3（3.8）肺炎3（3.8）4级28（35.0）粒细胞减少17（21.3）分叶粒减少6（7.5）血小板减少

34、4（5.0）脓毒症2（2.5）5级2（2.5）心血管问题1（1.3）颅内感染1（1.3）3级AE事件AE,n(%)患者（n=80)3级25（43.疗效缓解率，n(%)(95%CI)研究者评估独立审查复核有效缓解(CR+PR)66(82.5)(72.4-90.1)63(78.8)(68.2-87.1)CR44(55.0)(43.5-66.2)48(60.0)(48.4-70.8)PR22(27.5)(18.1-38.6)15(18.8)(10.9-29.0)SD-2(2.5)(0.3-8.7)PD9(11.3)(5.3-20.3)9(11.3)(5.3-20.3)未能评估1(1.3)(0.03-

35、6.8)-数据丢失4(5.0)(1.4-12.3)6(7.5)(2.8-15.6)疗效缓解率，n(%)研究者评估独立审查复核有效缓解(CR+P小结G-CHOP在初治DLBCL中是安全的，同时在治疗过程中CHOP方案为剂量强化方案。注射相关的Aes在第一次注射时经常出现但是一般为轻中毒，在症状改善后患者可以继续注射。SDI在符合的患者中是安全的最重要的AE是粒细胞减少与分叶粒细胞减少，但是这些可以使用GCSF预防初步的疗效实在预测范围内，进一步次要终点评估正在进行这些数据为正在进行的G-CHOP vs R-CHOP在DLBCL的III期研究（NCT01287741)提供进一步合理参考。小结G-C

36、HOP在初治DLBCL中是安全的，同时在治疗过程中 苯达莫司汀+美罗华（BR）用于复发或难治的 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)II期临床试验DLBCL不能进行自体干细胞抑制（ASCT)或ASCT后复发者ORR是62.7%，37.3%CR65岁以上患者和以下患者的ORR分别是62.2%和63.6%。主要不良反应是34级骨髓抑制BR作为含R化疗后复发或难治的DLBCL的抢救治疗是有前景的方法J Clin Oncol. 2013 Jun 10;31(17):2103-9. 苯达莫司汀+美罗华（BR）用于复发或难治的 高危DLBCL在初始治疗缓解后续Enzastaurin治疗：III期的PRELUD

37、E研究Michael Crump et al. Abstract 371高危DLBCL在初始治疗缓解后续Enzastaurin治疗：背景 PKC是正常以与恶性B细胞主要表达的异体在B细胞受体通路，NFkB,以与VEGF中介血管生成中均需要PKCPKC mRNA与蛋白的过表达与DLBCL患者的不良预后相关DLBCL在进行R-CHOP方案复发，初始IPI评分在3-5分的患者一般预后差Enzastaurin是PKC潜在以与选择性竞争性抑制剂Enzastaurin在一项II期研究中显示，与DLBCL的无疾病进展相关，因此开展目前这项研究背景 PKC是正常以与恶性B细胞主要表达的异体研究设计主要终点：

38、DFS次要终点：EFS,2年EFS,2年DFS,OSAE事件生物标记物研究设计主要终点：基线特征参数Enzastaurin(N=504)安慰剂（N=254）性别，男 n(%)259(51.4)149(58.7)年龄，中位（范围）64(22,89)64(21,87)人群来源 高加索309(61.3)155(61.0) 东亚144(28.6)73(28.7) 其他51(10.1)26(10.2)ECOG PS 0291(57.7)162(63.8) 1183(36.3)86(33.9) 230(6.0)6(2.4)临床分期 II17(3.4)6(2.4) III167(33.1)79(31.1)

39、IV320(63.6)169(66.5)PET结果 阳性16(3.2)7(2.8) 阴性288(57.1)151(55.5) 未知2(0.4)1(0.4) 未做198(39.3)105(41.3)基线特征参数Enzastaurin(N=504)安慰剂（N=DFS(ITT人群）DFS(ITT人群）OS(ITT人群） OS(ITT人群） 小结Enzastaurin 相对于安慰剂并不能延长DFS, EFS或者OSPRELUDE安全数据跟enzastaurin既往研究数据一致细胞来源（GCB vs 非GCB )并不能预测CR患者DFS。小结Enzastaurin 相对于安慰剂并不能延长DFS, GM-

40、CSF是造血系统中一种作用广泛的细胞因子，于1991年3月美国FDA正式批准上市特尔立为国内首家上市的GM-CSF重组人粒细胞-巨噬细胞刺激因子（rhGM-CSF）是基因重组蛋白质类药物，可促进造血祖细胞的增殖和分化，诱导中性粒细胞和单核巨噬细胞、DC的成熟，向外周血释放，并增强其活性。GM-CSF免疫治疗DLBCL研究54GM-CSF是造血系统中一种作用广泛的细胞因子，于1991年 GM-CSF 对肿瘤微环境的影响1 Okan Kuzhan, et al. Tumori,2007,93:550-556.2 Cartron ,et al.Journal of clinical oncology

41、. 2008,26:2725-2731.3 Cartron G,et al.Blood.2004,104: 2635-2642.4 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111.GM-CSF促进APC细胞（M1型巨噬细胞、树突状细胞）增殖和分化，上调免疫细胞表面MHC类分子密度，呈递肿瘤抗原，激活T细胞免疫，特异性吞噬和消灭肿瘤细胞。GM-CSF增强M1型巨噬细胞、中性粒细胞介导的ADCC作用，通过释放毒性分子，抑制肿瘤的生长或杀死肿瘤细胞。 GM-CSF 对肿瘤微环境的影响1GM-CSF 增强 美罗华 介导的 ADCC 作用

42、1 Cartron G,et al.Journal of clinical oncology.2008,26:2725-2731.2 Cartron G,et al. Blood.2004,104: 2635-2642.3 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111.GM-CSF 增强 美罗华 介导的 ADCC 作用1 CR-CHOP-14联合GM-CSF的一线免疫化疗R-CHOP-14联合GM-CSF与PegG-CSF用于NHL的一线免疫化疗Front-line immunochemotherapy for aggress

43、ive non-Hodgkin lymphoma using dose-dense rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone plus granulocyte-macrophage colony stimulating factor and pegfi lgrastim as support.Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; 57R-CHOP-14联合GM-CSF的一线免疫化疗R-CHOPR-CHOP-14联合GM-CSF的

44、试验方案HIV阴性的组织学进展性NHL患者（n=59），83%为DLBCL，中位年龄56岁（25-87）患者接受标准剂量的CHOP方案联合R、PegG-CSF、GM-CSF，14天一个周期，共6个周期0d3d5d6d8d10d13d14dR-CHOP方案GM-CSF，250g/dPeg-G-CSF，4mg研究方案Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; Early Online: 15.58R-CHOP-14联合GM-CSF的试验方案HIV阴性的组织R-CHOP-14联合GM-CSF的治疗缓解率治疗缓解情况治疗应答患者( n=59)百分比 (%) 总缓解率5694完全缓解5186部分缓解58 失败35中位随访期26个月CR 达86%（51例），至试验结束仅10%（5例