AD治疗新进展参考课件

1、AD治疗新进展AD治疗新进展A D发病机制和谷氨酸假说A D发病机制和谷氨酸假说N神经原缠结炎性斑块A42生成增加或清除减少弥散斑块A40TauPHF-tau改变的激酶/磷酸酶活性神经元功能异常和死亡痴呆AD 淀粉样蛋白瀑布反应假说 A42 寡聚和沉积A 沉积细胞外过程细胞内过程氧化应激慢性炎症治疗神经递质发生变化N神经原缠结炎性斑块A42生成增加或清除减少弥散斑块A4 兴奋性神经递质-谷氨酸谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑皮层和海马锥体神经元谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞。（70%神经元表达谷氨酸受体）谷氨酸的过度

2、激活引起神经毒性HOOCCOOHNH2Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000 兴奋性神经递质-谷氨酸谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经谷氨酸-谷氨酰胺循环谷氨酸 谷氨酰胺NMDA 受体谷氨酸能锥体神经元高峰低背景噪音星形胶质细胞谷氨酰胺酶突触后锥体神经元低噪音信号Ca2+VGluTATPVGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter)谷氨酸-谷氨酰胺循环谷氨酸 谷氨酰胺NMDA 受体谷氨酸能谷氨酸的作用有利的作用长时程增强 (LTP), NMDA and AM

3、PA 信号传导神经保护 (间接作用)有害的作用兴奋性毒性Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000谷氨酸的作用有利的作用Kandel ER, et al. AD患者的脑萎缩AD患者的脑萎缩AD的谷氨酸-谷氨酰胺循环谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞突触后锥体神经元ATPVGluT减少低峰高背景噪音信号减弱Ca2+再摄取蛋白受损，功能减低高噪音谷氨酸 谷氨酰胺NMDA受体 谷氨酸/谷氨酰胺转运体谷氨酰胺酶Ca2+A 使NMDA 受体内陷VGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate tran

4、sporter)AD的谷氨酸-谷氨酰胺循环谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞突触大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量没有明显减少020406080100120GLTGLAST对照ADRelative expression (%) 星形胶质细胞Data taken from Beckstrom et al, 1999谷氨酸转运体谷氨酸/门冬氨酸转运体谷氨酸/谷氨酰胺转运体大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量没有明显减少0204060谷氨酸的再摄取功能Values represent mean SD D-aspartate uptake (fmol/mg prot/min)*p0.05; *p0.001 co

5、mpared to non-AD, Students t-testProcter et al, Acta Neuropath 1994; 88: 545-552额叶皮层颞叶皮层AD(n=9)8.4 3.7*7.9 3.4*非AD(n= 6)14.2 3.623.2 9.9P 值P0.05P0.001谷氨酸的再摄取功能Values represent mean顶叶皮层的VGluT 1&2 和突触素的变化Kirvell, Esiri, Francis, J Neurochem 2006; 98 (3): 939-950ControlADVGluT1VGluT2突触素Mean relative in

6、tensityGlutaminaseVGluT*顶叶皮层的VGluT 1&2 和突触素的变化Kirvell小结额、颞叶谷氨酸的重吸收功能降低有选择性的VGluT（囊泡膜谷氨酸转运体 ）缺失海马的NMDA受体数目减少- NMDA受体功能降低A的病理改变和谷氨酸的兴奋性毒性作用,降低的信噪比，损伤认知功能大脑皮层和海马的信号传递功能降低小结额、颞叶谷氨酸的重吸收功能降低谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞谷氨酰胺酶突触后锥体神经元低背景噪音信号改善Ca2+美金刚治疗AD， 重建信噪比ATPVGluT谷氨酸 谷氨酰胺NMDA 受体美金刚 谷氨酸/谷氨酰胺转运体高背景噪音Ca2+Ca2+谷氨酸能锥体神经元星

7、形胶质细胞谷氨酰胺酶突触后锥体神经元低背美金刚可以恢复LTPStimulation (100 Hz)Frankiewicz & Parsons 1999Time (mins)02040608080100120140160180% control EPSP amplitudeControl LTP(+)MK-801 fails to restore LTPLack of LTP after Mg2+ removalMemantine restores completely LTP美金刚可以恢复LTPStimulation (100 Hz)与其他 NMDA拮抗剂的区别-70mV -50mV -20

8、mV Mg2+易倍申(+)-MK-801生理性Mg2+ 阻断中亲和度拮抗剂易倍申高亲和度拮抗剂PCP, (+)-MK-801能量剥夺突触活性静息状态与其他 NMDA拮抗剂的区别-70mV 易倍申 (美金刚)易倍申是一个中等亲和力，非竞争性的NMDA受体拮抗剂在病理条件下阻断NMDA受体，但允许生理激活 可以恢复 LTP ，使学习记忆正常进行 降低背景噪音，改善信噪比 防止Ca2+ 过度内流，保护神经元易倍申是目前治疗阿尔茨海默病的一类新药，在NMDA 拮抗剂中，是目前第一个也是唯一的治疗中重度AD的药物Parsons et al, Neuropharmacology 1999; 38: 735

9、-767; Parsons et al, Neuropharmacology 2007; 53: 699-723易倍申 (美金刚)易倍申是一个中等亲和力，非竞争性的NMD易倍申 使中重度AD患者全面获益 治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析 Evidence-based易倍申 使中重度AD患者全面获益 治疗中度至重度AD 6个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD 患者的美金刚III期临床试验SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI403PBO: 201MEM: 20324-week/DB, PBO-controlled in patients already receivi

10、ng donepezil514 (10.0)Tariot(MD-02)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI350PBO: 172MEM: 17824-week/DB, PBO-controlled514 (10.1)MD-01(Forest, Clinical trial registry)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI252PBO: 126MEM: 12628-week/DB, PBO-controlled314 (7.7)Reisberg(MRZ-9605)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI433PBO: 216MEM: 2

11、1724-week/DB, PBO-controlled in patients already receiving donepezil, rivastigmine, or galantamine1022 (16.9)MD-12(Forest, Clinical trial registry)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI470PBO: 152MEM: 31824-week/DB, PBO-controlled1123 (18.7)Bakchine(99679)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI403PBO: 202MEM: 2012

12、4-week/DB, PBO-controlled1022 (17.3)Peskind (MD-10)主要疗效指标治疗患者数 持续时间/设计MMSE评分范围 (均值)作者/研究号6个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD 患者的美金刚III期临美金刚治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析显示在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善0.030.01-0.12 -0.22, -0.01-0.13 -0.22, -0.03790:670909:811NPIOCLOCF行为0.00070.002-0.18 -0.08, -0.28-0.15 -0.06, -0.25791:670933

13、:842ADCS-ADL23/19OC LOCF功能0.00010.0001-0.22 -0.11, -0.32-0.20 -0.11, -0.30789:669930:838CIBIC-PlusOC LOCF总体0.000010.00001-0.26 -0.16, -0.37-0.28 -0.18, -0.37778:664932:845ADAS-Cog/SIBOC LOCF认知P-valueStandardised effect size 95% CINMEM:PBO 评分主要指标Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-2

14、7美金刚治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析显示认知指标的荟萃分析 (MMSE20, OC) MRZ-9605MD-0299679MD-10MD-12MD-01TotalADAS-Cog/SIB, 24/28周 (OC) 中到重度 ADp0.00001Favours placeboFavours memantineSMD=standardised mean difference; CI=confidence intervalDementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27认知指标的荟萃分析 (MMSE20, OC) M

15、RZ-9总体指标的荟萃分析 (MMSE20,OC) MRZ-9605MD-10MD-01MD-0299679MD-12TotalCIBIC-Plus, 24/28周 (OC) 中到重度 ADp0.0001安慰剂优势美金刚优势SMD=standardised mean difference; 标准化均数差值CI=confidence interval可信区间Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27总体指标的荟萃分析 (MMSE20,OC) MRZ-960日常功能指标的荟萃分析 （MMSE20,OC）MRZ-9605MD-02

16、MD-10MD-0199679MD-12TotalADCS-ADL23/19, 24/28周 (OC) 中到重度 ADp=0.0007安慰剂优势美金刚优势SMD=standardised mean difference; 标准化均数差值CI=confidence interval可信区间Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27日常功能指标的荟萃分析 （MMSE20,OC）MRZ-96精神行为指标的荟萃分析(MMSE 20, OC)MD-02MD-01MRZ-9605MD-10MD-12Lu-99679Totalp=0.03

17、NPI, 24/28周 (OC) 中到重度 ADSMD=standardised mean difference;标准化均数差值CI=confidence interval可信区间安慰剂优势美金刚优势Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27精神行为指标的荟萃分析(MMSE 20, OC)MD-026项研究的荟萃分析总结 (MMSE20)对中度至重度的AD患者(MMSE 20)来说, 统计显示美金刚对总体、认知、功能和行为指标具有显著改善作用6项研究的荟萃分析总结 (MMSE20)易倍申有效控制痴呆症状对特殊症状的作用更能反

18、映真实的临床体验, 使帮助医生及照料者锁定目标治疗结果易倍申有效控制痴呆症状对特殊症状的作用更能反映真实的临床痴呆各项的总体评分可以作为评价药物治疗AD的整体利益的指标但对各单项症状治疗的评估更能明确一种药物区别于其他治疗方法的特点以及对AD治疗的特殊意义了解药物对特殊症状的作用能帮助医生和照料者在真实的医疗实践中更好地锁定目标达到预期的治疗结果对治疗AD特殊症状进行评估的意义痴呆各项的总体评分可以作为评价药物治疗AD的整体利益的指标对最令看护者严重困扰的AD症状（欧洲五国调研结果）最令看护者困扰的症状:行为激越/攻击性个性改变易激惹漫游/坐立不安抑郁日常生活能力淋浴/洗澡独处大小便找物品正常

19、睡眠认知记忆/混乱专心/关注定向认人沟通交谈语言理解说话写/读Georges. Poster at EFNS 2006; Alzheimer Europe, 2006最令看护者严重困扰的AD症状（欧洲五国调研结果）最令看护者Mecocci et al. Poster presented at EFNS 2005易倍申突出改善 语言、记忆、定向力等认知症状SIB 单项分析 24/28周 (OC)恶化改善*p0.05; *p0.01; *p0.001* 美金刚 安慰剂三项中度至重度研究的汇总分析Mecocci et al. Poster presente易倍申显著提高生活自理 能力三项中度至重度研

20、究的汇总分析下降进食行走上厕所洗澡打扮 穿衣打电话看电视 交谈洗碗发现个人物品 饮料 处理垃圾 外出走动独处洗手关龙头 关灯 开灯与基线相比， 所有患者ADCS-ADL19 子项目的变化 (LOCF)*美金刚 20 mg/day 安慰剂*p0.05; *p0.01Winblad et al. Poster presented at EFNS 2005易倍申显著提高生活自理 能力下降进食行走上厕所洗澡打扮 Doody et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2004美金刚改善重度AD患者的日常功能(护理中心) D-test 单项分析（9403-Winblad, OC）

21、 D-test 单项改善的AD患者比率, p0.05 MMSE 100102030405060美金刚安慰剂能够吃饭能够喝水能够使用厕所能够站立能够移动能够穿衣改善比率 (%)Doody et al. Dement Geriatr Co美金刚治疗患者28周后可3倍提高AD患者的独立性 Odds Ratio = 3.03 ； 95% CI = 1.38 ，6.66照料者的看护时间每月减少52小时Odds Ratio(比值比)：3.03易倍申增强患者的独立生活能力明显减少照料者看护的时间P=0.006Rive et al. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19 (5):

22、 458464; Wimo, et al. Pharmacoeconomics 2003; 21 (5): 327340Odds Ratio(比值比)：3.03易倍申增强患者的独立易倍申对于中重度AD患者的特殊症状改善包括认知：语言、记忆、定向力、应用能力和视空间感功能：基本能力（自理能力、个人卫生） 复杂活动（交谈、看电视、包括爱好） 易倍申对AD患者认知、功能特殊症状疗效的小结易倍申对于中重度AD患者的特殊症状改善包括易倍申对AD患者认易倍申 - 管理AD的精神行为症状易倍申 - 管理AD的精神行为症状内容AD患者行为问题的概述病因药物治疗内容内容AD患者行为问题的概述病因药物治疗内容精神

23、症状幻觉妄想错认情感症状抑郁淡漠欣快焦虑脱抑制行为症状异常行为易激惹攻击性激越睡眠紊乱刻板症口部探索进食紊乱性欲亢进AD的神经精神症状精神症状情感症状行为症状AD的神经精神症状AD不同阶段神经精神症状的发生率 1Mega et al, Neurology 1996; 46 (1): 130135; 2Gauthier et al, Int Psychogeriatr 2002; 14 (4): 38940492%85%84%62%54%54%31%31%8%8%淡漠 激越异常行为 抑郁焦虑易激惹妄想脱抑制幻觉欣快47% 47% 12%12%24%35% 12%35%12%18%轻度167%45

24、%53%52%49%35%37%22%24%8%中度2重度1随着AD病情进展神经精神症状的发生率明显增高AD不同阶段神经精神症状的发生率 1Mega et al, 精神行为症状对AD患者照料者的生活有很大影响精神行为症状是AD患者和照料者最难处理的问题激越/攻击等行为症状是令照料者最苦恼的症状，也是把患者送到看护中心决定性因素30%的AD患者被精神症状严重困扰、折磨精神症状的困扰是和AD患者病情的严重程度、精神症状的发生率密切相关看护者出现抑郁与AD患者的精神症状有关，尤其长期照顾有精神症状的患者的看护者更容易出现抑郁Donaldson et al, 1997; Ballard et al,

25、1999精神行为症状对AD患者照料者的生活有很大影响精神行为症状是A内容AD患者行为问题的概述病因药物治疗内容1、基因2、神经递质的变化3、神经病理性损害神经精神症状的病因多种病原学因素神经生理心理发病前人格对压力的反应环境改变看护者因素社会因素Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261 1、如ApoE 等2、主要神经递质： Ach 、谷氨酸3、神经纤维缠结（NFTs）1、基因神经精神症状的病因多种病原学因素神经生理心理发病前人遗传因素与AD病理变化 从1987年至今已发现4个与AD基因相关的染色体，即第21，19，14和1号

26、染色体。 1号、14号染色体编码的蛋白质为早老蛋白（PS-2，PS-1），它参与老年斑和神经纤维缠结的形成，21号染色体编码的蛋白质为淀粉样前体蛋白（ APP），它参与老年斑的形成，从而促进老年性痴呆的病理损伤。 19号染色体编码的蛋白质为载脂蛋白E(ApoE),ApoE4可加速淀粉样蛋白的沉积及tau蛋白过度磷酸化。17号染色体编码的蛋白质为tau蛋白，其过度磷酸化可导致神经纤维缠结的形成。遗传因素与AD病理变化 从1987年至今已发现4个与AD神经递质对AD神经精神症状的影响胆碱能系统有精神症状的AD患者M（毒蕈碱）受体 数量增多1乙酰胆碱转移酶的水平降低2其他神经递质对BPSD患者的影响

27、5-HT去甲肾上腺素谷氨酸1Lai et al, Neurology 2001; 57: 805-811;2Minger et al, Neurology 2000; 55: 1460-1467神经递质对AD神经精神症状的影响胆碱能系统1Lai et a淡漠症状与胆碱能系统有关内侧前额叶、扣带皮层前部和前颞叶边缘区域的损伤结果会出现淡漠1这些区域的胆碱能神经支配和神经标记的水平降低2局部血流量到内侧额叶皮质31Damasio et al, Arch Neurol 1983; 40 (12): 715719; 2Cummings & Kaufer, Neurology 1996; 47 (4):

28、 876883; 3Craig et al, Arch Neurol 1996; 53 (11): 11161120SFCPCOCDBH丘脑脑桥脚 n.淡漠症状与胆碱能系统有关内侧前额叶、扣带皮层前部和前颞叶边缘淡漠病人的表现喂, 请告诉医生快来,我的丈夫已经失去了讨论问题的兴趣淡漠病人的表现喂, 请告诉医生快来,我的丈夫无激越症状患者有激越症状患者Tekin et al, Ann Neurol 2001; 49: 355361神经纤维缠结（ NFTs）的密度与激越症状的有关NFTs密度高无激越症状患者有激越症状患者Tekin et al, AnnTekin et al, Annals of

29、Neurology 2001; 49: 355-361神经纤维缠结（NFTs）的数量越多与AD患者激越症状（NPI评分）越严重左眶额叶左扣带神经纤维缠结的密度NPI 激越评分Tekin et al, Annals of Neurolo纤维缠结的形成: Tau蛋白的过度磷酸化pppppppppppPP2AGSK-3(活性)GSK-3(失活)PP2A=蛋白磷酸酶 2A; GSK-3=糖原合成激酶-3ppppppppppppAD纤维缠结的形成: Tau蛋白的过度磷酸化pppppppppp内容AD患者行为问题的概述病因药物治疗内容AD患者神经精神症状的药物治疗- 针对神经递质的变化抗精神药物治疗抗痴呆

30、药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚AD患者神经精神症状的药物治疗- 针对神经递质的变化AD患者神经精神症状的药物治疗- 针对神经递质的变化抗精神药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚AD患者神经精神症状的药物治疗- 针对神经递质的变化非典型抗精神病药物的疗效CATIE-AD 研究设计一项双盲、安慰剂对照研究，评价非典型抗精神病药物对AD精神行为症状的疗效：421例伴有精神、激越和攻击性症状的门诊AD患者患者随机分配到 奥氮平 (平均剂量 5.5 mg/天), 喹硫平 (平均剂量 56.5 mg/天), 利培酮 (平均剂量1.0 mg/天) 或安慰剂组疗效评估：1、从研究开始到中止治疗时持续用药的

31、时间2、从12周开始CGI-C 评分改善的患者比率（总体病情）Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538非典型抗精神病药物的疗效CATIE-AD 研究设计一项中止治疗的原因奥氮平(N=99)喹硫平(N=94)利培酮(N=84)安慰剂(N=139)P 值 (overall comparison)所有原因, n (%)79 (80)77 (82)65 (77)118 (85) 50%的患者因副反应停止试验时的持续治疗时间* (周) 8.15.37.48.00.52无疗效, 退出治疗n (%)39 (39)50 (53)37 (44

32、) 97 (90) 50%的患者因无临床疗效而停止试验时的持续治疗时间* (周) 22.19.126.79.00.002因不耐受、副反应、死亡的患者比率, n (%)24 (24)15 (16)15 (18)7 (5)0.001 50%的患者因不耐受、副反应、死亡而停止试验时的持续治疗时间* (周) 13.729.420.1#0.009非典型抗精神病药物的疗效、副反应评价 CATIE-AD 无效、副反应到中止用药所维持的治疗时间#Could not be estimated because there were too few events; Hazard ratios are based o

33、n proportional-hazards regression model; *KM=KaplanMeier estimateSchneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538疗 效副 反 应中止治疗的原因奥氮平喹硫平利培酮安慰剂P 值 (overal非典型抗精神病药物的疗效评价 CATIE-AD CGI-C评分的改善无统计学差异 （总体病情）05101520253035奥氮平喹硫平利培酮安慰剂患者CGI-C 评分改善比率 (%)32%29%26%21%Schneider LS, et al. New Engl J Med 200

34、6; 355: 15251538 总体 P=0.22P=0.05P=0.37P=0.21非典型抗精神病药物的疗效评价 CATIE-AD CG非典型抗精神病药物的疗效、安全性小结 CATIE-AD 疗效： 因无临床疗效中止用药的维持治疗时间，抗精神病药组优于安慰剂组 (p=0.002) CGI-C评分与安慰剂组比较无统计学差异 (p=0.22)，总体病情安全性 因不能耐受的副反应而中止用药的维持治疗时间安慰剂组优于抗精神病药 (p=0.009) 因不能耐受的副反应或死亡的比率，安慰剂组明显低于抗精神病药组 （P=0.001）Schneider LS, et al. New Engl J Med

35、2006; 355: 15251538非典型抗精神病药物的疗效、安全性小结 CATIE-AD 用抗精神药物 (N=17)没用抗精神药物(N=23)PD的年限4.8 SE 1.84.4 SE 0.8年龄78.5 SE 1.878.0 SE 1.1女性65%48%MMSE13.6 SE 1.715.3 SE 1.5痴呆的年限3.2 SE 0.72.8 SE 0.4VH65%71%妄想65%71%额叶的缠结密度*0.42 SE 0.23 0.09 SE 0.05*超越内嗅带皮层的缠结密度*5.6 SE 1.6 3.4 SE 0.6*抗精神病药物对大脑的损害: 神经纤维缠结（NFTs）的数量增多Bal

36、lard et al. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 872875用抗精神药物 (N=17)没用抗精神药物(N=23)PD的年专业药物评价机构、FDA提出警告：17个使用抗精神病药物治疗AD的荟萃分析显示： 抗精神药物增加患者的死亡率1.7倍Schneider et al, JAMA 2005 ；Wang et al, NEJM 2005 药物评价机构早已出版了关于非典型抗精神病药（包括奥氮平、利培酮）治疗老年的痴呆患者的精神行为时，会增加其中风的危险和死亡率 2004: European Agency for the Evaluation of Med

37、icinal Products (EMEA)2005: US Food and Drug Administration (FDA) 抗精神病药物增加了AD患者的死亡率反对使用抗精神病药物治疗年龄偏大的痴呆患者专业药物评价机构、FDA提出警告：17个使用抗精神病药物治疗抗精神病药物治疗行为症状小结抗精神病药物对AD的精神行为症状有一定疗效但荟萃分析显示，抗精神病药物增加了患者中风的危险和死亡率、更加速认知的衰退病理研究表明，使用抗精神病药物，患者大脑的神经纤维缠结 （NFTs）的密度增加建议： 使用非典型抗精神病药物产生的不良反应抵消了其对精神、激越、攻击性行为的疗效，需要权衡利弊，慎重抉择恰当

38、的治疗方法：短期、小剂量Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538抗精神病药物治疗行为症状小结抗精神病药物对AD的精神行为症状AD患者神经精神症状的药物治疗精神药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚AD患者神经精神症状的药物治疗多奈哌齐对NPI单项的情感症状的有所改善 (MMSE 511)Feldman et al, Int J Ger Psych 2005; 20 (6): 559569 改善恶化p=0.0348p=0.0380p=0.0116焦虑欣快淡漠脱抑制易激惹/不稳定异常行为夜间行为食欲/进食妄想幻觉激越/攻击抑

39、郁/烦躁不安-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0相对基线LS的均值改变 24周 (LOCF)多奈哌齐 (n=72)安慰剂 (n=73)多奈哌齐对NPI单项的情感症状的有所改善 (MMSE 5多奈哌齐对行为症状无效：NPI评分 Winblad et al. Lancet 2006临床改善临床恶化3个月完成病例数6个月完成病例数多奈哌齐 (n=109)安慰剂 (n=107)相对基线LS的均值改变 多奈哌齐 安慰剂 P=0.0096个月修正的意向治疗患者群 ( ITT)多奈哌齐对行为症状无效：NPI评分 Winblad et多奈哌齐对激越症状无效：CMAI评分CMAI：Cohen-Ma

40、nsfield Agitation Inventory - 对激越症状评估问卷N ENGL J MED 357;14 Oct.,2007P=0.94CMAI (总分) 多奈哌齐 安慰剂 安慰剂多奈哌齐患者数目周多奈哌齐对激越症状无效：CMAI评分CMAI：Cohen-既往的药物不能满足临床对神经精神症状治疗的需要易激惹、激越、攻击症状是AD常见的精神行为症状AD患者的行为症状会对看护者产生负面影响，而且是把AD患者送到看护中心的重要原因 对抗精神病药的质疑：安全性、加重神经纤维缠结的病理损害胆碱酯酶抑制剂只能治疗AD初期出现的情感症状（淡漠、抑郁、焦虑）既往的药物不能满足临床对神经精神症状治疗

41、的需要易激惹、激越、AD患者神经精神症状的药物治疗精神药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚AD患者神经精神症状的药物治疗美金刚：第一个治疗中重度AD 的NMDA受体拮抗剂能满足临床对 症状治疗的需要吗 ？精神行为美金刚：第一个治疗中重度AD 美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析: 美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究的汇总分析: BDP (behaviourally distu

42、rbed population )在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。美金刚从第12周开始有效改善NPI评分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的AD患者RCT研究的美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析: 美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究的汇总分析: BDP (beha

43、viourally disturbed population )在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。美金刚从第12周开始有效改善NPI评分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总研究显示美金刚对行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20), NPI, 访谈 中重度AD (MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007LS 相对基线的平均变化 ( SE)治疗周数改善恶化汇

44、总研究显示美金刚对行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的II汇总研究显示美金刚对妄想、激越/攻击、易激惹的行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20),Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007*p0.01; *p0.001; Dp=0.10-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.60* 易倍申 20 mg/天 安慰剂24/28周时，与基线相比，LS 均值的改变 (LOCF)D改善恶化*NPI 单项分析 (LOCF)汇总研究显示美金刚对妄想、激越/攻击、易激惹的行为症状有显著美金刚对精

45、神行为症状的疗效6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析: 美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究的汇总分析: BDP (behaviourally disturbed population )在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。美金刚从第12周开始有效改善NPI评分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的

46、AD患者RCT研究的 BDP (behaviourally disturbed population )定义中重度AD (3个临床研究的汇总数据) 在基线时用NPI评分患者具有任意以下三个症状之一，且评分1 : 激越/攻击性 妄想 幻觉症状必须出现在诊断AD之后，或至少持续时间超过4周。Wilcock et al. Poster at EFNS 2006 BDP (behaviourally disturbed 基线时BDP患者 激越/攻击、妄想、幻觉症状的发生率 患者数量 (%)安慰剂(N=287)美金刚(N=306)总体(N=593)激越/攻击222 (77.3)232 (75.8)454

47、 (76.6)妄想157 (54.7)179 (58.5)336 (56.7)幻觉84 (29.3)88 (28.8)172 (29.0)Wilcock et al. Poster at EFNS 2006基线时BDP患者 激越/攻击、妄想、幻觉症状的发生率-1.5-1-0.500.511.52相对基线的均值改变NPI 评分, 24/28周, LOCF美金刚有效控制BDP患者的激越/攻击、妄想、幻觉的行为症状 NPI 评分 (LOCF)美金刚安慰剂*p0.001*Wilcock et al. Poster at EFNS 2006-1.5-1-0.500.511.52相对基线的均值改变NP美金

48、刚同样可以改善BDP患者的认知、总体病情和日常功能 (LOCF)H. Lundbeck A/S, Data on file认知, SIB-8-7-6-5-4-3-2-10TotalpopulationBehaviourallydisturbed4.24.34.44.54.64.74.84.955.1整体, CIBIC-Plus-6-5-4-3-2-10功能, ADCS-ADL19TotalpopulationBehaviourallydisturbedTotalpopulationBehaviourallydisturbed相对基线LS均值的改变相对基线LS均值的改变相对基线LS均值的改变美金

49、刚安慰剂*p0.01 vs 安慰剂 *p0.001 vs 安慰剂*Total population：3个RCT研究中所有入组病人Behaviourally disturbed：3个RCT研究中所有BDP病人美金刚同样可以改善BDP患者的认知、总体病情和日常功能 (L美金刚有效延缓AD患者出现激越/攻击、妄想、幻觉行为症状的时间 (LOCF)0510152025303540恶化的患者比率 (%)基线时的非BDP出现行为症状的患者比率明显低于安慰剂组（ NPI评分）12周24/28周美金刚安慰剂p0.05p0.01Wilcock et al. Poster at EFNS 2006美金刚有效延缓AD患者出现激越/攻击、妄想、幻觉行为症状的时不同的药物对AD精神行为症状的疗效有很大差异不同的药物对AD精神行为症状的疗效有很大差异1、基因2、神经递质的变化3、神经病理性损害神经精神症状的病因多种病原学因素神经生理心理发病前人格对压力的反应环境改变看护者因素社会因素Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261 1、ApoE 等2、主要神经递质： Ach 、谷氨酸3、神经纤维缠结（NFTs） - P-tau 不同药物对病理损害的影响不同 ?1、基因神经精神症状的病因多种病原学因素神经生理心理发病前人42Tau 蛋白的磷酸化