弥散性血管内凝血

1、弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血（diseminatedintravascularcoagulation,DIC）是发生在多种疾病基础上，由于致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起广泛的全身性出血及微循环衰竭的临床综合征。临床上主要表现为出血、休克、溶血、微血管栓塞及多器官功能衰竭。DIC是许多危重疾病的一个中间病理过程，是凝血功能衰竭的表现，病势凶险，死亡率高，是目前急危重症中一个棘手的难题。本章主要讨论急性弥散性血管内凝血。病因与发病机制引起DIC的病因很多，可见于临床各科的急危重症患者。据统计：以感染最常见，占DIC发病总数的31%-43%；其次为

2、恶性肿瘤，占24%-34%；严重创伤、大手术、烧伤、休克、病理产科、体外循环，也都是急性DIC发生的常见病因。各种病因引发DIC的发病机制不完全相同，常见几种病因引起DIC的机制如下：一、感染细菌、病毒、立克次体、真菌等引起的全身严重感染，均可促使DIC发生，尤其革兰氏阴性菌感染所致DIC在危重病中受到高度重视，其中关键因素是内毒素。发病机制为：1.病原体、毒素及免疫复合物损伤血管内皮细胞，激活凝血系统；2.激活血小板，促进聚集与释放；3.感染可导致全身炎症反应综合征（SIRS），失控的炎症反应可损伤全身血管内皮细胞，激活凝血系统；4.感染可引起单核细胞、血管内皮细胞组织因子（TF）的过度表达

3、和释放。二、严重创伤和大手术严重的复合性外伤、挤压伤综合征、大面积烧伤、大手术（尤其富含组织因子的器官，如脑、胸、胰腺、前列腺、子宫及胎盘等）均可诱发DIC。发病机制为：1.组织损伤后导致组织因子和（或）组织因子类物质释放入血，激活外源性凝血系统；2.广泛血管破坏，胶原组织暴露，血小板粘附和聚集，激活内源性凝血系统；3.诱发SIRS发生；4.合并休克。三、病理产科常见病因有羊水栓塞、感染性流产、死胎滞留、重症妊高症、子宫破裂、胎盘早剥、前置胎盘等。发病机制为：1.羊水和胎盘等组织中有大量的组织因子进入血液循环，激活外源性凝血系统；2.妊娠期血液高凝状态，妊娠是DIC的重要诱发因素，与妊娠期多种

4、凝血因子水平增高、血小板活性增强、纤溶活性降低有关。四、休克休克既是DIC的重要临床表现之一，亦是DIC发病的重要诱因。且休克的发生与DIC互为因果，形成恶性循环。发病机制为：1.休克时微循环血流缓慢、淤滞，有利于DIC的发生、发展；2.休克时常伴代谢性酸中毒，酸中毒是DIC的重要诱发因素，可使DIC发生率增加3-4倍，与酸中毒时血液凝固性增高、血小板聚集性增强、酸性代谢产物对血管内皮细胞有损伤作用有关；3.休克导致组织、细胞缺氧，缺氧状态下组织坏死、细胞溶解、组织因子释放，血管内皮损伤等因素均与DIC的发生发展有关。五、恶性肿瘤各种恶性肿瘤，尤其是血液系统恶性肿瘤（如急性早幼粒细胞白血病）均

5、可发生DIC。在癌肿中DIC特别容易发生在有广泛转移或有大量组织坏死的病例。发病机制为：1.肿瘤细胞释放促凝物质，如组织因子、前凝血物质、粘蛋白等；2.化疗损伤单核-巨噬细胞系统，导致凝血因子清除障碍；3.肿瘤组织的新生血管为异常内皮细胞组成，易激活凝血系统。六、医源性因素占DIC的4%-8%，其发生率日趋增高。主要与药物（如抗纤溶药6-氨基己酸、止血芳酸等不当使用）、手术及其它医疗操作、肿瘤手术、放疗、化疗、血型不合输血及不正常的医疗过程有关。七、全身各系统疾病几乎涉及各系统，常见于重症肝病、严重溶血反应、过敏反应、中暑、冻伤、蛇咬伤、结缔组织病、巨大血管瘤、恶性高血压、肺心病、ARDS、急

6、性胰腺炎、急进性肾炎、糖尿病酮症酸中毒、脂肪栓塞、移植物抗宿主病等。上述致病因素在引起组织损伤、血管内皮损伤的同时，通过各种途径激活内源性和外源性凝血系统，使机体出现高凝状态，微循环内纤维蛋白沉积，血小板聚集，从而导致微循环内凝血，而后由于凝血因子消耗性减少，继发纤维蛋白溶解亢进而导致出血，在DIC的发生发展过程中，凝血酶和纤溶酶的形成是两大关键因素，二者的作用在体内产生了许多凝血和纤溶活性的物质，是血管内血栓形成、凝血因子减少及纤溶亢进等改变的重要机制。近年来，大量实验与临床资料表明绝大多数DIC的发生是通过组织因子途径实现的。感染、严重创伤、休克、产科意外、烧伤、缺氧等通过激活血管内皮细胞

7、和单核巨噬细胞表达TF。某些病态细胞（如恶性肿瘤细胞）及受损伤组织TF的异常表达和释放，激发过度的血管内凝血是DIC最重要的始动机制。分期与分型一、分期根据DIC的病理发展过程，临床上将DIC分为三期：.初发性高凝期为DIC早期，由于凝血系统被激活，血中凝血酶含量增多，血液呈高凝状态，血液循环中有微血栓形成。实验室检查血浆凝血酶原时间（PT）可缩短。.消耗性低凝期由于凝血系统被激活和微血栓形成，消耗了大量凝血因子和血小板，血液呈低凝状态，易发生出血倾向，此期持续时间较长，具有典型DIC临床表现及实验室检查异常。.继发性纤溶亢进期出现在DIC晚期，凝血系统被激活后可激活纤溶酶原激活物，使大量纤溶

8、酶原转变为纤溶酶，此时又有FDP形成，纤溶酶和FDP均有很强的纤溶和抗凝作用，此期血液凝固性进一步下降，出血更加严重，实验室检查纤溶活性亢进。在DIC的发生发展中，栓塞与出血倾向相继或同时存在成为本病的基本病理过程，以上三个阶段往往交叉重叠进行，造成DIC在出血、凝血问题上的复杂性。二、分型DIC分为以下三型：.急性DIC：数小时或1-2天内发病，伴有明显的出血症状，见于重症感染、羊水栓塞、溶血性输血反应、严重创伤及外科大手术后。.亚急性DIC：在数天或数周后发病。.慢性DIC：起病缓慢，可持续几周，高凝状态表现明显，出血症状较轻，见于癌肿播散、死胎滞留、系统性红斑狼疮。临床表现DIC的临床表

9、现可因原发病、DIC类型、分期的不同而有较大差异。常见表现有出血倾向、休克、栓塞及溶血。危重病患者出现异常广泛出血时，应高度警惕急性DIC。一、出血倾向DIC出血发生率达84%-95%。常具有以下特点：1.不能用原发病解释的自发性、多发性出血，部位可遍及全身，多见于皮肤、粘膜，其次为某些内脏出血，如咯血、呕血、便血、血尿、阴道出血，严重者可致颅内出血，而且常为DIC的致死原因；2.早期可表现为注射、穿刺部位淤斑、持续渗血或试管内血不凝固；3.单纯补充凝血因子效果不好，而适当采用抗凝治疗同时补充凝血因子、血小板，往往取得良好效果。二、休克发生率约为30%-80%.DIC所致休克一般具有以下特点：

10、1.常伴有全身多发性出血，但休克程度与出血量不成比例；2.早期常出现重要脏器损害甚至出现多器官功能障碍综合征(MODS)；3.休克多甚顽固，常规抗休克治疗效果不佳，且与DIC互为因果，形成恶性循环，顽固性休克是DIC病情严重，预后不良的征兆。DIC时休克的发生与以下因素有关：1.由于微循环障碍，回心血量减少；2.大量出血致血容量不足；3.血管通透性增强，血浆外渗；4.微循环障碍，血流淤滞，局部代谢障碍，容量血管扩张。三、微血栓形成与脏器栓塞急性DIC患者常同时存在出血及微血管栓塞。出血在临床上易于发现，也较易控制，而栓塞症状则较隐匿，易被忽视，但广泛的微血栓形成却是导致多器官功能衰竭的重要原因

11、。DIC的微血栓可出现在全身各组织器官，常见于肺、肾、皮肤与肾上腺，其次是胃肠道、肝、脑、胰腺与心脏等。栓塞症状取决于受累器官与受累程度。皮肤粘膜微血栓表现为灶性坏死及脱落，多见于眼睑、四肢、胸背及会阴部，粘膜损伤易发生在口腔、消化道、肛门等部位；肺、肾、肝脏、脑、心脏等重要脏器的微血栓可表现为相应脏器栓塞的症状，严重时可发生受累器官功能障碍与衰竭。四、微血管病性溶血约见于25%的DIC患者，主要由于循环中红细胞遭受机械性损伤所致。临床表现为进行性贫血、黄疸、血红蛋白尿。实验室检查实验室检查是诊断DIC的重要依据，目前尚无一项特异性很强的可以确诊DIC的检测指标，临床上常把几项化验结果结合起来

12、进行诊断。一、消耗性凝血障碍的指标是诊断DIC的初步化验项目，包括以下指标：.血小板(PLT)领徒DIC时血小板进行性下降；血小板150X109/L可排除DIC；血小板释放及代谢产物增多，如血小板第4因子(PF4)、血栓烷B2(TXB2)、血小板a颗粒膜蛋白140(GMP-140)等在DIC时均明显升高。.凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)二者分别用来检查外源性和内源性凝血系统，在DIC早期高凝状态时，PT可缩短或正常，DIC中、晚期由于凝血因子消耗，使PT与APTT延长，如PT和APTT均延长对DIC诊断意义更大，一次测值正常不能排除DIC,而对其进行连续动态检测有助于诊

13、断和治疗。.纤维蛋白原含量测定正常值2-4g/L,DIC时1.5g/L,但早期可升高达4.0g/L以上。二、凝血系统激活的指标.凝血酶原碎片1+2(f1+2)是凝血酶原转变为凝血酶过程中的降解产物，反映凝血酶生成及高凝状态的特异性、敏感性分子标记物，可指导抗凝治疗。.纤维蛋白肽A(FPA)是凝血酶水解纤维蛋白原的产物。DIC时由于病理性凝血酶生成增多，血浆FPA水平升高，FPA是反映凝血酶生成及凝血激活过程启动的指标。.凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)反映凝血酶的生成。DIC时由于凝血酶生成增多，TAT水平升高。.血浆可溶性纤维蛋白单体(SFM)是凝血活化的标志物，DIC时SFM含量升高。三、

14、纤维蛋白溶解激活的指标.纤维蛋白降解产物(FDP)的测定FDP是纤维蛋白和纤维蛋白原经纤溶酶降解后产物的总称。当纤溶亢进时，FDP的产生超过单核-巨噬细胞系统的吞噬能力，血浆及尿中FDP的含量升高，是临床诊断DIC的重要指标。FDP增高是体内纤溶亢进的标志，但不能鉴别原发性纤溶和继发性纤溶。正常值0-8mg/L。.D-二聚体测定D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，增高是继发性纤溶的标志。正常值0-1mg/L。.纤溶酶原（PLG）测定DIC中、晚期，大量纤溶酶原转化为纤溶酶，血中PLG水平下降。四、其它实验室检查.鱼精蛋白副凝（3P）试验鱼精蛋白可与FDP结合，使纤维蛋白单体（FM）从可溶性FM-F

15、DP复合物中分离出来，再聚合形成纤维蛋白，致3P试验阳性。3P试验阳性说明血浆中既有纤维蛋白单体存在，又有FDP存在，即体内凝血和纤溶过程同时存在，是诊断DIC的较敏感指标之一。.反映血管内皮损伤的分子标志物内皮素-1（FT-1）：由血管内皮细胞合成和分泌，是最强的缩血管物质，亦是重要的促凝和抗纤溶物质，DIC时FT-1含量升高。血栓调节蛋白（TM）：存在于血管内皮细胞膜表面的糖蛋白，是凝血酶的受体，内皮细胞受损后TM释放入血，为内皮细胞受损的特异性分子标志物。.抗凝血酶山（ATJID测定DIC时，凝血酶产生过多，AT-m与凝血酶及多种激动凝血因子形成不可逆复合物，导致AT-m消耗，血中AT-

16、m活性下降，当DIC治疗有效时，AT-m回升较快。由于肝素的抗凝血酶作用依赖AT-m，因而血中atjii水平影响肝素疗效。因此目前认为AT-m检测具有诊断、指导治疗及疗效监测的意义。.因子皿：C的测定因子皿由皿：C与皿：VWF两部分组成，W：C为其促凝成分，DIC时W：C因被消耗而减少。.组织因子（TF）测定在DIC时，63.6%的病例TF活性升高，TF测定不仅反映DIC的结果，而且可反映DIC的病因（多为感染、内毒素血症、休克和白血病）。.组织因子途径抑制物（TFPI）是外源性凝血途径的特异性抑制物，DIC时TFPI水平下降，TFPI升高表示预后良好。诊断1999年第七届全国血栓与止血学术会

17、议提出了DIC诊断标准修订方案如下：一、DIC一般诊断标准.存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。.有下列2项以上临床表现：严重或多发性出血倾向。不能用原发病解释的微循环障碍或休克。广泛性皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏死，脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭。抗凝治疗有效。.实验室指标：同时有下列3项以上异常：血小板计数V100X109/L或呈进行性下降（白血病、肝病50X109/L=，或下列2项以上血小板活化分子标志物血浆水平增高：-血小板球蛋白（-TG）；血小板第4因子（PF4）；血栓烷B2（TXB2）；血小板-a颗粒膜蛋白-140（GMP-

18、140）。血浆纤维蛋白原含量1.5g/L（肝病1.0g/L，白血病1.88%=或4.08%，或呈进行性下降。（38P实验阳性，或血浆FDP20mg/L（肝病60mg/L）或血浆D二聚体水平增高（阳性）。PT延长或缩短3秒以上（肝病5秒）；AT-m活性60%（不适用于肝病）或蛋白C（PC）活性降低。血浆纤溶酶原（PLG）300mg/L。因子W：C活性50%（肝病必备）。血浆内皮素-1（ET-1）含量80pg/ml或凝血酶调节蛋白（TM）增高。疑难或特殊病例应有下列2项以上异常：血浆凝血酶原碎片1+2（q+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）含量增高。血浆组织因子（TF）

19、含量增高或组织因子途径抑制物（TFPI）水平下降。血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）含量增高。血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平升高。二、前DIC（pre-DIC）诊断参考标准根据上述诊断标准，典型DIC并不难诊断，但这种状态治疗效果差，死亡率高，为了早期诊断DIC，近年来，提出了pre-DIC的概念，其诊断标准如下：.存在易致DIC的基础疾病。.有下列1项以上临床表现：皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏死，脱落及溃疡形成。原发病不易解释的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等。不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍。抗凝治疗有效。.有下列3项以上实验异常：正常操作条件下，采集血标本不

20、易凝固，或PT缩短3秒，ATPP缩短5秒以上。血浆血小板激活分子标志物含量增加：B-TG；PF4；TXB2；GMP-140。凝血激活分子标志物含量增加：吃七；TAT；FPA；SFM。抗凝活性降低:AMI活性降低;PC活性降低。血管内皮细胞受损分子标志物增高:ET-1；TM。抢救与治疗措施DIC治疗是一项综合性措施，由于DIC过程中凝血-纤溶，血栓-出血常同时存在，因此治疗应遵循序贯性、个体性、动态性的原则，在治疗基础疾病的前提下，恰当选择使用抗凝，补充凝血因子，抗纤溶等治疗措施。一、治疗基础疾病及清除诱因积极控制感染，治疗肿瘤，处理产科疾病及创伤，纠正休克、缺氧、酸中毒等致病因素是抢救DIC的

21、关键。二、抗凝治疗抗凝治疗是终止DIC病理过程、减轻器官功能损伤、重建凝血-抗凝平衡的重要措施。DIC的抗凝治疗应在治疗基础病的前提下，与凝血因子的补充同步进行。.肝素治疗普通肝素急性DIC时10000-30000u/d，一般15000u/d左右，每6小时用量不超过5000u，静脉滴注，根据病情可持续使用3-5天。低分子肝素常用剂量75-150IUAXa（抗活化因子X国际单位/（Kg.d），一次或分两次皮下注射，连用3-5天。与普通肝素相比，低分子肝素具有以下优点：抗凝作用可预测，不需严密监测；半衰期较长，每日仅需给药1-2次/分；肝素诱导的血小板减少性紫癜少见；对抗凝血酶HI依赖性较少，抗凝

22、血因子Xa作用强。目前临床已逐渐取代肝素。肝素的使用指征DIC早期（高凝期）；血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现明显的患者；消耗性低凝期，但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。肝素的禁忌症有手术或组织损伤创面未经良好止血者；近期有活动性出血；蛇毒所致DIC；DIC晚期，患者有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进。肝素监测指标APTT：反映内源性凝血系统各凝血因子的综合情况，是监测肝素的首选指标，正常值为405秒，肝素治疗使其延长60-100%为最佳剂量。凝血时间（CT）：肝素治疗中CT在20-30分钟为宜。若APTT100秒，CT30分钟提示肝素过量，立即停用，可用鱼精蛋白中和

23、，鱼精蛋白1mg中和肝素100u。.抗凝血酶H（ATHD是人体内最重要的生理性抗凝物质，急性DIC时约80%患者AT-H消耗性降低。肝素对DIC的疗效与AT-H的血浆浓度密切相关，当血浆AT-H浓度30%时，肝素治疗失败。DIC时AT-H浓度下降，可降低人体抗凝活性，加速、加重DIC病理过程，同时导致肝素治疗效果不佳及增加出血并发症。因此，适时适量补充AT-m,是DIC治疗中的关键措施之一。ATn与肝素合用可减少肝素用量，增强肝素疗效，避免停用肝素后反跳性血栓形成。用量为每次1500-3000U,静脉滴注，每日2-3次，可连用5-7天。AT-m是从正常人血浆制备浓缩而成，若无AT-m制剂，可用新鲜血浆或全血代替，1u相当于1-2ml新鲜血浆中AT-m的含量。.其它抗凝及抗血小板药物常用制剂有复方丹参注射液、低分子右旋糖酐、噻