风险管理指南

1、目录1.目目的32.范范围33.相相关文件件34.定定义及缩缩略语35.职职责36.指指南37.安安全事项项38.变变更历史史49.回回顾历史史410.附录41. 目的本指南的的目的是是实施应应用ISSPE的的Rissk-MMaPPP (RRiskk-Baasedd maanuffactturee off Phharmmaceeutiicall Prroduuctss) BBaseelinne指南南，该指南南描述了了一个管管理评估估交叉污污染风险险的科学学方法。适用于下下述情况况，新的设施施和设备备的筹建建已存在的的设施和和设备的的整改产品转移移到其他他设施或或设备上上生产外包包其目标是是识别

2、产产品交叉叉污染的的风险等等级并采采取恰当当措施保保证产品品质量和和人员安安全。要完成上上述目标标，必须须按照下下述主要要步骤操操作：遵循逻辑辑图表（图22和图44）制定定适用决决策和控制点点。评估并记记录交叉叉污染的的风险点点和制定定相应措措施。测试并/或监测测控制点点。本指南会会详细描描述具体体操作步步骤。2.范范围本指南适适用于产产品的整整个生命命周期，从原料料药（包包括中间间体）到到制粒压压片以及及成品。在在这整个个过程中中都应确确保产品品（商业业产品、临床产产品和研研发产品品）没有有交叉污污染。本文件着着重于GGMP要要求的落落实。此此外，也也明确了了GMPP和职业业卫生（IH）方面

3、的的区别，以及对对于生产产过程中中直接接接触人员员的控制制措施。本指南所所遵循的的原则也也适用于于承包商商和供应应商的选选择及日常评评估。3.相相关文件件3-G334-XX-M Rissk-BBaseed AApprroacch tto mmanaaginng CCrosss-CConttamiinattionn inn Muultii-Prroduuct Facciliitiees4. 定义及及缩略语语本文件中中所使用用的术语语均出自自于术语语表。下下述所列列为理解解本文件件关键的的术语条条目。4.1 全球定定义（术术语表）下述所列列的条目目均可在在全球术术语表中中查询得得到：4.1.1 A

4、API（活性成成分）4.1.2 AAcceeptaablee Daailyy Exxpossuree (AADE) 日允允许暴露露量4.1.3 BBetaa-Laactaams -内酰胺胺4.1.4 CCleaaninng VValiidattionn清洁验验证4.1.5 CClossed Proocesss 密密闭式加加工4.1.6 CConttainnmennt 防防护4.1.7 EEquiipmeent 设备4.1.8 FFaciilitty 设设施4.1.9 GGMP 药品生生产质量量管理规规范4.1.10 Harrm 伤伤害4.1.11 Hazzardd 危害害4.1.12 Locc

5、al Exhhausst/EExtrractt Syysteem 局局部排风风/排风风系统4.1.13 Occcupaatioonall Exxpossuree Liimitt (OOEL) 职业业暴露极极限4.1.14 Occcupaatioonall (IInduustrriall) HHygiienee职业（行业）卫生4.1.15 Rissk AAsseessmmentt 风险险评估4.1.16 Sennsittiseer 致致敏物4.1.17 Toxxiciity 毒性4.2 本文特特定术语语4.2.1 RRiskk 风险险由危害（或者多多种危害害结合）所引发发的严重潜潜在后果果的总和

6、和，以及及这些后后果能被识别别的可能能性。5.职职责5.1 生产和和药物研研发工厂厂，包括括QA本地管理理的职责责是识别别产品交交叉污染染的风险险能并制制定相应应的本地地流程进进行处理理。5.2 全球外外部资源源开发部部（GEES）GES的的职责是是确保外外部供应应商能恰恰当完成成本指南南的指导导原则。5.3 工程部部工程部的的职责是是识别在在设施设设备供应应、设计和正常维维护过程程中的风风险并采采取措施施减少损损失。5.4 研发部部/药品品安全部部/毒理理鉴定部部/职业业卫生部部这些专业业部门中的的专家应在风风险评估估过程中中给予指导意意见，提提供专业业建议，如确立立产品交交叉污染染的极限限

7、值和人人员的暴暴露时间间。譬如，由由全球安安全评估估部门（GSAA）提供供清洁验验证的专专业知识识；职业业毒理学学家（OOcc Toxx.）应应负责设设定OEEL值。6.指指南6.1 背景随着产品品系列的的增长，需要更更大范围围的活性性原料物物质，其其中一些些可能为为高危害害物质。这要求求清晰的的识别和和理解危危害，关关注如何何处理相相关的交交叉污染染风险，并有效效控制对对病人以以及暴露露的工作作人员的的潜在危危险。影影响工厂厂（现存存或新工工厂）决决定的关关键因素素有：产品组合合（危害害和风险险）生产工艺艺设施约束束设备性能能（防护护/清洁洁度/维维护）本指南描描述了如如何识别别多种产产品是

8、否否能在同同一设施施上生产产的评估估手段。该指导原原则适用用于现有有设施的的翻新或或新设施施的开发发，同时时也适用用于新产产品的引引进和现现有产品品转移至至另一个个工厂或或设备上上。目前设施施的设计和和管理策策略是倾向于于使用灵灵活的，多产品品适用的的设施来来完成产产品的开开发和生生产。因因此，决决策并须须考虑和和平衡GGMP/法规和和职业卫卫生的要要求，提出符合成成本效益益的解决决方案。本指南中中由ISSPE药药品生产产风险基基本指导导意见提提出的原原则应按按现有的的GMPP风险管管理系统统方法完完成，具具体描述述可参见见全球指指南1-G355-(ccurrrentt veersiion)-

9、X，质量和和法规领领域中的的风险管管理。风险管理理流程（ICHH Q99）风险险管理框框架的类类似项 风险管理工具风险控制风险回顾风险下降风险可接受度回顾事宜风险管理流程的产出/结果风险评估风险识别风险分析风险评估风险管理流程初始风险交流不可接受的理解识别评估管理回顾图1. 质量风风险管理理流成的的基本框框架6.2 方法学学从GMPP和职业业卫生两两方面评评估风险险时，需要一一种清晰晰有效的的方法。该方法法也在科科学定义义基本标标准，制制定恰当当的管理风风险决策策中起着着重要作作用。平平衡GMMP和职职业卫生生两者间间的需求也也是十分分重要的的，可以以确保充充分管理理对产品品和工作作人员的的所

10、有风风险。本指南提提供一个个逻辑图图表（相相关文件件请查阅阅附录88），该该图表描描述了控控制方法法和制定定决策的的途径。图表左左侧关注注GMPP需求（见图22），图图表右侧侧则关注注职业卫卫生（见见图4）。逻辑辑图表中中的问题题/决策策点会在在下述章章节中详详细阐述述。否否否否能否通过使用专用设备或单元在多产品设施上生产选择只能在单产品工厂生产能在多产品工厂生产，无限制某阶段使用一次性设备某阶段使用专用设备专用单元（多产品工厂）能否引入或修改流程/控制或设计因素以在某些阶段防止混药？能否通过修改或流程将机械转移在某些阶段控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移在某些阶段控制到安全的

11、预定水平？能否隔离受污染设备以防止工厂其他部分受到交叉污染？是是是是否否否否能否达到某些阶段的清洁标准？能否引入或修改流程/控制或设计因素以防止混药？能否通过修改或流程将机械转移控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移控制到安全的预定水平？是是是是否否否否获得接受标准（ADE，清洁等）普通毒理/临床数据能否进行清洁以达到要求标准？是否有流程、控制和工厂设计以防止混药？是否将机械转移控制到了安全的预定水平？是否将空气转移控制到安全的预定水平？有需要专用设施处理产品的特殊要求吗？是否是是是是图2. GMP关注点的逻辑图为了能在在投资项项目和评评定/验验证时间间线上更更好的应应用该图图表，

12、尤尤其是在在遵从国际际流程（3-PP7-(现版本本)-MMO生产产基地，工厂、设备和和系统的的评定）的相关关工厂，可以以以图3为为例。在项目的的初期 调调整阶段段，收集集产品和和工艺信信息后，可采用逻辑辑图进行行第一次次的高水水平评估估。在概概念设计计阶段，产品范范围、清清洁制约约、设计计、厂房房布局和和设备选选择均需需考虑交交叉污染染，识别别出需进进一步研研究的问问题。之之后，需需要完成成更多细细节化的的质量风风险评估估，在验证证之前必必须要建建立最终终的设计和和控制方方法。交交叉污染染风险的的可接受受范围会会在清洁洁验证和和其他引引入控制制（针对对混药、机械转移和和空气转移移）的测测试中确

13、确认完成成。与质量风风险评估估平行的的还有SSHE(包括IIH)的的风险评评估和文文件化。初始执行计划关闭调整项目管理框架控制点验证测试依据设计的质量风险评估工具进行风险评估内容呈列问题识别Risk-MaPP逻辑图Risk-MaPP交叉污染开展SHE计划回顾/更新SHE的风险评估开展SHE风险评估确定SHE措施SHE基准SHE危害分析SHE验证/ 资格验证计划VMP验证策略清洁验证PVPQOQIQQPDQCIA供应商审计PIAPURS项目记录数据如：建筑建设细节设计基础设计概念设计流程程序信息项目产品文件TOR初级TOR图3. PMFF/工程程项目模模型和交交叉污染染GMPP风险评评估活动动的

14、关系系一旦GMMP和IIH风险险评估结结束(如如果实际际上它们们并没有有使用相相同工具具同步进进行)，推荐对对这两个风风险评估估进行对对比和回回顾，确保已处处理任何何冲突和和/或制制定额外外的风险险预防、降低措措施。例例如，在在空气流流动方向向上，GGMP和和IH可可能会有有冲突。典型的的例子是是，从GGMP角角度，为为了防止止污染进进入生产产区域，此区域域需为正正压；从从IH角角度，为为了保持持产品外外溢，此此区域需需为负压压。最终终的设计计和控制制途径需需要逐步步达成一一致，并并平衡GGMP和和IH的的要求。6.2.1 普普通毒理理和临床床数据GMP和和IH的的标准均均来源于于普通毒毒理和

15、临临床数据据。需用用科学的的方法管管理风险险，清晰的的策略评评估潜在在暴露风风险。尽管两者者的标准准均来源源于普通通毒理和和临床数数据，但但利用这这些数据据设定接受受极限和控控制策略略的方法法却不一一致。理解解这些不不同之处处是十分分必要的的，同时时也应了了解混淆淆两者的的可能后后果。关关于目标标群体(产品/工人)与暴露露途径的的关键区区别见表表1。表1. GMPP和IHH不同侧侧重点的的概述观点质量(ccGMPP)职业卫生生(IHH)谁/什么么被暴露露产品工人进入途径径产品交叉叉污染(通过沉沉降的粉粉尘或残残留的产产品X进进入/接接触产品品Y)；患者摄取取，IVV(通过过预期的的给药途途径)

16、呼吸道；皮肤；粘膜；食道主要暴露露机制残留(清清洁不到到位)；混药(错错误的原原料)；机械转移移(残留留从一个个物体转转移到另另一个)；空气转移移(空气气中的粉粉尘、产产品或设设备接触触)吸入(沉沉降的粉粉尘可再再次扬起起并被吸吸入)；皮肤吸收收(接触触，通过过伤口)；粘膜(被被污染的的工人接接触粘膜膜)；食道摄取取风险评估估的基本标准清洁极限限；日允许暴暴露量(ADEE)职业暴露露极限(OELL)6.2.2有需需要专用用设施处处理产品品的特殊殊要求吗吗？这是逻辑辑图中GGMP章章节的第第一个问问题，见见图2。GMP法法规可强强制要求求一个独独立的厂厂房来处处理一种种特殊的的化合物物。-内酰胺

17、胺类的抗抗生素便便是其中中的典例例，全球球多个GGMPssEUU 5.19(a)章章节，EEU GGMP II部部分 44.4章章节，UUS2111.442(dd)章节节均要要求有独立的的厂房进进行这类类化合物物的生产产、处理理和包装装。国际际指南 33-G221-(现版)-M，-内内酰胺类类的抗生生素控制制，亦有有相同描描述。可以自定定义不可可接受的的风险的的等级，归入需需使用专专用设施施的额外外范畴。包括GGMP法法规内不强行规规定要在在独立的的厂房进进行处理理的物质质，而对对于这些些物质的的认知确认认其潜在的的交叉污污染的风风险远远远超过其其在多产产品厂房房进行处处理所获获得的利利益。其

18、他商业业因素也也可以促促成使用用单一厂厂房生产产某种特特殊产品品。GMMP侧重重点不是是选择专专用厂房房的唯一一原因。6.2.3 可可接受标标准的获获得使用多功功能车间间和设备备需了解解产品引入入的影响响和清洁洁的简易易性。此此特性基基于药理理活性成成分(AAPI)和辅料料的理化化性质，以及设设备和/或设施施的设计计及组成材材料。决决定连续续生产的的可接受受水平的的方法参参考国际际指南8-G2-(现版版)-MM，车间间和设备备药理活活性成分分的清洁洁和清洁洁验证。有时候产产品的连连续生产产的安全全水平可可能无法法确定。一些物物质可能能有毒性性，需要要专用/单一用用途的设设备和/或专用用部件或车

19、车间。关于机械械转移和和空气转转移的评评估，AADE值值可能非非常适用用。如果果没有阈阈值存在在时，AADE值值可作为为获得接接受标准准的额外外辅助工工具。参参见5.4.22.1 气体监监测。6.2.4 能能否进行行清洁以以达到要要求的标标准不同产品品之间的的清洁需需考虑多多个因素素：1可行行性-能否清清洁设备备至要求求的检测测水平？-能否通通过擦拭拭检测、冲洗样样品或两两者结合合、或目视清清洁以及及其他方方法完成成清洁确确认？-分析方方法能否否达到要要求的灵敏度度水平？2可操操作性- 清场场是否具具备可执执行性？-清洁操操作需要要执行哪些些内容：如如清洁人数数的要求求，厂房房是否需需要关闭闭

20、，操作作人员是是否有暴暴露的风风险，清清洁需使使用什么么化学剂剂(环境境因素)？3 成成本-进行清清洁操作作需要哪哪些相关关成本？-直接和和间接的的人力成成本有哪哪些？-车间如如果需要要停产，产品供供应的考考虑有哪哪些？-是否需需要昂贵贵的清洁洁剂？-是否有有高额的废废弃物处处理费用用？仅部分工工序容易易进行充充分清洁洁是可能能的，从从而使特定的设设备或车车间达到到清洁验验证标准准。这就就导致了了一种复复杂的情情况，部部分设备备或部件件需要专专用，而而设备的的其他部部分或者者其他部部件可以以用于其其他产品品。如果可能能被污染染的设备备或者单单元能被被充分隔隔离，以防止止其他的的设备或或者单元元

21、遭受交叉叉污染，那么一一间多产产品厂房房中包含含专用的的设备和和/或单单元也许许是可接接受的。6.2.5 所所有的规规程，控制和和厂房设设计都能能避免混混药吗?其他因素素可能会会影响某某个产品品是否使使用专用用厂房。需要考考虑的因因素有以以下几条条：1）规程程/SOOP：合适的的现场规规程，并且易易于执行行。2）控制制：合适的的现场控控制，例如：自动物物料管理理系统。3）厂房房设计：共享流程程和公共区区域需要要谨慎设设计。仅仅针对对流程的的某一部部分来防防止混药药，可能能会导致致专用和和隔离更更受限。6.2.6 机机械转移移过程中中的潜在在风险是是否在可可控范围围内?需考虑的的因素有有：1）流

22、程程：密闭闭式加工工能将物物料转移移过程中中产生的的风险降降到最低低。2）规程程：合适适的现场场规程能能将转移移过程中中的风险险降到最最低， 例如，在(设设备)转转移出所所在区域域前就提提出变更更。3）厂房房： 人人员，物物料和移移动设备备在厂房房中的转移。4）可执执行的标标准：厂厂房设施施已达到到产品生生产的标标准了吗吗？ 需需要有专专业知识识吗？在在产品生生产前，操作人人员需要要专业培培训吗？那些工工程和规规程控制制有效吗吗?仅仅针对对流程的的某一部部分来防防止机械械转移中中产生的的风险，可能会会导致专专用和隔隔离更受受限。6.2.7 空空气传播播的潜在在风险在在可控的的安全范范围内吗吗?

23、可能的因因素有：1）流程程：密闭闭式加工工能将物物料扩散散到其他他环境中中的风险险降到最最低。2）厂房房：适当当的压差差和气流流方向可将将空气扩扩散造成成的交叉叉污染风风险降到到最低(详见国国际指南南 3-G4-(现版版本)-M， 无菌和和非无菌菌药品生生产厂房房设施要要求)。仅仅针对对流程的的某一部部分来防防止空气气传播产产生的风风险， 可能会会导致更更加专用用和隔离离更受限限。6.2.8 不不受限的的多产品品生产厂厂房此类厂房房最具灵灵活性，并且可可以最大大程度上上达到预期期的效果。 应用用GMPP规范并并有效控控制交叉叉污染的的风险。多用途途的厂房房需要建建立完善善的清洁洁流程和和物流、

24、人流规规程。 厂房设设施的设设计需要要满足机机械转移移和空气气传播的的要求，从而减减少交叉叉污染，避免产产品和生生产过程程中发生生混淆。 6.2.9 有有专用设设备/部部件的多多产品生生产厂房房单一产品品在多产产品生产产厂房的的方式：1）一次次性设备备： 小小试产品品的生产产可能会会用到一一次性玻玻璃器皿皿，试管管等。如如上所述述，玻璃璃器皿的的清洗可可能不具具备很强强的说服服力，因因此可以以使用一一次性用用品来代代替传统统容器。2）专用用设备：为了满足足清洁和和防止交交叉污染染的需要要，设备的专用是生生产的一一个特殊殊步骤。3）专用用部件：在在多产品品生产的的厂房中，为了某某个特殊殊产品的的

25、清洁需需求，并并使其符符合相关关GMPP规范，生产部部件的专专用是另另一个可可行的方方式。例例如：某某个难清清洁的产产品，使使用专用用生产部部件会更更具有说说服力；类似的的，某些些需要很很多人为为操作的的工序应应当固定定在某一一个专用用的区域域，从而而将污染染转移的的风险降降到最低低。6.2.10 单一产产品生产产厂房这对于厂厂房利用用来说是是最缺乏乏灵活性性的，但但这种方方式可以以保护操操作人员员，便于于清洁并并满足GGMP规规范。厂厂房专用用可以排排除厂房房生产其其他产品品产生的的风险。对于专用用厂房， 也仍仍然需要要评估交交叉污染染的风险险，并且且将该评评估文件件化，这是为为了更好好的设

26、计计和控制制厂房完整整性，物物流以及及人流。 不仅仅仅是生生产设施施，其他他设施，如实验验室和带带有取样样和配料料单元的的仓库，也应当当考虑专专用以保保证质量量。6.3 GMPP风险评评估执行风险险评估需需要收集集并理解解下述信息息， 理理解现有有厂房设设施或新新厂房设设施是相相当有必必要的， 例如如：了解将要要转移和和已存在产产品的性性质(如如：溶解性性， 毒毒性和粒粒径等)平面布局局， 流流程， 人流， 气流流和通风风设计等等设备设计计和操作作方法现有厂房房内的控控制流程程以及对对于新设设施或新新产品的的控制流程控制制（如防防止混药药，清洁洁流程和和更衣流流程等）当某一个个或某一一系列产产

27、品不再再在该厂厂房生产产或包装装时，该该决定或声明需需要合适适的文件件记录。 例如如：记录录在某一一个产品品组合或或记录在在验证策策略中，并且也也需要记记录在工工厂的安安全性文文件中。这些是GGMP的的关键目标标，降低低污染风风险的要要求需记记录在相相关的用用户需求求文件中，以确保在在确认/验证过过程中已已包含这这些要求求。对于已存存在的厂厂房：新新引入的的产品不不能污染染现有产产品，或或被现有有产品污污染。换换句话说说，就是是不能超超出可接接受限度度。对于新厂厂房：产产品不能能在生产产中以任任何方式式被污染染或污染染其他产产品，也也不能超超过可接接受限度度。6.3.1 影影响评估估对于交叉叉

28、污染，需要考考虑以下下四个方方面，并并且要评评估其对对产品/病人产产生的影影响。表2 交交叉污染染产生的的方式混药混药是指指某个产产品的污污染超过过安全水水平，并并对其他他产品产产生影响响。混药药是主要要是由人人员错误误引起的的，如：未严格格执行流流程，标标签信息息不全，培训不不到位等等残留残留的定定义是在在常用设设备使用用后，某某一产品品的物料料转到下下个产品品中。 残留的的主要原原因是由由于不合合适的清清洁或清清洁规程程。机械转移移这包括物物料从一一个产品品转移到到另一个个产品的的所有过过程。如如：接触触过某个个产品的的手套被被用于其其他产品品的生产产。空气传播播指一个产产品的物物料通过过

29、气流传传播到另另一个产产品中。开放的的系统发发生这类污染染的风险险最大。技术团队队应当在在这些领领域内运运用专业业知识做做出评估估。在评估中中，可以以使用许许多风险险评估工工具，但但在该过过程中，应当定定义出需需要评估估的因素素(如： 严重重性，发发生的可可能性和和可被发发现性)。 严重性 - 衡量该该风险产产生的可可能后果果，也就就是：病病人/员员工暴露露在该污染危害害下的严重重性 (评级，例如：从未被被察觉到到致命。)发生的可可能性- 衡量量该风险险发生的的可能性性，也就就是：这这种结果果发生的的可能性性有多大大？(评级级，例如如：从55年内从从发生一一次到每每批发生生一次。)可被发现现性

30、 -发现或或确定风风险存在在的能力力，也就就是：在在病人/员工暴暴露于该风险险前被发发现的可可能性。 (评评级，例例如：从从明显的的，可被被监控和和预警的的到不能能被发现现的)。 在该该项中，需要确确定参数数来定义义被发现现的可接接受等级级。风险评估估的目的的是来描描述风险险，理解解风险发发生的可可能性- 即风风险的可可被发现现性并评评估其严严重性； 然后后，制定定并执行行降低风风险的措措施。这这些评估估有助于于决定哪哪类厂房房生产哪哪些产品品；这些风风险评估估需要文文件化并并经过QAA和技术术部门批批准， 且应当作作为项目目的常规规项进行行回顾来来确保这这些降低低风险的的措施已已被执行行。这

31、些些项目需需要确认认所有的的风险降降低措施施在常规规业务交交接前落落实到位位。当有超过过原先风风险评估估范围的的变更发发生时，需要回回顾该风风险评估估。如果果没有变变更发生生，则需需要将风风险评估估回顾作作为常规规项目来来执行，回顾频频率需要要考虑现现有的产产品组合合。6.4 职业卫卫生（IIH）6.4.1 收收集危害害信息这是逻辑辑图中职业卫卫生部分分的第一一个问题题，参见见图4。GMP和和IH的的标准均均来源于于普通毒毒理和临临床数据据。需用用科学的的方法管管理风险险，清晰的的策略评评估潜在在暴露风风险。评评估工作作场所中中暴露于于空气中中的产品品通常采采用OEEL标准准。否否否是普通毒理

32、/临床数据收集危害信息例如：基于健康的标准评估暴露的潜在风险暴露风险控制是否充分？危害物质可以被消除或者被替代吗？暴露风险可通过变更工艺来消除吗？否暴露风险可通过选择工艺设备来消除吗？选择合适的工程控制方式来减少暴露风险是是是暴露的风险是否仍然过高？是否紧急恢复需要吗？是提供辅助控制系统，例如：PPE系统，二级系统，三级系统暴露风险受控是以适当的方式消除或替代该危害物安全数据据表（SSDS），有些些国家也也称物料料安全数数据表（MSDDS），概述了了物料的的危害信信息。安安全数据据表的第第8部分分列出了了OELL数据。6.4.2 评评估暴露露的潜在在风险暴露的潜潜在风险险因物料料处理方方式和设

33、设施的不不同而不不同。该该风险包含含由危害害引起的的潜在后后果的严严重性和和发生的的可能性性。评估估暴露的的可能性性是IHH风险管管理的关关键部分分。应考考虑如下下因素：谁存在暴暴露的风风险？-一线线员工，维修人人员，区域内内的一般般人员，还是取取样或分分析人员员？哪些因素素会影响响暴露？-粉粉尘，液体，密封或是开放放操作，员工培培训效果果如何，是常规规还是频频繁的任任务？暴露的途途径是怎怎样的？-呼呼吸、食食道摄入入、皮肤肤接触、透皮吸吸收还是是粘膜吸吸收？暴露在何何时最易易发生？-在在工艺失失败、清清洁完成成和产品品切换时时，人员员直接干干预取样样过程中中最易发发生？IH风险险评估需需考虑

34、的的因素和和GMPP可能会会不同。进行暴露露的风险险评估时时有一些些一般性性假设可可以遵循循。例如，手工处处理纯的的微粉化化的APPI被认认为有很高的的空气暴露露风险；相反的的，如果果所有操操作控制制是良好好的，外外包装行行为的暴暴露是很很低的。药片进进行内包包装时，控制暴暴露风险险的一个个关键因因素是药药片是否否已包衣衣。如果不能能确定是是否符合合OELL，可以以借助一一些工具具来判断断。例如，采用成熟熟技术进行行空气浓浓度监测测和个人人吸入量量测定。职业风风险评估估中关于于表面（擦拭）监测的的限度没没有明确确的定义义。尽管管测量或或者评估估一个特特定化合合物穿透透皮肤的的能力是是可行的的，

35、但仍需建建立一些些必要的的假设，来预测测表面样样品的易易变性对对结果可可信度和和最终结论论的影响响。当确认皮肤暴暴露是总总暴露的的最主要要因素时时，该技术术方法对对建立行行动等级级或参考考值是有有帮助的的。表面面（擦拭拭）监测测作为评估估皮肤暴暴露风险险的方法，其使用用指南正正在制定定中，从从而有助助于IHH监测评评估操作作人员皮皮肤暴露露的风险险。6.4.2.11 空气气监测IH常通通过监测测工作场场所的空空气，来评估估人员因因吸入而暴露的的潜在风险险，并将将该监测测加入日日常项目目，以保保证员工工健康。这会用用到如下下几点：-适当当的经验验证的监监测和分分析方法法-职业业卫生监监测策略略-

36、以健健康为基基础的，用于评评估结果果的标准准，如 OELLs通常只会会在对人人员有潜潜在暴露露风险的的房间或或设施区域域内进行行此类空空气监测测，设计计设备和和监测分分析方法法，评估人人员在工工作场所所暴露于于空气中中的风险险。一些些国家的的官方机机构希望望并要求求从职业业卫生的的角度出出发，对对生产特特定化合合物的工工作场所所进行定定期的空空气监测测（例如如，类固固醇/激激素的生生产场所所）。然而，GGMP从从交叉污污染风险险管理的的角度，并没有有要求进进行此类类空气监监测或表表面监测测。目前，从GMPP方面，公司内内还未确确定空气气监测的的可接受受值。如如果使用用定量的的方法来来评估机机械

37、转移移或空气气转移带带来的风风险的话话，需明明白这不不能与产产品交叉叉污染和和病人直直接相关关联。能能否控制制房间或或设施区域域内的污污染风险险，可通过有有效的可可测量的的物理参参数来证证实，如如压差、空气体体积和流流向。空空气监测测技术作作为风险险评估的方方法，在在特定工工艺、房房间或设设施区域域内，有有助于阐明明物料和和产品是是否得到到很好的的控制。在某些些没有法法规要求求但官方方非常希希望能确确认无超出可可接受量量物质溢溢出时（例如如，非抗抗菌素类类生产环环境中使使用已知知的阈值值监测抗抗菌素类类物质），或需需确认战战略设计计方案时时（例如如，一个个开放式式的大空空间内有有多条包包装线时

38、时），上上述方法法是可适适用的。在这些情情况下，为保证证质量需需设计一一个具体体的监测测计划。若物料料或产品品溢出，不不管什么么水平，作为该该计划的的一部分分，应将监监测设备备放置于于房间或或设施外围进行监监测。如果该该测量系系统是用用于GMMP用途途的，可可能需经经过验证证。如果决定定将此类类IH的的空气监监测技术术作为质质量风险险分析的的一部分分，则监测计计划需考考虑以下下方面：预先设定定空气监监测的可可接受标标准，或或行动等等级，或或参考值值，这些些均需考考虑交叉叉污染和和病人的的风险。在良好设设计的设设施外围围，物料料或粉尘尘的含量量水平是是很低的的。作为员员工保护护项目的一一部分，相

39、对于于正常取取样，大大面积空空气取样样监测是是非常必必要的。6.4.3 暴暴露风险险控制是是否充分分？为回答此此问题，需收集集信息，并回顾顾已有的的信息，以帮助助判断风风险控制制是否充充分：是否有评评估物料料的经验验？-有对健健康不良良影响的的报告吗吗？有建建议说物物料性质质（例如如，湿的的，结块块的，固固体的）或工艺艺（例如如，封闭闭的）的的风险是是低的吗吗？有控控制不充充分的证证据吗？例如，在房间间内或其其它地方方发现表表面有粉粉尘堆积积现象。有可信的的量化数数据吗？-有任何监测测数据吗吗？其它它设施是是否有相相似或相相同的工工艺操作作。对于那些些在或将将在特定定设施内内生产的的特定产产品

40、和所所采用的的工艺，且有可可信的监监测数据据，针对对暴露风风险还有有哪些信信息是需需要知道道的？当需要执执行控制制措施时时，应对对控制措措施进行行分级，是消除，转化或或变更工工艺？由于法规规的限制制，已有有产品很很难进行行工艺或或处方的的变更。如果尽尽早的在在产品开开发阶段段就考虑虑采用此此方法，就有机机会减少少暴露的的风险。适当的的采用工工程控制制系统，并考虑虑成本、可行性性、工程程因素、可可清洁性性和失效效操作模模式等因因素，即即控制措措施失败败时应采采取什么么措施。需需考虑将将暴露风风险的知知识转化化为工程程控制的的性能要要求。采采取的控控制措施施应与风风险级别别相称，并考虑虑生产工工艺

41、的所所有需求求。工程安全全保护技技术至关关重要。设计良良好的密密封系统统可以降降低交叉叉污染的的风险，鼓励使使用高标准的操作规规程，这这将有益益于管理理GMPP和IHH的风险险。决策策必须考考虑成本本因素，成本最最高不一一定最好好，只要要能满足足预定的的目标即即可。应应开展涉涉及相关关成本的的回顾。工程控控制设备备不应影影响工艺艺的完成成，如限限制手工工访问。6.4.4 暴暴露的风风险是否否仍然过过高？已选择工工程控制制等方式式控制暴暴露的风风险，若若该风险险仍在不不可接受受的范围围内会如如何？如果一次次密封系系统不能能有效降降低风险险到一个个可接受受的水平平，需考考虑使用用二次密密封系统统。

42、需采用各各种方法法控制个个人暴露露的风险险，而不不仅是依赖于于佩戴个个人防护护装备，这是企企业标准准也是很很多国家家的法规规要求，换句话话说，使使用个人人防护装装备是日日常操作作中采用用的最后后手段。该原则则是合理理的且考考虑了诸诸多因素素，例如如，使用用个人防防护装备备不能阻阻止污染染的传播播，使用用人在移移除个人人防护装装备时将将暴露其其中，在在工作场场所未佩戴个个人防护护装备的的操作人人员也存存在暴露露的风险险。6.4.5 需需要紧急急恢复吗吗？如果一次次密封系系统失败败会如何何？可能能的失效效模式和和发生的的频率如如何？在在任何情况况下发生生失效时时风险均均可接受受吗？这这些因素素需在

43、IIH和GGMP风风险评估估时考虑虑。需恢复什什么，由由谁来做做，怎么么做？需要哪些些配套基基础设施施，例如如：需要提供供个人防防护装备备吗？更衣室、沐浴间间、储藏室室需要配备备个人防防护装备备吗？个人防护护装备是是否需要要独立的的空气供供应?6.4.6 提提供辅助助控制系系统如果物料料/暴露露不能被被消除、替代或或控制在在源头时时，需辅辅助控制制系统。如采用用二次个个人防护护设备，其使用用原则应应明确并并文件化化。是否否提供辅助助控制系系统来补补充主要要的控制制措施，以降低低暴露风风险至可可接受的的范围内内？是否否提供辅辅助控制制系统仅仅适用于紧紧急情况况？尽管管个人防防护装备备的使用用是日

44、常常操作中中的最后后手段，但在执执行某些些任务时时，仍然然是个合合适的选选择，例例如，非非常规性性的设备备维护，或溢漏漏时的应应急使用用。个人人防护设设备的使使用能否否达到预期期效果取取决于是是否正确确的选择择、使用用、清洁洁、保存存和维护护设备。应应对使用用人员进进行培训训。7.安安全事项项NA8.变变更历史史New9.回回顾历史史NA10.附录NATablle oof cconttentts1.PPurpposee32.SScoppe33.CCrosss-rrefeerennce Doccumeentss34.DDefiinittionns aand Abbbrevviattionns35

45、.RRespponssibiilittiess46.GGuiddeliine47.SSafeety Conncerrns78.CChannge hisstorry79.RReviiew Hisstorry710.Apppenddicees71. PurrposseThe purrposse oof tthiss guuideelinne iis tto iimpllemeent thee prrincciplles of thee ISSPE Basseliine Guiide Rissk-BBaseed mmanuufaccturre oof PPharrmacceutticaal PPro

46、dductts (Rissk-MMaPPP), whiich desscriibess a sciienttifiic rriskk-baasedd appprooachh too maanagge tthe rissk oof ccrosss-cconttamiinattionn. TThe aimm iss too iddenttifyy thhe lleveel oof tthe prooducct ccrosss-cconttamiinattionn riisk andd deeterrminne aapprroprriatte mmitiigattionn foor tthe pro

47、otecctioon oofprodductt quualiityperssonnnelfor, the connstrructtionn off neew ffaciilittiess the moddifiicattionn off exxisttingg faacillitiies the acccommmodaatioon oof pprodductts iintoo exxisttingg faacillitiies the extternnaliizattionn off maanuffactturee. Thiss iss acchieevedd prractticaallyy

48、viia tthe folllowwingg maain steeps:Folllow thee Loogicc Diiagrram (Fiigurre 22 annd 44) iin aaccoommoodattionn deecissionns aand thee deevellopmmentt off coontrrolss. Asseess andd doocummentt thhe rriskks oof ccrosss cconttamiinattionn annd mmitiigattionns iin pplacce. Testt annd/oor mmoniitorr thh

49、e cconttrolls. whicch wwilll bee deescrribeed iin tthe guiidellinee.2.SScoppeThiss guuideelinne aapplliess too thhe eentiire Prooducct LLifee cyyclee, ffromm Acctivve PPharrmacceutticaal IIngrrediientt (iinclludiing inttermmediiatees) to forrmullateed aand pacckedd prroduuctss, tto aassuure prooducc

50、ts (coommeerciial, clliniicall annd ddeveeloppmennt) aree appproopriiateely prootecctedd frrom crooss-conntamminaatioon.The foccus of thiis ddocuumennt iis oon tthe Goood MManuufaccturringg Prractticee (GGMP) reequiiremmentts tthatt muust be adddresssedd. IIn aaddiitioon iit aalsoo prroviidess cllar

51、iity to thee diiffeerenncess beetweeen thee GMMP aand thee Inndusstriial Hyggienne (IH) asspeccts andd thhe cconttroll off exxpossuree too maanuffactturiing perrsonnnell.The priinciiplees iin tthiss guuideelinne sshouuld be connsiddereed dduriing thee seelecctioon aand onggoinng aasseessmmentt off c

52、oontrracttorss annd vvenddorss.3.CCrosss-rrefeerennce Doccumeentss3-G334-XX-M Rissk-BBaseed AApprroacch tto mmanaaginng CCrosss-CConttamiinattionn inn Muultii-Prroduuct Facciliitiees4.DDefiinittionns aand AbbbrevviattionnsAll terrms empployyed thrrougghouut tthiss doocummentt arre uusedd inn acccorr

53、dannce witth tthe deffiniitioons givven in thee Gllosssaryy. Gloossaary terrms thaat aare keyy too thhe uundeersttanddingg off thhis doccumeent aree liisteed bbeloow.4.1 Glooball Deefinnitiionss (GGlosssarry) Thee foolloowinng ttermms ccan be fouund in thee Gllobaal GGlosssarry.4.1.1 AAPI4.1.2 AAcce

54、eptaablee Daailyy Exxpossuree (AADE) 4.1.3 BBetaa-Laactaams4.1.4 CCleaaninng VValiidattionn4.1.5 CClossed Proocesss4.1.6 CConttainnmennt4.1.7 EEquiipmeent4.1.8 FFaciilitty4.1.9 GGMP 4.1.10 Harrm 4.1.11 Hazzardd 4.1.12 Loccal Exhhausst/EExtrractt Syysteem 4.1.13 Occcupaatioonall Exxpossuree Liimitt (

55、OOEL) 4.1.14 Occcupaatioonall (IInduustrriall) HHygiienee4.1.15 Rissk AAsseessmmentt 4.1.16 Sennsittiseer4.1.17 Toxxiciity 4.2 Doccumeent-speeciffic Deffiniitioons.4.2.1 RRiskk The commbinnatiion of thee seeverrityy off thhe ppoteentiial connseqquenncess arrisiing froom aa haazarrd (or commbinnatiio

56、n of hazzardds) andd thhe llikeelihhoodd thhat thoose connseqquenncess wiill be reaalissed.5.RRespponssibiilittiess5.1 Opeerattionns aand Phaarmaaceuuticcal Devveloopmeent Sittes, inncluudinng QQALocaal mmanaagemmentt arre rrespponssiblle ffor enssuriing thee riiskss off crrosss coontaaminnatiion of

57、 prooduccts aree iddenttifiied andd adddreesseed tthrooughh suuitaablee loocall prroceedurres.5.2 Glooball Exxterrnall Soourccingg (GGES)GES aree reespoonsiiblee foor eensuurinng tthe priinciiplees oof tthiss guuideelinne aare impplemmentted at extternnal supppliierss ass appproopriiatee.5.3 Enggine

58、eeriingEngiineeerinng aare ressponnsibble forr iddenttifyyingg annd iimpllemeentiing mittigaatioons thaat aare deppenddentt onn faacillityy/eqquippmennt pprovvisiion andd deesiggn oor oongooingg maainttenaancee.5.4 R&DD/Drrug Saffetyy/Tooxiccoloogy Expperttisee/IHH exxperrtisseSpecciallistts ffromm

59、thhesee exxperrt ggrouups shoouldd bee coonsuulteed tto ggivee innputt too riisk asssesssmennts andd prroviide speeciffic advvicee onn arreass suuch as esttabllishhingg liimitts ffor prooducct ccrosss-cconttamiinattionn annd pperssonaal eexpoosurre, e.gg. eexpeertiise forr clleanningg vaaliddatiion

60、is proovidded by Glooball Saafetty AAsseessmmentt (GGSA) annd ffor inhhalaatioon eexpoosurre OOccuupattionnal Toxxicoologgistts (Occc Toox.) iss reespoonsiiblee foor ssetttingg OEELs. 6.GGuiddeliine 6.1 BacckgrrounndThe prooducct pporttfollio inccreaasinnglyy reequiiress thhe hhanddlinng oof aa wiid