可吸收防粘连产品审评原则

1、腹（盆）腔外科手术用可吸收防粘连产品注册申报资料指导原则（按会议纪要修改）前言腹（盆盆）腔外科科手术用用可吸收收防粘连连产品为为植入性性高风险险医疗器器械。本本指导原原则旨在在为申请请人/制制造商进进行腹（盆）腔外科科手术用用可吸收收防粘连连产品的的研发及及注册申申报提供供技术指指导，同同时也为为食品药药品监管管部门对对注册申申报资料料的审评评提供参参考。本指导原则则系对腹腹（盆）腔外科科手术用用可吸收收防粘连连产品的的一般要要求。申申请人/制造商商应依据据具体产产品的特特性对注注册申报报资料的的内容进进行充实实和细化化，并依依据具体体产品的的特性确确定其中中的具体体内容是是否适用用。若不不适

2、用，应应详细阐阐述理由由及相应应的科学学依据。本指导原则则系对申申请人/制造商商和审查查人员的的指导性性文件，但但不包括括注册审审批所涉涉及的行行政事项项，亦不不作为法法规强制制执行。如如果有能能够满足足相关法法规要求求的其他他方法，也也可以采采用，但但是应提提供详细细的研究究资料和和验证资资料。应应在遵循循相关法法规的前前提下使使用本指指导原则则。本指导原则则是在现现行法规规和标准准体系以以及当前前认知水水平下制制订的，随随着法规规和标准准的不断断完善，以以及科学学技术的的不断发发展，本本指导原原则相关关内容也也将进行行适时的的调整。适用范围本指导原则则适用于于腹（盆）腔外科科手术用用可吸收

3、收防粘连连产品。基本要求技术报告基本要求（1）基本本物理性性质，例例如性状状（薄膜膜、凝胶胶或溶液液等）。（2）规格格尺寸（说说明所有有尺寸大大小，如如适用）。（3）材料料和组成成成分。化学性质（1）应说说明产品品的全部部组成成成分和材材料。应应指出每每种材料料的来源源和纯度度，并提提供分析析证明和和/或物物质安全全数据表表（MSSDS）。（2）若产产品的成成分中含含有胶原原或其他他动物源源性材料料，申请请材料中中应明确确动物源源性材料料的种属属和组织织，以及及胶原或或其他材材料的特特定类型型。含动动物来源源材料产产品的材材料要求求应符合合动物物源性医医疗器械械产品注注册申报报资料指指导原则则

4、的相相关要求求。（3）应提提供产品品每种材材料/组组成成分分的以下下信息：化学名称（国际通通用化学学品名称称），化学学文摘号号（CAAS）商品名结构式和分分子量如果材料为为某种聚聚合物，应提供分子式、平均分子量以及分子量分布的测定值（如果能够测定），推荐使用凝胶渗透色谱法测定。如果产品为为固体，应应提供单单位重量量和尺寸寸信息。如果产品是是液体，应应提供装装量、粘度、颜颜色和ppH值等等信息。（4）应对对每种材材料（组组分）进进行检测测，以评评价其性质。应应控制材材料（组组分）的的质量如如：外观观、粘度度（如适适用）、平平均分子子量、ppH值、有有机挥发发性杂质质含量，以以及微粒粒物质等等。应

5、明确所使使用原材材料的质质量控制制要求（标标准）、检检测方法法。应提供供选材和和质控标标准（质质量控制制要求）确确定的依依据。（5）提供供从原材材料至成成品的全全部制备备过程（包包括生产产过程）。说明产品的化学配方和生产工艺。说明制备产品所使用的非参与化学反应成分、反应成分（包括催化剂、固化剂和反应中间体）。应当对共聚体（如适用）进行分析，以确定（评价）产品的均一性。（6）说明明对产品品的单一一组分、复合合组分（如如适用）以以及终产产品的灭灭菌方式式，应提交灭菌菌验证资料料。（7）无论论是原材材料中残残留物、产品制备备（生产产）过程程产生的的化学残残留物、或者是产品制备（生产）过程中引入的化学

6、物质（不期望物质），都是审评关注的重要问题。应对已灭菌终产品通过极性和非极性溶液进行浸提萃取，采用具有足够灵敏度的方法如高效液相色谱法检测潜在的毒性污染物。此外，还应检测挥发性和非挥发性残留物质。（8）应使使用客观观（定量量）的测定方方法详细细并充分分的表征征产品的独独有（显显著）特特性，以以便使审审评人员员能对这这些独有有特性有有一个清清楚的认认识。物理和机械械性质检检测应描述产品品的关键键物理性性质。根根据产品品性质制制定检测测项目。固固体、凝凝胶和液液体防粘粘连产品品可分别别检测其其撕裂强强度、粘粘性和粘度。生产过程（1）确证证产品的的组成成成分和结结构信息息是产品品能否进进行临床床前和

7、临临床试验验的关键键。因此需需对产品品进行全全面研究究确认，包包括产品品的物理理尺寸、材材料和性性能。类类似于前前述化学学性质部部分（即，试剂剂来源、纯纯度、分分析鉴定定和/或或MSDDS）中中所给出出的信息息可能有有助于确确定成品品的技术术要求。应对生产、加加工和包包装步骤骤进行确确认。应应给出每每个过程程或步骤骤的目的的、每个个过程或或步骤中中所使用用的成分分和材料料、质量量控制措措施和所所使用的的设备。（2）应提提供产品品加工过过程中以以及终产品的质量量控制要要求（包包括检测测方法、手手段）。确确证终产产品的放放行质量量控制要要求、检检测方法法、抽样样原则及及可接收收的标准准。应提提供终

8、产产品放行行质量控控制要求求的确定定依据或或合理论论证。终终产品放行的的质量控控制要求求应能够够确保产产品的安安全性与与有效性性。通常终终产品的的放行质质量控制制要求包包括：尺寸产品的重要要组成成成分机械性能加工过程所所使用助助剂的残留重金属含量量热原无菌（3）产品品有效期期应提供产品品有效期期的验证证资料。在在稳定性性研究中中应监测测整个有有效期内内确保产产品安全全性和有有效性的的关键参参数，如如在成品品技术要要求中所所描述的的参数，并并提交所所选择测测试方法法的验证证资料。还还应通过过无菌检检测或包包装完整整性检测测证明产产品在有有效期内内保持无无菌状态态。在有效期验验证试验验中，应应至少

9、包包括三个个连续批批号的产产品，每每一批号号的产品品应平均均分配到到各试验验组。在在验证资资料中，将将所选参参数具有有至少995可可信区间间位于有有效期可可接受限限度内的的时间作作为最终终有效期期。若选择加速速老化有有效期验验证试验验，应说说明所用用加速条条件的合合理性。例例如，在在标准温温度和升升高温度度情况下下的降解解机制应应该是等等效的，即即温度改改变而AArrhheniius曲曲线的斜斜率保持持不变。在在不能证证实等效效性时，即即不同温温度下可可由不同同机制引引起产品品失效。应应提交额额外的合合理性说说明。应将加速老老化研究究结果和和实时研研究结果果进行对对比验证证。”（4）输送送装置

10、如果使用输输送装置置，应提提供包括括其设计计、功能能和性能能的说明明。如果果该输送送装置已已经得到到食品药药品监管管部门批批准，需需提供该该装置的的注册证证。如果输送装装置未通通过食品品药品监监管部门门批准，而而是为该防粘粘连产品品专门设计计的，则对输输送装置置的要求求应写入入标准。（5）灭菌菌应提供以下下有关产产品灭菌菌的信息息：灭菌方法（例例如，环环氧乙烷烷、辐射射灭菌、过过滤灭菌菌）灭菌周期的的验证方方法无菌保障水水平（SSAL）（通通常，对对所有无无菌产品品均要求求达到110-66的SAAL水平平，除非非有不需需要达到到该水平平的充分分理由）监测每个批批次无菌菌保障水平平的方法法完整的

11、包装装说明，包包括密封封方法。如果灭菌方方法是辐辐射，应应该确定定剂量。如如果用环环氧乙烷烷（EttO）灭灭菌，应应制定环环氧乙烷烷残留量量的指标标并进行行检测（参参考GBB/T 168886.7）。应详细说明明用于验验证一次次性给药药装置和和防粘连连产品灭灭菌周期期的分析析方法。应应包括方案和和支持灭灭菌周期期验证结结果的原原始数据据，及与无菌菌保障水水平相关的计计算步骤骤。应确认产品品的生物物负荷，并并提供在在产品生生产过程程中控制制生物负负荷的数数据。应明确确灭菌常规规再验证证的时间间，及有必要要对灭菌菌周期进进行再验验证的条条件（超超过生物物负荷的的限定范范围，或或对产品品及包装装的变

12、动动等）。动物来源材材料若产品含有有动物源源性材料料，企业业应证明明其加工工方法和和灭菌工工艺能够够达到110-66的SAAL水平平。有关关含动物物源性材材料产品品的其他他要求，请请参考动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则中的适用条款。热原热原物质引引起的人人体发热热反应可可能增加加粘连发发生率。用用兔法或或鲎法进进行热原原测试（应应提供选选择依据据）有助助于测定定产品中致致热原物物质的含含量水平平，从而而确保产产品植入入体内后后避免患患者产生生发热反反应。由于医学学界针对对防粘连连产品尚尚无公认认的内毒毒素水平平上限要求求 “金标准准”，因此此生产企企业应研研究并建建立热原原检测方方法，

13、确定限度度要求，确确保生产产操作控控制要求求，这些些对保证产品品的安全全性与有有效性至至关重要要。生物相容性性/毒理理学（1）生物物相容性性本指导原则则所涉及及的产品品是植入入人体的的，产品品材料对对人体应应安全，不不能对人人体组织织、血液液、免疫疫等系统统产生不不良反应应。产品品所使用用材料的生物相相容性优优劣是防粘连连产品研研究设计计中首先先考虑的的重要问问题，制造商商应提供有有关研究究评价技技术资料料，以便便于审评评人员全全面掌握握其对产产品安全全性进行行研究及及评价的的情况。生物相容性研究应遵循GB16886.1医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验相关要求，与组织接

14、触24小时30天的植入产品建议进行以下试验：细胞毒性致敏性刺激或皮内内反应全身毒性遗传毒性植入亚慢性毒性性应根据材料料的预期期用途制定定植入、亚亚慢性毒毒性试验验方案，材材料的植植入部位位、植入入时间应应模拟临临床使用用的实际际情况。应应根据产产品特性性设计试试验方案案，试验验剂量应应高于在在体内可可检测水水平。试试验材料料应植入入到预期期使用部部位或其其附近，评评价时间间应截止止材料被被动物体体完全吸吸收为止止，须监监测动物物的全身身毒性和和植入部部位的局局部反应应以及宏宏观病理理学和组组织病理理学结果果。若接触时间间多于330天，建建议进行行慢性毒毒性和致致癌性研研究（如如大鼠22年植入入

15、试验）。对于某些材材料，如如存在不不必要进进行测试试的生物相相容性项项目，需需提供足足够的理理由或证证据说明明。但对对另外一一些材料料，根据据材料性性质，可能需要要增加一一些测试试项目。在进行临床床研究之之前，应应完成所所有的临临床前安安全性研研究，致致癌性、生生殖系统统和发育育毒性试试验可能能除外。这这些除外外的项目目取决于于遗传毒毒性试验验的结果果、是否有有可能发发生生殖殖和发育育毒性以以及产品品的预期期用途。知知情同意意书应披披露任何何一项悬悬而未决决的安全全性研究究(结果果)。如如果预期期用途是是提高生生育能力力，那么么应进行行生殖毒毒性试验验。（2）安全全剂量范范围在所有生物物相容性

16、性和毒性性测试中中，试验验中的产产品剂量量都应反反映用于于人体预预期使用用剂量合合理的安安全范围围。通常常，应选选择一系系列剂量量进行动动物试验验，直至至剂量达达到人体体最高用用量的110倍。如达不到上述安全剂量范围，应证明人体暴露量大于十分之一的动物试验观察中无不良反应剂量的合理性。（3）阻碍碍或延迟迟愈合试试验减少粘连形形成可能延迟和和阻碍期望望的愈合合过程，动物试验验研究时应应评价这这种情况况。在缝缝线拆除除后，位位于缝合合或吻合部部位的防防粘连产产品不应应降低组织织支持强强度。本试验可可以在有有效性研研究中经经设计并并增加专专门观察察指标。（4）感染染试验应测试防粘粘连材料料接种细细菌

17、后对对败血症症的发生生是否有有促进作作用，发发生这种种情况的的原因可可能是防防粘连材材料刺激激细菌生生长、抑抑制抗生生素扩散散到感染染部位、与与产品相关关的感染染性微生生物由手手术部位位进入血血液循环环途径增增多或其其他未知知机理导导致的败败血症。因因此应在在防粘连连材料存存在和不不存在的的情况下下分别给动动物接种种多种消消化道微微生物的的混合物物，针对对死亡率率和脓肿肿形成进进行评分分，这一一试验需需达到一一定的样样本量，并并采用恰恰当的试试验方案案，以确确保试验验结果具具有统计计学意义义。（5）生殖殖/发育育毒性研究生殖/毒理理学试验验当当需进行行生殖/发育毒毒性试验验试验时时，应使使用两

18、个个种属的的动物进进行生殖殖/发育育毒理学学（畸型型学）研研究，评评价防粘粘连材料料对排卵卵/精子子形成、受受孕、胚胚胎-胎胎儿毒性性和致畸畸的潜在在影响。应应对该类类实验进进行实验验设计，以以便保证证产品在在预期时时点（排排卵/受受孕、妊妊娠早期期和晚期期）下能能达到最最大接触触量，该该最大接接触量是是按照AADMEE（吸收收、分布布、代谢谢和清除除）得出出的（见见下文的的代谢动动力学）。（6）致癌癌作用/转移效效应产品材料可可能对恶恶性肿瘤瘤的生长长和/或或转移有有局部和和全身影影响。如果产产品的组组成成分分之前未未在腹腔腔或盆腔腔中植入入过，或或者有理理由怀疑疑其中一一种材料料可能影影响

19、恶性性肿瘤细细胞的生生长和/或转移移，则应进行行适当的的试验。如如果产品品预期可可用于癌癌症病人人，则在在临床前前研究中应进行肿瘤学试试验。否否则，产产品应禁禁用于已已知或疑疑似恶性性肿瘤病病人。（7）代谢谢动力学学研究应进行代谢谢动力学学研究以以确定产产品的吸吸收、分分布、代代谢、清除的途径和机机理及清除时间间。如果果产品能能被代谢谢，或者者转化成成可引起起毒性的的分子实实体，代代谢动力力学研究究应明确确每一种种毒性成成分随时时间变化化和清除除情况。研研究应一一直进行行到不再再能检测测到任何何毒性成分分为止。研研究应清清楚地表表明毒性性成分的的最终去去向。在在进行临临床试验验前，代谢动力学学

20、或其它它数据应应证实任何潜在毒毒性物质质都不会会引起安全全性担忧忧。申请者应根根据产品品特性考考虑是否否进行体体外降解解试验，降降解研究究报告应应说明所所用材料料、材料料来源、研研究设备备、试验验方案、试试验步骤骤、支持持文献等等。（8）有效效性研究究应在适当的的动物模模型上进进行有效效性研究究，通过过这些研研究能合理的的推论出出对人体体的有效效性。动动物研究究也可以以作为参参考以更好地设计临床床研究方方案。动物研研究应尽尽可能的的体现手术术方法（开放性性手术和腔镜下手术）、特特定手术部部位（例例如，在在体壁和和内脏之之间，肠肠袢周围围）、粘粘连的类类型（例例如，新新生粘连连形成和和原有粘粘连

21、的再再粘连）、粘粘连的评评价方式式（例如如，评分分、发生生率、广广泛程度、严严重程度）、以以及拟在人体体临床研究究中的产产品使用用方法。这些研究应应设计良好好并设立立对照组，以便便显示产产品治疗疗组与对对照组之之间具有有显著的的统计学学差异。植入后发生的任何感染都应报告并对结果进行统计处理。应对预期用于人体的各不同剂量组进行比较。还应提供对所使用动物模型的基本原理及其局限性的简要讨论。企业应阐明明试验中中选择的的有效性性终点观观察时间间与粘连连形成的的临床匹匹配性。（9）应对对产品可可以防粘粘连的作作用机理理进行阐阐明，并并提供支支持性的的科学文文献。应应考虑不不同的组组织解剖剖部位粘粘连形成

22、成的机制制可能不不同。应应考虑产产品降解解的时间间与临床床粘连形形成关键键时间是是否匹配配。风险分析报报告根据YY/T 003166医疗疗器械 风险管管理对医医疗器械械的应用用，制制造商应应对产品品原材料料、生产产加工过过程、包包装、灭灭菌、运运输、贮贮存、使使用等产产品寿命命周期的的各个环环节,从从能量危危害（若若涉及）、生生物学危危害、环环境危害害、有关关使用的的危害以以及由功功能失效效、维护护及老化化引起的的危害等等方面进进行风险险分析，详详述所采采取的风风险控制制措施。注册产品标标准根据医疗疗器械标标准管理理办法（试试行）的的要求，注注册产品品标准应应符合国国家标准准、行业业标准和和有

23、关法法律、法法规的要要求。在在此基础础上, 制造商商应根据据产品的的特点制制定保证证产品安安全有效效、质量量可控的的技术要要求。注注册产品品标准中中技术要要求及试试验方法法均应是是已经过过验证的的。注册产品标标准应包包括正文文和标准准编制说说明。标标准正文文应包括括但不仅仅限于以以下内容容：产品尺寸组分构成物理性能/机械性性能化学性能反应试剂的的残留重金属残留留热原无菌生物相容性性注册产品标标准编制制说明应应包括：（1）引用用或参照照的相关关标准和和资料；（2）管理理类别确确定的依依据；（3）产品品概述及及主要技技术条款款确定的的依据；（4）其他他需要说说明的内内容。注册检测报报告检测报告应应

24、当由国国家食品品药品监监督管理理局认可可的检测测机构出出具，产产品在检检测机构构承检范范围内。临床研究资资料由于腹（盆盆）腔防防粘连产产品临床床评价涉涉及的因因素非常常复杂，目目前尚没没有这类类医疗器器械公认认一致的的临床研研究方案案，但生生产者仍仍需在产产品上市市前提供供科学有有效的证证据来证证明器械械的安全全性和有有效性，因此临临床研究究方案的的设计仍仍是一种种挑战。下文提提供了一一些临床床研究方案案设计时时需要考考量的原原则及关关键点，供供临床研研究方案案设计者者参考。1. 临床床研究计计划（1）临床床研究方方案临床研究方方案应包包括：对产品预期期用途的的明确描描述支持预期用用途所需需数

25、据的的临床研研究计划划研究假设安全性和有有效性研研究的评评价终点点在安全性评评价方案案中应界界定并分分析所有有不良事事件建立在意向向治疗人群群以及可可评价人人群基础础上的安安全性和和/或有效效性评估估计划评价手段、方方法（如如，粘连连评分标标准、二次探查查程序、视视频、功功能测试试、影像像学评价价）纳入和排除除标准病例报告表表统计学方法法风险/受益益分析知情同意书书 上市前和批批准后所所需研究究数据的权衡临床终点观观察时间间点的选选择依据据（2）预期期用途准确地表述述防粘连连产品的预期用途途。产品品适应证应包括括以下内内容：适用的粘连连情况，如如对新形形成的粘粘连、对对已经存存在的粘粘连、手手

26、术部位位、非手手术部位位等。目标人群使用条件预期使用的的解剖部部位预期结果预期用途决决定临床床试验目目的，临床试试验应证明产品品在特定定的使用用情况下下对目标标人群的的安全性性（即，相相关发病病率和死死亡率）和有效性（即，相关病人受益情况）。腹（盆）腔腔防粘连连产品可可分为两两类。一一类是应应用于腹腹（盆）腔腔局部、只只以改变变腹（盆盆）腔术术后局部部粘连为为目标适适应证，不以以（不宣宣称）改改善最终终临床结结局（肠肠梗阻、妇妇女不孕孕症及由由粘连引引起的术术后疼痛痛）为目目标适应应证的防粘粘连产品品。一类类是以（宣宣称）改改善最终终临床结结局（肠肠梗阻、妇妇女不孕孕症及由由粘连引引起的术术后

27、疼痛痛）为目目标适应应证的防粘粘连产品品。前者者在临床床上可以以在适当当条件下下选择适适当的部部位用超超声、核核磁共振振等无创创方法评评价产品品的有效效性（仅仅适用于于在适当当条件下下腹壁切切口下）。后者在临床上可行的情况下，推荐使用腹腔镜探查或二次开腹探查评价产品的有效性，也可以直接评价是否最终改善临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛），以评价产品的有效性。预期用途应应有明确确的临床床数据支支持。对于于防粘连连产品，最最困难的的问题之之一是确确定适应应证的范围围，即，如何使用临床试验中获得的数据来推断出产品的相关用途。这个问题的部分答案取决于试验中手术模型的选择以及研究主办者或

28、申请者提供合理科学证据（在更广的应用范围内数据支持临床受益和安全性）的能力。（3）可行行性临床床研究可行性临床床研究的的目的是是评估临临床研究究方法以以及对产产品安全全性和有有效性进进行初步步临床评评价。这这种小型型的、通通常非随随机的、一一个或两两个中心心的可行行性临床床研究是是为了评评价将在在后续主主要临床床研究中中应用的的试验程程序，为为完善产品品设计和和使用方方法提供供依据，并并为将来来的研究究人员提提供原始始经验。可行性研究数据用于设计临床研究方案和预估在临床研究中的疗效及样本量。在防粘连产品可行性临床研究中应该明确下列事项：所申报器械械的放置置方法和和位置在人体内的的吸收和和清除的

29、的资料（如适用）在人体内各各解剖部位位之间的的差异性性（如适用用）对不同类型型粘连的的有效性性产品的操作作特点目标人群使用条件初步安全性性研究：发病率率和死亡亡率，增增加感染染和改变变伤口愈愈合临床终点和和临床疗疗效评价价方法的的灵敏度度和特异异性产品可行性性临床研研究阶段段对产品品预期用用途和适适应证的确定定非常关关键，建建议在此此研究阶阶段其研研究应明明确聚焦焦在清晰晰明确（非非广泛）的的适应证上，因因为产品品最终的的适应证证是从可行行性研究究分析中中得出。并非所有临临床研究究在进行行前均需需要可行行性研究究，研究究发起者者应根据产产品和已已有的历历史数据据的数量量和类型型来决定定。如果果

30、临床前前研究和和/或临临床经验验足以解解决可行行性研究究中要研研究的问问题，则则可行性性研究可可以省略略。（4）临床床研究 = 1 * GB3 研究目目的临床研究的的目的是是获得安全全性和有有效性数数据以支支持预期期用途。研研究目的的中应明确预预期用途途的各个要要素：目目的、目目标人群群和使用用情况。如有多种预期期用途，应分别别进行明明确阐述述。研究究的范围围越广，最最终在说说明书中中的适应应证范围就就可能会会越广。原则上，临临床研究究必须对对试验产产品在所所声称的的预期用用途或适适应证范围的有有效性和和安全性性进行科科学且充充分的验验证。更更为关键键的是，评评价的方方法和指指标必须须与之相相

31、对应。 = 2 * GB3 研究假假设研究假设是是统计分分析的基基础。临临床试验验应具有有一个或或多个研研究目标标及相应明确确的研究究假设。这些些研究目目标能够够回答为什什么开展展相关试验验的一系系列细节节问题，包包括：试验假设为为非劣效效检验还还是优效性检检验，如如何判定定有效性性？在安全性方方面，试试验是否否证明了了所申报报产品比比另一种种治疗方方法更安安全或同样安安全，以及如如何评价价产品的的安全性性？该产品用于于哪些病人人，在什什么情况况下使用用？如何何使用？对这些问题题的回答答通常需需要提供供整个临床床试验以以及产品品说明书书。所有有统计学学假设检检验应当当建立在在有临床床显著性性差

32、异的的基础上上。 = 3 * GB3 研究终终点提供有效性性科学证证据的最最直接方方法是选选择恰当的临临床结局，设计相关关试验研究究，评价（试试验结果果）在统统计学上上和临床床上对粘粘连的相相关发病病率有显显著性的的并且有临床意意义的影影响或改改变。然而，由由于术后粘粘连导致致的临床床结局如妇女不不孕、由粘连连引起的的术后疼疼痛、总总体发病病率较低低且具有时间间关联性的肠梗阻阻发生率率具有多元性，因此由由粘连导导致的临临床结局局在产品品上市前前就完成成评价可可能既不不现实也也较困难难，而某些能能立即测测得且不不易混淆淆的指标（参参数）能能更合理理地评价价与粘连相相关的临临床结局局。总之，临临床

33、研究究终点应应该是：客观的可重复的能够对目标标人群的的临床受受益提供供临床合合理的和和/或生生物学推推断合理理的评估估。临床合理的的和/或或生物学学推断合合理的评评估包括括：经验证的多多因子评评分系统统有临床意义义的粘连连发生率率基线无粘连连的病人人的术后粘连连广泛程程度和严严重程度具有临床意意义的粘粘连数量量减少基线有粘连连的病人人的术后粘连连广泛程程度和/或或严重程度可采用多种种方式报报告所观察察到的粘粘连发生生率，如如无粘连连患者的百百分比、预预期手术术部位粘粘连的数数量。对于粘连广广泛程度和和严重程程度的评评分和报报告可采用用不同的的方式及术语。预预定部位位预定等等级粘连连标准化化复合

34、评评分法目目前不断断被完善善和应用用，这种种方法能能提高每每个研究究内部以以及各个个研究之之间的可可再现性。对对于任何何一种评评分标准准都必须指指明所评评分的解解剖部位位。如果果采用的的评分系系统中使使用了以以下方法法，也需需要给出出说明：评价粘连广广泛程度的的方法，如用尺直接测量或者评估脏器被覆盖的百分比；评价粘连严严重程度度的方法法将粘连发生生率、严严重程度度和广泛泛程度评评分纳入入有意义义的复合评评分的方方法。目前，对于于具有临临床显著著意义的的粘连减减轻程度度还没有有一致的的标准。另另外，对对于特定定解剖部部位的粘粘连减轻轻、和粘粘连广泛泛程度和和严重程程度的减减轻是否否具有显著著临床

35、意意义的信信息还非非常有限限。在设设计临床床试验时时，应仔仔细考虑虑所有这这些因素素（粘连连减轻的程度和部部位）。应根据研究终点所表明的粘连减轻程度讨论其临床相关性。上市后进行行临床研研究可更更好的了了解所选选择临床床终点的的临床相相关性。 = 4 * GB3 评价方方法以下用于评评价粘连连减轻的方法中，有有些是目目前正在在使用的的，有些些还需要要进一步步测试和和完善。不同同的方法法都有各各自的优优缺点。研研究的发发起者应应对所选选择的评评价方法法是否适适用于此此项临床床研究进进行阐述述。二次检查手手术对于以（宣宣称）改改善最终终临床结结局（肠肠梗阻、妇妇女不孕孕症及由由粘连引引起的术术后疼痛

36、痛）为目目标适应应证的防粘粘连产品品，通过过开腹手手术或腹腹腔镜进进行二次次观察是是目前评评价腹（盆）腔腔中粘连连形成或或减少的的主要方方法。它它的优点是直直接目视视检查，手术操操作能完完全探查查腹（盆）腔并评价价其粘连连严重程程度。如，膜状状、较牢固、坚坚固，并提供供可同时进进行干预预治疗的的机会。但使用二次检查手术时需要解决以下问题：二次手术过过程引起起的潜在在的非预预见性的的疾病此类手术对对个体受受试者的的潜在受受益（或或非受益益）相关关伦理学学问题盲法问题与研究人员员偏倚有有关的问问题视频记录二次检查手手术评价价经常附附加要求求视频记记录，以以提供对对手术过过程的永永久记录录，并为为独

37、立第第三方对对盲法的审审查提供供工具。随随着技术术的进步步，这种种方法的的使用高高度依赖赖于记录录的质量量和可靠靠性。视视频记录录应是完完整的，并并具有足足够好的的视觉质质量，从从而能够够准确地地评价粘粘连的数数量和质质量，以以及评价价手术对对这些粘粘连可能能产生何何种影响响。使用用视频记记录时需需要考虑虑的一个个重要事事项是，病病人与病病人之间间腹部评评价的方方法必须须是一致致的（如如，以同同样的顺顺序评价价手术部部位，评评价的时时间相同同），以以减少可可能产生生的偏倚倚。影像学评价价对于应用于于腹（盆盆）腔局局部、只只以改变变腹（盆盆）腔术术后局部部粘连为为目标适适应证，不以以（不宣宣称）

38、改改善最终终临床结结局（肠肠梗阻、妇妇女不孕孕症及由由粘连引引起的术术后疼痛痛）为目目标适应应证的防粘粘连产品品，临床上上可以在在适当条条件下选选择适当当的部位位用超声声、核磁磁共振等无无创的影影像学评评价方法法评价防防粘连产产品的有有效性。功能性评价价当防粘连产产品用于于骨骼肌肌时，功功能测试试在评价价粘连程程度减轻轻中显示示出巨大大的潜力力。然而，目目前在腹腹腔-盆盆腔中的的应用还还比较少少。将来来可能开开发出测测定肠道道活动性性的新方方法和测测试胃肠肠道和妇妇科器官官系统功能能的其它它方法，从从而提供供非创伤伤性的替替代评价价方法，但但这些方方法还需需要进一一步研究究和验证证。E. 评价

39、价临床结结局对于以（宣宣称）改改善最终终临床结结局（肠肠梗阻、妇妇女不孕孕症及由由粘连引引起的术术后疼痛痛）为目目标适应应证的防粘粘连产品品，也可可以对临床床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛的发病率）进行评价。 = 5 * GB3 注意事事项由于评价粘粘连减少少的一致致方法尚尚未建立立，因此应在在临床研研究方案案中包括括以下详详细信息息：所评价的解解剖部位位进行粘连评评分的时时间点粘连的特性性（发生生率、严严重程度度、广泛泛程度）、分级方法和和计量方法每个解剖部部位的评价粘粘连的每每个评分分项的方方法，如如，腹腔腔镜手术术、开腹手手术、视频记记录、超超声、核核磁共振振如果对于特特

40、定病人人某些需需要评价价的解剖剖部位在在解剖学学上不存存在或无无法评价价时，对解剖剖位置的的计数对每个病人人或每个个治疗组组，其每个个解剖部部位的组组合粘连连特性评评价方法法建立一种有有效、可可靠的粘粘连或粘粘连导致致的发病病情况的的复合评评分（适适用时）方方法 = 6 * GB3 临床试试验的设计对照原则上，对对于可吸吸收防粘粘连产品品均需进进行随机机对照试试验，选选择同类类已上市市产品作作为平行行的对照照组。应应利用最最新的同同行评议议的文献献来证明明对照方方法的选择是是正确的的。随机随机应在病病人通过过评估满足术术前及术术中纳入入/排除除标准之之后及产产品使用用之前立立即进行行。随机机的

41、时间间应记录录在病例例报告表表上。建建议通过过中央随随机系统统对病人人进行随随机分组组，以确确保病人人的安全全性和数数据的完完整性。盲法应该尽可能能将来自自于研究究人员和和患者的的偏倚降降到最低程度。对对于使用用安慰剂剂或阳性性对照来来说，由由于测试试组和对对照组受受试者之之间的差差异通常常是比较较明显的的，且通常常情况下下，从病病人接受受治疗的角角度来看看，病人人更愿意意由同一一名外科科医生来来进行首次次手术和和二次检检查手术术，所以以研究者的盲法法处理是是存在问问题的。可可以选择择一些方方案来控制偏偏倚，包包括，经经盲法处处理的独独立审查查者来记记录手术术视频，或由不不参与粘粘连评分分的助

42、手手来取用用产品/对照品品。第三三方盲法法评价是是一种被被推荐的的、普遍遍适用的的方法，其其概念是是：由不不参与手手术的医医生（或或研究者者），通通过影像像等检查查结果，在在不知道道病人分分组的前前提下，在在盲态下下对粘连连程度或或其他终终点指标标进行客客观评价价的过程程。应在在可行性性研究阶阶段评价价上述或其其他可能能的方法法。病人选择标标准目标人群应应由在特特定使用用情况下下预期从从产品的使使用中受受益的病病人组成成。临床床研究的的纳入和和排除标标准，应确定定能代表表目标群群体的相相关重要要变量，如如：年龄性别生育状态怀孕史由粘连引起起的腹腔腔盆腔腔病史，如如复发性性肠梗阻阻、不育育、疼痛

43、痛基线粘连水水平，如如无、轻轻微、中中等、严严重，以以及轻微微、中等等、严重重的定义义手术史炎症疾病史史重要器官功功能障碍碍病史手术伤口分分类：清清洁、清清洁-污污染、污污染、感感染。应预先建立立手术中中的纳入/排除标标准。某某些排除除条款，如如活动性性盆腔感感染、粪粪便污染染、非预预期的恶恶性肿瘤瘤、以及及广泛的的粘连等等，可能能直到手术术才能获获知。应应考虑排排除正在在接受某某些非预期期手术的的病人，如如输卵管管或卵巢巢摘除手术术，因为为此类手手术可能能使粘连连评估复杂杂化，直直到产品品或对照照品放置置前才能能随机化化分组。E. 手术术操作程程序描述使用防防粘连产产品的临临床操作作时应包包

44、括以下下信息：何时、何地地、以及及如何使使用每位病人的的最小和和最大使使用剂量量手术持续的的时间分离方法可能的相关关变量，如如，失血血量、手手套使用用等F. 随访访应预先确定定随访的的期限、频率和评价内内容。随随访内容容应适用于于产品、手手术过程程和所要要评价的的终点。G. 统计计学方法法研究方案中中，必须须包括按按照统计计学原则则确定的的样本量量计算依依据。样样本量的的确定应应该与试试验方案案中规定定的主要要终点指指标相对对应，对对于预期期疗效的的估计要要有文献献支持。在在方案中中应该明明确写出出与试验验目的对对应的统统计学假假设检验验，应明明确给出出所有涉涉及样本本量计算算的参数数，例如如

45、，预期期的疗效效水平、有有临床意意义的非非劣效（优优效）界界值、检检验的显显著性水水平和把把握度等等。同时时，提供供样本量量的计算算公式，并并对公式式中对应应的参数数进行说说明。方方案中应应提供相相应的统计学学分析方方案，包包括预先先制定的的对以下下问题的的定义及及方法。分析人群数据分析时时应考虑虑数据的的完整性性，所有有签署知知情同意意并使用用了受试试产品的的受试者者必须纳纳入最终终的统计计分析。数数据的剔剔除或在在原始数数据上所所进行的的任何处处理必须须有科学学依据和和详细说说明。临床试验的的数据分分析应基基于不同同的分析析集，通通常包括括全分析析集（FFulll Annalyysiss

46、Seet，FFAS）、符符合方案案集（PPer Prootoccol Sett，PPPS）和和安全集集（Saafetty SSet，SSS），研研究方案案中应明明确各分分析集的的定义。对对于全分分析集中中的脱落落病例，其其主要研研究终点点的缺失失值的填填补方法法应在方方案中予予以说明明，建议议采用不不同的缺缺失数据据结转方方法进行行灵敏度度分析，以以评价缺缺失数据据对研究究结果稳稳定性的的影响，如如末次数数据结转转法（LLastt Obbserrvattionn Caarriied Forrwarrd, LOCCF）及及最差值值法（WWorsst SScennariio AAnallysees

47、）等等。主要研究终终点指标标的分析析必须同同时在全全分析集集和符合合方案集集上进行行；对于于基线描描述和次次要终点点指标也也建议在在全分析析集和符符合方案案集的基基础上进进行，当当以上两两种数据据集的分分析结论论一致时时，可以以增强试试验结果果的可信信性，当当不一致致时，应应对其差差异进行行清楚的的讨论和和解释。如如果符合合方案集集中被排排除的受受试者比比例太大大，则会会影响试试验的有有效性分分析。安安全性指指标的分分析应基基于安全全集。分析方法的的选择临床试验数数据的分分析应采采用国内内外公认认的经典典统计方方法。临临床试验验方案应应该明确确统计检检验的类类型、检检验假设设、判定定疗效有有临

48、床意意义的界界值（非非劣效界界值或目目标值）等等，界值值的确定定应有依依据。对于主要研研究终点点，统计计结果需需采用点点估计及及相应的的95%可信区区间进行行评价。通通过将组组间疗效效差的995%可可信区间间与方案案中预先先指明的的具有临临床意义义的界值值进行比比较，从从而判断断受试产产品是否否满足方方案提出出的假设设。不能能仅将pp值作为为对主要要研究终终点进行行评价的的依据。试验组与对对照组基基线变量量间应该该是均衡衡可比的的，如果果基线变变量存在在组间差差异，应应该分析析基线不不均衡可可能对结结果造成成的影响响；分析析时还必必须考虑虑中心效效应，以以及可能能存在的的中心和和治疗组组别间的

49、的交互效效应对结结果造成成的影响响。H. 病例例报告表表病例报告表表应涵盖盖研究各各个阶段段的所有有相关信信息，包包括病人人的筛选选、病人人入组、初初始治疗疗阶段、粘粘连评价价和所有有其它病病人随访访信息。应应该保留留所有可可行性研研究及临临床研究究的病历历及相关关记录，以以便评价价未纳入病病人的理理由等试试验相关关问题。对于手术步步骤，病病例报告告表应记记录可能能对终点点造成混混淆的变变量（协协同变量量），如如：未经清洗的的手套、纱纱布和纸纸巾带来来的粉末末所造成成的异物物手术持续时时间失血量粘连分离的的数量和和位置粘连类型，如如，新生生或再形成成手术伤口分分类：清清洁、清清洁-污染、污污染、较较脏。给药装置应在临床方方案中描描述与防防粘连产产品同时时使用的的给药装装置，并并对研究人人员和从从业者培培训相关关信息。如如果给药药装置未未由监管管部门批批准，而而且它的的设计专专属于该该防粘连连产品，应考虑虑将其纳纳入产品品安全性性和有效效性评价价中。知情同意病人须对以以下内容容保持充充分知情情：新产品的安安全性和和有效性性尚未确确认在治疗中粘粘连可能能恶化粘连可引起起或增加加某些疾疾病的发发病率，如如女性不不育或疼疼