窦性心率的调节机制和起搏通道培训课件

1、主要内容窦性心率的调控机制-f通道与起搏电流药物对窦房结的作用受体阻滞剂与伊伐布雷定心衰患者控制心率的临床意义主要内容窦性心率的调控机制-f通道与起搏电流窦房结细胞的生物电活动参与窦房结动作电位产生的离子电流If 电流在舒张期去极化过程中起到了较大作用；Ica,L，L型钙电流；Ica,T，T型钙电流；Ik，钾电流；INaCa，钠-钙交换电流Baruscotti,et al.2005500-50-50 ICaL50 IKms0mV-50 INaCa-50 ICaT-50pA If目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主要的电流，因此又称为“起搏”电流 Ca2+ Na+ K+窦房结细胞的生物电

2、活动参与窦房结动作电位产生的离子电流Ba窦房结细胞的离子基础窦房结细胞的动作电位及起搏电位的离子机制IK复极初期激活, IK通道时间依从性失活引起K+外流进行性衰减；4期前半部分还有If激活，后半部分Ica-T激活,Ca2+内流；自动去极化到阈电位Ica-L激活,形成AP上升支034窦房结细胞的离子基础窦房结细胞的动作电位及起搏电位的离子机制心脏起搏的离子电流起搏电流（If）延迟整流性钾电流（Ik）内向钙电流（ICa）Na+-Ca2+交换电流（INa-Ca）持续性钠电流（Ist）参与心肌细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：动作电位4相除极早期的主要电流目前If电流（If通道）是控制窦房结节

3、律最主要的电流，因此又称为“起搏”电流Baruscotti,et al.2005心脏起搏的离子电流起搏电流（If）参与心肌细胞动作电位4相自决定和影响心肌细胞自律性的因素1.4期自动去极化速度起搏电流（If电流）斜率由a减小到b(自动去极速度减慢),自律性2.最大舒张电位/阈电位水平最大复极电位水平由a到d,或阈电位由TP-1升到TP-2,自律性 决定和影响心肌细胞自律性的因素1.4期自动去极化速度起搏电流生理性神经调节窦性心率的机制交感神经和副交感神经对窦房结的作用在活动或情绪兴奋状态下，交感神经纤维释放去甲肾上腺素，缩短去极化期，增快心率在安静状态下，副交感神经纤维释放乙酰胆碱，延长舒张期

4、去极化，减慢心率DiFrancesco D,J Physiol 1991；434；23-40生理性神经调节窦性心率的机制交感神经和副交感神经对窦房结的作窦房结细胞交感/副交感神经通过调控f通道来控制窦性心率If 电流（起搏电流）:ACGiGs毒蕈碱受体cAMPPPIK去甲肾上腺素乙酰胆碱+-ICa,LICa,T-受体If迷走神经兴奋交感神经兴奋窦房结细胞交感/副交感神经通过调控f通道来控制窦性心率If 1.介导起搏电流的离子通道为超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（HCN）。2.目前已克隆4种HCN通道基因亚型，分别命名为HCN1-HCN4。HCN通道的分子结构窦房结 f-通道Mirko B e

5、t al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-791.介导起搏电流的离子通道为超极化激活环核苷酸门控阳离子通道f-通道的分子特性: HCN 亚型f-通道的亚型HCN1+ 视网膜+ 脑HCN2+ 脑HCN3+/- 脑HCN4+ 窦房结窦房结的f-通道含有一个有特性的特殊亚型 (HCN4)HCN : 超极化激活的，环核苷酸门控的Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79.f-通道的分子特性: HCN 亚型f-通道的亚型HCN1+f-通道开放的机制Mirko B et al, P

6、hamacology and Therapeutics 107(2005)59-79.细胞外细胞内If 电流f-通道Na+K+ 超极化激活（电压门控） cAMP激活（化学门控）开放f-通道开放的机制Mirko B et al, Phamacf通道控制窦房结细胞的舒张期去极化斜率关闭打开关闭舒张期去极化斜率 : 影响心率的关键因素Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al Br J Pharmacol. 1994;112:37-42f通道控制窦房结细胞的舒张期去极化斜率关闭打开关闭舒张期去极主要内容窦性心率的调控机制-f通道与起搏电流药物对窦房结的作用受体阻滞剂与

7、伊伐布雷定心衰患者控制心率的临床意义主要内容窦性心率的调控机制-f通道与起搏电流对窦房结的作用自动化除极的去极化速率()自律性降低自动化除极的最大舒张期电位(负)自动化除极的阈电位(负) 对窦速、窦房折返性 心动过速治疗作用好受体阻滞剂对窦房结细胞的影响自律性降低对窦房结的作用受体阻滞剂对窦房结细胞的影响自律性降低交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂对心肌细胞的影响心室肌膜电位 (mV)0 -50200 msec钙电流增加钾通道更快激活钠通道内流增多促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使心室肌细胞动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，交感激活对心室

8、肌动作电位的影响受体阻滞剂对心肌细胞的影响心 心肌传导的影响因素：动作电位0期去极化的速度和幅度: 0期去极化速度快局部电流形成快传导性 0期去极化幅度大局部电流强传导性 受体阻滞剂 Na+通道效率传导速度 静息电位与阈电位的差距扩大 兴奋性降低，达阈电位所需时间长 传导速度减慢受体阻滞剂影响心肌传导性的机制 心肌传导的影响因素：动作电位0期去极化的速度和幅度:受窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长房室结前向传导减慢有效不应期延长心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响

9、受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）房室结前伊伐布雷定的作用机制特异性If通道抑制剂：伊伐布雷定单纯降低心率伊伐布雷定特异性的结合窦房结细胞中的f通道，并且选择性的抑制f通道电流窦房结伊伐布雷定单纯降低心率通过抑制f通道电流，伊伐布雷定降低自发性舒张去极化阶段的斜率伊伐布雷定f通道伊伐布雷定的作用机制特异性If通道抑制剂：伊伐布雷定单纯降低伊伐布雷定通过阻断f通道发挥减慢心率作用伊伐布雷定通过阻断f通道发挥减慢心率作用特异性If通道抑制剂：伊伐布雷定只作用于If通道高浓度的伊伐布雷定对Ica,L，Ica,T 和Ik电流均无影响特异性If通道抑

10、制剂：伊伐布雷定只作用于If通道高浓度的伊 频率依赖性: 伊伐布雷定只有在f通道开放时才能进入到其结合位点，从而产生阻断通道起搏电流的作用；通道开放的越多，阻断效果更强；2.剂量依赖性伊伐布雷定的作用特性1频率依赖性Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol.2002;120:1-13. 频率依赖性: 伊伐布雷定只有在f通道开放时才能进入到其结伊伐布雷定减慢心率的幅度与基础心率水平相关伊伐布雷定减慢心率的幅度与基础心率水平相关剂量依赖性伊伐布雷定的作用特性2剂量依赖性Accili EA, Robinson RB, DiFrances

11、co D，Am J Physiol. 1997;272:H1549-H1552.剂量依赖性伊伐布雷定的作用特性2剂量依赖性Accili E伊伐布雷定的作用特性2剂量依赖性Am J Therapeutics 15 461-473 (2008).伊伐布雷定的作用特性2剂量依赖性Am J Therapeu伊伐布雷定显著延长舒张期时间并改善冠脉灌注生理盐水阿替洛尔伊伐布雷定700450200-50左室壁应力(g/cm2)1004000200300200300123 ms233 ms195 msAm J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.舒张期

12、时间是冠状动脉灌注的主要决定因素*:P0.05改善冠脉灌注水平舒张期时间*动物试验，n=8，通过运动使受试动物心率达250 bpm，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，并进行血流动力学参数测量*无负性肌力作用无负性传导作用延长舒张期时间，改善冠脉灌注增加每搏输出量，对血压无影响伊伐布雷定显著延长舒张期时间并改善冠脉灌注生理盐水阿替洛尔伊伊伐布雷定较受体阻滞剂显著增加冠脉灌注Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.* p0.05 vs 可兰特可兰特阿替洛尔0102030405060708090基线值

13、运动时+ 40%*平均冠脉血流(ml/min)相同心率水平伊伐布雷定在降低心肌氧耗的同时增加氧供给伊伐布雷定较受体阻滞剂显著增加冠脉灌注Colin P et伊伐布雷定对每搏输出量和心输出量影响较小Simon L, et al. J Pharmacol Exp Therap. 1995;275(2):659-666. P0.01 vs 生理盐水 P生理盐水=普萘洛尔生理盐水=可兰特普萘洛尔每搏输出量心输出量伊伐布雷定对每搏输出量和心输出量影响较小Simon L, e专利到期日 2017年有效活性成分：伊伐布雷定（国际非专有药名, 通用名）ATC（解剖学治疗学及化学分类系统）代码: C01EB17

14、可兰特的化学结构式专利到期日 2017年有效活性成分：伊伐布雷定（国际非专有药伊伐布雷定的药代动力学特点吸收禁食状态下口服给药后迅速吸收，血浆药物浓度达峰时间约1小时食物会导致吸收延迟1h及血浆暴露增加20-30%，建议早、晚进餐时服用分布5mg Bid服用时，最大血药浓度22ng/ml，稳态平均血药浓度10ng/ml转化在肝脏经CYP3A4代谢，代谢产物也具有减慢心率的作用CYP3A4抑制剂使其暴露量增加，诱导剂使其暴露量减弱清除血浆清除半衰期11小时经粪便和尿液排泄的代谢物的量相似Clin Pharmacol Ther. 1998; 64:192-203伊伐布雷定的药代动力学特点吸收Cli

15、n Pharmacol 伊伐布雷定的药物相互作用伊伐布雷定仅通过CYP3A4 代谢，它是弱效细胞色素抑制剂。伊伐布雷定对CYP3A4其它底物（弱效、中效和强效CYP3A4抑制剂）的代谢和血浆浓度没有影响。强效的CYP3A4 抑制剂和诱导剂可能会较大程度影响伊伐布雷定的血浆浓度。可兰特(底物)代谢产物强抑制剂代谢产物 CYP3A4 禁止同时使用唑类抗真菌药，大环内酯类抗生素，HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮可兰特 (底物)代谢产物中度抑制剂代谢产物 CYP3A4非二氢吡啶类CCB：地尔硫卓(合心爽)维拉帕米(异搏定)禁止联合使用伊伐布雷定的药物相互作用伊伐布雷定仅通过CYP3A4 代谢，主要内容窦性

16、心率的调控机制-If通道与起搏电流药物对窦房结的作用受体阻滞剂与伊伐布雷定心衰患者控制心率的临床意义主要内容窦性心率的调控机制-If通道与起搏电流心率增快导致病理生理学改变的机制 心率增快 低振动剪应力心脏去甲肾上腺素合成 动脉弹性脉动载荷内皮功能障碍动脉粥样硬化进展细胞凋亡不良心室重构心力衰竭进展 心肌氧需求 舒张期冠状动脉灌注时间侧支灌注压侧支循环 氧供应&需求不平衡斑块破裂冠状动脉阻塞 心肌缺血/梗死Arnold et al.2008心率增快导致病理生理学改变的机制 心率增快 低振动心脏去心率增快对心衰心肌收缩力的影响健康供者心脏和扩张型心肌病伴严重心衰心脏分离乳头状肌条的力-频率关系C

17、lin Investig. 1992;70(5):421-5刺激频率增加到3Hz，正常心肌收缩力逐渐增加（正性肌力作用）但在衰竭心肌中有负性力-频率关系，心率增快时收缩力降低或保持不变心率增快对心衰心肌收缩力的影响健康供者心脏和扩张型心肌病伴严超过50%的CHF患者HR70 bpmIMPACT RECO III1407 patientsHF OUTCOME*3480 patientsESC PILOT HF*2450 patientsHR 70 bpmHR 75 bpmHR 80 bpm54.63122.553.429.717.255.633.720.7*Courtesy of Prof Ta

18、vazzi*Courtesy of Prof MaggioniPatients (%)超过50%的CHF患者HR70 bpmIMPACT RECSystolic Heart Failure treatment with the If Inhibitor Procoralan TrialIf抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 6505名左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者首例患者于2006年10月入组研究结果公布于 ESC 2010（斯德哥尔摩）研究结果发表于 Lancet 2010; 376: 875-885Systolic Heart F

19、ailure treatme在标准治疗基础上联合使用可兰特进一步改善心衰患者预后随访时间（月）4030201000612182430累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82, 95%CI:0.750.90p0.00010第2周148121620242832908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.n=6505，慢性心力衰竭，HR70 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月18%心源性死亡/心衰入院在标准治疗基础上联

20、合使用可兰特进一步改善心衰患者预后随访时指南推荐内容证据级别窦性心律，EF35%，症状持续（NYHA -）的心衰患者经阻滞剂治疗已达推荐剂量或最大耐受剂量后心率仍 70次min ，在ACEI（或ARB）以及MRA（或ARB）治疗基础上加用伊伐布雷定；a，B窦性心律，EF35%，心率70次min的心衰患者，不能耐受阻滞剂者，在ACEI（或ARB）以及MRA（或ARB）治疗基础上加用伊伐布雷定；b，C慢性心衰伴心绞痛患者，如使用受体阻滞剂（或其替代药物）治疗后仍有心绞痛，可加用伊伐布雷定。，A慢性心衰伴心绞痛患者，如不耐受受体阻滞剂，可使用伊伐布雷定； a，A伊伐布雷定改善心衰预后获得国内外指南一

21、致推荐2012ESC急性和慢性心力衰竭诊治指南1McMurray JJ,et al. Eur Heart J. 2012 Jul;33(14):1787-847.中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志.2014;42(2):98-122.2014中国心力衰竭诊断和治疗指南2指南推荐内容证据级别窦性心律，EF35%，症状持续（NYH心衰患者出院时心率较低组远期预后更好多中心前瞻性观察研究，1658例因急性心衰入院的患者。记录出院时心率，随访观察一年，记录死亡率。Logeart D, et al. Eur Heart J. 2012;33 (Abstract Suppl) 485.心衰患者出

22、院时心率较低组远期预后更好多中心前瞻性观察研究，1联合可兰特 4周后心率达标组终点事件率最低针对SHIFT研究中随机进入伊伐布雷定治疗组的慢性心衰患者中，基线心率75bpm的患者(n=2052)，分析其治疗28天时的不同心率与心血管事件发生率之间的关系（数据不包括入组28天前出现主要复合终点事件的患者）。Bhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013 Jan;102(1):11-22.*主要复合终点：心血管死亡或因心衰恶化入院; 联合可兰特 4周后心率达标组终点事件率最低针对SHIFT研究Bagriy AE,et al. Adv Ther. 2015 Feb;32(2

23、):108-19. 该项为前瞻性、开放性、非随机、单中心研究，共纳入69例既往有心肌梗死，慢性心衰（NYHA -级），LVEF40%，窦性心律HR70bpm的患者，随机分为卡维地洛组（n=36，起始3.125mg/bid）和卡维地洛联合可兰特组（n=33，起始3.125mg/bid+5mg/bid），每两周增加一次剂量，两组卡维地洛最大剂量增加至25mg/bid; 卡维地洛合并可兰特组，可兰特最大剂量增加至7.5mg/bid，随访5个月。早期联合可兰特有效控制心率同时助于受体阻滞剂剂量上调静息心率（bpm）卡维地洛剂量（mg/天） 卡维地洛卡维地洛+可兰特 卡维地洛卡维地洛+可兰特时间（周）时

24、间（周）Bagriy AE,et al. Adv Ther. 201小结生理情况下，心脏的窦性节律是由：交感/副交感神经通过神经递质调控窦房结起搏通道（f通道）的开放来调节的；不同的药物对心率的控制，机制不同带来的对心脏的影响也有所不同；对于心率增快的心衰患者，在标准治疗上早期联合伊伐布雷定进一步控制心率能获得更好的预后；小结生理情况下，心脏的窦性节律是由：交感/副交感神经通过神经 Ref : DiFrancesco D.-5000.5 smVIf 电流（起搏电流）:于1979年被D. DiFrancesco 和SJ. Noble发现Na+内流 发生于超极化时，引起自发性 活动f 意味着有趣 (电流通常发生于去极化时，而不是超极化时!)If Na+K+窦房结 If 电流特性 Ref : DiFrancesco D.-5000.5 sGs腺苷酸环化酶+起搏通道(HCN4)外膜内膜ATPcAMP 激动剂Na-受体cAMP受体和起搏通道Gs+L-型 Ca2+通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA+受体和Ca2+ 通道Gs+IKS 通道(KCNQ1+KCNE1)外膜内膜ATPcAMPPKA+K+受体和K+ 通道心脏细胞受体激动后对离子通道的作用Gs腺苷酸环化酶+起搏通道(HCN4)外