儿科呼吸道感染抗生素临床应用

1、关于儿科呼吸道感染抗生素的临床应用第1页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四抗生素是一把双刃剑，既可以控制细菌感染，也可以诱导细菌耐药。 因此，在选用抗生素时要有一个一大三小原则：即要在治疗中获得最大的疗效；最小的毒副作用；最小的诱导细菌耐药；最小的耐药转移。 第2页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四一、医生对将要使用的药品和使用方法要有足够的了解，包括 ： 药效学/药动学= PD/PK = Pharmacodynamics / Pharmacokinetic 第3页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四T1/2:半衰期；血浆药物浓度下降一

2、半所需要的时间 Tmax/h：平均达峰时间/小时； Cmax：平均血药浓度； AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）；大小反映药物进入血循环的总量 第4页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四第5页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四MIC50和MIC90最小抑菌浓度；MBC最小杀菌浓度；抗生素后效应（Post Antibiotic Effect）将细菌暴露于浓度高于的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为； 第6页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四浓度依赖型抗生素； 时

3、间依赖型抗生素； 第7页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)；药品不良事件(Adverse Drug Event，ADE)； 不良反应的预防和抗生素持效时间。 第8页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四重点掌握下面几个问题 建立血药浓度必须高于MIC并大于4050的时间 (TMIC值)的概念，这是时间依赖型抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。时间依赖型抗生素不是依赖浓度杀菌，而是与细菌接触的时间相关。第9页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四值得注意和

4、重视的MPC概念：MPC Mutant prevention concentration，MPC =防突变浓度，即在接种细菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度。 第10页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四血药浓度MPC时可限制突变耐药菌株的产生，临床疗效好。 MSW Mutant selection window，MSW=细菌突变选择窗，即以MPC为上限，MIC为下界，在这一浓度范围内，敏感菌株受抑制，突变耐药菌株仍可繁殖，临床疗效一定不好。 第11页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四血药浓度MIC时，整

5、体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药菌株产生，临床疗效一定不好。MPC的应用是防止耐药菌株产生的根本。第12页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四掌握药物的细胞外或细胞内浓度： 如：阿奇霉素在人体细胞内的浓度是红霉素的50100倍，而在人体细胞外的浓度只有红霉素的110倍。 因此，阿奇霉素用于治疗细胞内菌是有效的，而用于治疗细胞外菌，就会达不到疗效。 第13页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四分枝杆菌(包括真菌）、伤寒沙门氏菌、衣原体都是细胞内菌，其他细菌（包括支原体）都是细胞外菌。第14页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四、在容许

6、范围内加大给药剂量，抬高MIC的折点以提高疗效，即在容许范围内加大内酰胺类抗生素的剂量，这样可以尽可能地消耗掉内酰胺酶，以保证抗生素的作用。第15页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四联合用药可避免出现耐药菌株：单一抗生素自然耐药变异率为10-8，联用时的细菌耐药变异率为 10-810-810-16，在10-16 的情况下细菌几乎不会出现耐药菌株。两个不同靶位作用的药物合用为佳细菌的耐药性： 使用抗菌药是形成获得耐药的重要原因之一，也是抗菌药物临床应用中的一个严重问题第16页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四抗菌药物的联合应用目的：发挥协同作用扩大抗菌范围

7、降低毒副作用延缓或减少细菌耐药第17页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四适应症病因未明的严重感染单一用药不能有效控制的严重感染或混合感染长期用药易产生耐药的细菌感染如结核病降低药物毒性细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎第18页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四联合用药的可能效果：协同：繁殖期杀菌剂（）静止期杀菌剂（）相加：速效抑菌剂（）慢效抑菌剂（）拮抗：（ ）无关或相加：（ + ）第19页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四第20页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四善于判读药敏试验报告。十分注意患者对药物的依从性。因为它

8、是影响临床治疗和细菌耐药的重要因素之一。第21页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四掌握药品的“应用类别”，不要错用药物： 青霉素类：除大家熟知的外，还有抗葡萄球菌（耐酶）青霉素：对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效如苯唑西林、氯唑西林等。抗假单胞菌青霉素：羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、美洛西林等。抗G-菌青霉素：美西林、替莫西林、匹莫西林。 第22页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四头孢菌素类：第一代、头饱硫脒、头饱羟氨苄第二代、头饱替安、头饱克洛第三代：第四代：头饱匹罗、头饱吡肟还有抗假单胞菌第三代头孢菌素。此外，头霉素类属酶稳定型头孢菌素，如头孢西

9、丁、头孢美唑、头孢替坦。第23页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四单环类：氨曲南仅对G性菌而对G菌无抗菌活性，对病原菌未明的严重感染，必须与抗G菌药联合应用。酶抑制剂复合型抗生素除常用的以外，多属抗假单胞菌类，如替卡西林克拉维酸（特美丁、泰美丁）；哌拉西林舒巴坦（特灭、白丁）；美洛西林舒巴坦（凯唯可、英力）；哌拉西林他唑巴坦（特智欣）等。第24页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四口服抗生素应该成为门诊的主要使用药品，应尽量少用静滴药物，少用或不用抗耐药菌株的药物，口服抗生素也可用于门诊或病房的序贯治疗药物。 第25页，共47页，2022年，5月20日，8

10、点57分，星期四特别提醒： 头孢菌素在CSF中占同期血浓度的率，头孢呋辛为1788；头孢他啶为2040；头孢曲松为1.59。庆大霉素主要损害前庭神经，耳蜗神经次之，阿米卡星主要损害耳蜗神经，都有听力障碍。克林霉素具有抑制超抗原的作用。 第26页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四二、医生对耐药菌也要有足够的了解 细菌耐药增加了治疗的难度，因此要了解细菌耐药机制的类别：固有耐药 （intrinsic resistance），由染色体基因所决定，代代相传的天然耐药，如：第27页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四肠道阴性杆菌对青霉素耐药。 链球菌属对庆大霉素耐药

11、。 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药。肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药。 阴沟肠杆菌天然携带染色体介导的AmpC酶，因此对内酰胺类、酶抑制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、头霉素天然耐药。第28页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四获得耐药（acquired resistance），通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药的细菌，其获得耐药的机制种类有： 细菌产生了新的青霉素结合蛋白 (PBP16)亚类 PBP1A、1B，PBP2、2A、2B、2X，PBP3A、3B等。使抗生素无法与其结合而失效。第29页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四 细菌产生灭活抗生素的

12、水解酶ESBLs、AmpC、L1、L2等，改变抗生素结构使其灭活。该酶类已达300余种 细菌的转运蛋白、外膜通道蛋白、连接蛋白等共同作用，将抗生素快速从细菌体内泵出。 第30页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四 革兰阴性菌的膜孔蛋白数量减少、孔径变小或缺失，从而阻止药物进入细菌体内。细菌蛋白核糖体30s、50s、60s、70s的合成产生变异，使药物失去作用的靶位。第31页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四细菌的DNA旋转酶和细菌的拓扑异构酶发生变异，使药物失去作用的靶位。 细菌通过转座子、整合子、基因盒等将耐药基因传递给另外的细菌。第32页，共47页，2

13、022年，5月20日，8点57分，星期四三种难治多重耐药菌铜绿假单胞菌：鲍曼不动杆菌阴沟肠杆菌三种菌治疗均需联合用药一定要用作用于两个靶点的抗生素联合应用第33页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四三、掌握耐药菌，选好抗生素 抑制ESBLs（超广谱内酰胺酶 是由质粒介导的内酰胺酶，大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌是产最常见的细菌，阴沟肠杆菌等亦可产生 ，）： 第34页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四经验表明，可水解青霉素类、第、代头孢菌素及单环类内酰胺抗生素，但对碳青霉烯类、头霉素类抗生素无影响，酶抑制剂如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等对有抑制作用。 第35页，共4

14、7页，2022年，5月20日，8点57分，星期四因此临床上可首选碳青霉烯类（亚胺培南泰能、美罗培南、帕尼培南等）、头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等）抗生素。内酰胺抗生素酶抑制剂，如头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等也可选择。第代头孢菌素对产菌感染的疗效尚有争议。喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素有一定耐药性，需参照体外药敏试验选用。 第36页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四针对AmpC酶（产型内酰胺酶）阴沟肠杆菌是最常见的产酶细菌，其他革兰阴性菌如肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等也可产生。产酶细菌对青霉素类、代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药， 第37页，共4

15、7页，2022年，5月20日，8点57分，星期四对碳青霉烯类及代头孢菌素（头饱匹罗、头饱吡肟）敏感，临床上宜作为首选药物。非内酰胺类抗生素（喹诺酮类、氨基糖苷类）部分有效，需根据药敏试验选用。第38页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四针对耐甲氧西林肺炎链球菌（MRSP）和金葡菌（MRSA）有：耐青霉素肺炎链球菌（ ）该菌近年来的发生率呈上升趋势，且国外高于国内。 第39页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四美国胸科学会（）建议：若肺炎链球菌对青霉素的最低抑菌浓度（） ，可选用头孢呋新、大剂量阿莫西林、阿莫西林棒酸、头孢噻肟、头孢曲松或新喹诺酮类抗生素；如果

16、 ，则建议应用新喹诺酮类抗生素、万古霉素或克林霉素治疗。 第40页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ ）具有多重耐药性，对所有内酰胺类抗生素（包括含酶抑制剂）耐药，并常对喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素及克林霉素等耐药。 第41页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四临床证实，糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）对敏感，目前已成为临床上首选药物。 第42页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四由碳青霉烯类诱导产生的金属酶 该群酶最大特点是可以水解碳青霉烯类等抗生素，而对哌拉西林和氨曲南影响较小，其活性不被克拉维酸等-内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。酶活性中心需金属锌离子的参与，故称为金属-内酰胺酶。 第43页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四我们平时所讲的-内酰胺酶是一个大概念，包括所有-内酰胺酶，如葡萄球菌等产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌等产生的广谱-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶等，金属-内酰胺酶也属于-内酰胺酶分类中的一个种类。 第44页，共47页，2022年，5月20日，8点57分，星期四可在铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、粘质沙雷菌、肠杆菌属菌、