安全合理使用他汀类调脂药课件

1、提 纲基本概念一项他汀类RCT研究系统性回顾分析解析我院近期发生的他汀类严重不良反应一例临床应用常见问题及注意事项小测验正确认识药品不良反应 WHO - 药物在正常的人用剂量下，用于疾 病的预防、诊断、治疗或调节生理功能时发 生的有害的或非期望的反应 中国 - 合格药品在正常用法用量下出现的 与用药目的无关的或意外的有害反应严重不良反应具备下列情形之一者引起死亡致畸、致癌或出生缺陷对生命有危险，并能够导致永久的或显著的伤残对身体功能产生永久损伤需要住院药品不良反应分类 A型反应 - 药品本身药理作用的加强或延长，发生率较高、容易预测、死亡率低。如：阿托品引起的口干等。B型反应 - 与药品本身的

2、药理作用无关，发生率较低但死亡率较高，很难预测。如：青霉素引起的过敏反应等。 药品不良反应的诱发因素非药品因素 年龄、性别、遗传、感应性、疾病等药品因素 药品的毒副作用 药品的相互作用 赋形剂的影响等终点的定义 从每项研究中提取下列终点数据肌痛肌酸激酶(CK)升高横纹肌溶解转氨酶升高由于各种不良反应导致的停药肌痛与横纹肌溶解肌痛：任何的骨骼肌肉疼痛或症状且无明确的CK升高肌痛、肌病、关节痛、肌肉骨骼痛症状疾病、肌肉痛、严重或非寻常型肌肉疼痛、肌肉骨骼结缔组织症状。横纹肌溶解：我们将CK10倍ULN定义为横纹肌溶解。转氨酶升高 本文将任何血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)和或天冬氨酸氨基转移酶(AS

3、T)升高记录为肝脏毒性损害。不同的研究中所采用的定义如下ULN2倍ULN3倍ULN3倍ULN在连续的2次随访中3倍或3倍ULN“无临床意义”的ALT或AST升高ALT或AST2倍的升高研究对象入选情况35项随机、对照试验包含74 102例参与者评价6种目前获得批准应用的他汀类药物平均随访时间17(1.564.8)个月年龄4981岁男性(25 100% )、白人(79 100%）研究涉及7种他汀阿托伐他汀 5项研究(14%；12 148）氟伐他汀 4项研究(11%； 2 295)洛伐他汀 9项研究(26%；17 178)普伐他汀 8项研究(23%；15 262)瑞舒伐他汀 4项研究(11%； 8

4、35)辛伐他汀 7项研究(20% 26 649)西立伐他汀进行了单独的分析(4项研究，2 282)研究结果CK增高16项研究(46%， n=41 457)报道了CK升高他汀类药物治疗组CK升高的RR并未达到统计学意义(RR 1.18，95CI 0.89 1.56）研究结果横纹肌溶解20项研究(57%， n=68 110)报道了横纹肌溶解在他汀类药物治疗人群中，其发生率并未明显增加研究结果不良事件导致停药26项研究(74 ， 45 268)报道了由于各种不良事件导致的停药他汀类药物治疗人群与安慰剂相比，其发生率并未明显增加：他汀类治疗组停药率为5.6% ，安慰剂组为6.1(P=0.80)研究结果

5、随访情况19项分别评价了阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀(54)的长期(1年)随访未发现肌痛，横纹肌溶解，CK/AST/ALT升高以及各种不良事件导致停药的情况有变化研究结果-西立伐他汀与安慰剂相比，西立伐他汀并未升高肌痛和各种不良事件停药的发生风险与安慰剂相比，西立伐他汀导致横纹肌溶解及转氨酶升高的发生率显著升高西立伐他汀是唯一显示在治疗中显著升高横纹肌溶解发生率的他汀类药在中国的短期应用及全球撤市事件上 市时 间总处方数*总ADR数ADR/1000处方横纹肌溶解*横纹肌溶解发生率（/100000）阿托伐他汀1997561370012920.23100.178西立伐他汀19

6、9715306004530.3050.327氟伐他汀199412794003530.0500普伐他汀199035515005900.1710.028辛伐他汀19891478540027430.18310.210撤市案例：西立伐他汀（拜司亭）英国 他汀类药物的处方和不良反应的统计数字(1996-2000) *: 西立伐他汀和阿托伐他汀从1997年计算*: 横纹肌溶解从药物上市开始计算美国 AERS数据库与他汀相关的横纹肌溶解的案例情况 他汀类药品不良事件小结目前临床使用的、经FDA批准的他汀类药物的不良事件发生率低转氨酶升高的发生与安慰剂相比明显增加。但极少进展至肝衰竭，而且即使发生，在药物减量

7、或停药后转氨酶水平往往可以恢复正常如果转氨酶水平表现为上升趋势，尤其是转氨酶值上升到正常值上限3倍并持续不降时，应停药对饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者应谨慎禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高者致死性横纹肌溶解的发生率为0.15/1百万张他汀类药物处方病例分析2009年2月8日起 阿托伐他汀钙（立普妥）20mg QN考虑横纹肌溶解，停立普妥监测转氨酶，CK，肌钙蛋白I，肾功能，尿常规给予扩容，碱化尿液，辅酶Q10口服至3月6日，CK逐步降为正常合并用药 可达龙 500-2500ug/min iv 2月10日-2月15日 0.2 tid po 2月11日-2月16日 波立维 75m

8、g qd 2月 8日- 拜唐苹 50mg tid 2月11日-2月17日 西力欣 1.5 ivgtt Q8h 2月 8日 -2月18日药物相互作用-阿托伐他汀与以下药物并用时，最大剂量与环孢菌素并用，阿托伐他汀剂量不得超过10mg与克拉霉素并用，阿托伐他汀剂量不得超过20mg与伊曲康唑并用，阿托伐他汀剂量不得超过40mg其他可能产生相互作用的药品包括：HIV蛋白酶抑制剂、华法林、贝特类、依折麦布、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、葡萄柚汁以及CYP3A4诱导剂 阿托伐他汀与出血性卒中SPARCL（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholest

9、erol Levels）析因分析显示，近期出现过出血性卒中或腔隙性脑梗死（无冠心病）的患者，80mg可能增加出血性卒中的风险对4731名卒中或短暂性脑缺血发作患者前6个月内每日服用阿托伐他汀80mg片剂或安慰剂的疗效进行了评估患者均无冠心病史。根据卒中亚型的析因分析，与安慰剂相比，阿托伐他汀80mg降低了缺血性卒中的发生几率（218/2365, 9.2% vs. 274/2366, 11.6%, p=0.01），但增加了出血性卒中的发生几率（55/2365, 2.3% vs. 33/2366, 1.4%, p=0.02）在曾有出血性卒中或腔隙性脑梗死的患者中，出血性卒中风险的增加尤著曾出现过出

10、血性卒中或腔隙性脑梗死的患者，80mg的风险/收益尚未确定因此，在开始治疗前应认真考虑出血性卒中的潜在风险阿托伐他汀与氯吡格雷氯吡格雷本身不具有抗血小板活性,它需经过肝脏细胞色素(CYP)P450氧化才能成为有活性的抗血小板物质在人类氯吡格雷主要通过CYP3A4和3A5活化CYP 3A4还是其它多种药物,如某些他汀类药物(主要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀)代谢的关键酶经CYP3A4途径代谢的他汀类药物有可能竞争性抑制氯吡格雷抗血小板活性? 药物相互作用-辛伐他汀CYP3A4抑制剂 ：环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮吉非贝齐、其他贝特类，或降脂剂量的烟酸（ 每天1克）胺碘酮或维拉帕米 (同时服用辛伐他汀80 mg和胺碘酮的病人发生肌病的报道为6%; 同时服用地尔硫卓和辛伐他汀80 mg会导致肌病的发生轻微增加,约为1%; 服用辛伐他汀40 mg的同时无论是否合用地尔硫，病人发生肌病的危险性相似)肌病/横纹肌溶解的危险与剂量相关(20 mg的辛伐他汀肌病的发生率大约为0.03%，40 mg为0.08%，80 mg为0