化药审评的关注点课件

1、化药审评的关注点前言 本系列讲稿根据本人在CDE审评经历、经验及参加的CDE各类会议的会议纪要、听课笔记等资料整理而成，为本人对审评、注册认知的体现。 内容创新药化药3类仿制药创新药 药学研究的深度和广度随着药物开发进程不断延伸，不同阶段药学研究目的不同。药学审评需充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶 段相适应。创新药I期临床申请 药理毒理是评价的核心DiscoveryExploratory DevelopmentFull DevelopmentPhase IPhase IIPhase III药学审评重点关注与安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条

2、件和灭菌/除菌方法等创新药NDA申请 临床/药学专业是评价的核心 药学审评要对所建立的药品质量控制体系（包括物料/包材控制、过程控制、终产品控制）进行全面评价。创新药创新药关注点（一） 临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持 临床前安全性试验批次、临床试验批、商业批的杂质水平创新药创新药关注点（三） 期临床批次的数据，是NDA药学审评关注的重点 关注的质控参数：有关物质、粒度、晶型、溶出度等内容创新药化药3类仿制药化药3类我国特有的一种注册分类；广义上的仿制药，介于创新药与仿制药之间化药3类申报临床阶段 完成较为完善的药学研究工作：应进行工艺放大研究，积累多批

3、样品的研究数据，确定关键工艺步骤与关键工艺参数, 采用中试及以上规模的样品进行质量对比研究化药3类申报生产阶段 应完成生产工艺验证工作，必要时可对工艺进行优化调整，但需针对变更开展相应的质量研究和其他的验证工作化药3类化药3类关注点（二） 质量一致性（首先考虑物质基础、释药机制）：处方工艺一致；处方不一致，替代研究、工艺一致；处方工艺不一致，创新研究 对比研究：只能与原研发厂产品进行 关键参数：难溶性API的晶型、粒度，杂质，溶出度/释放度等 化药3类化药3类关注点（三） 研发难点：原研数据的可获得性（影响对立题的评价）；原研发厂药品的可获得性（影响对一致性的评价） 化药3类化药3类关注点（四

4、） 对策：购买原研产品进行全面分析；参考美国FDA、欧盟EMA、日本厚生省关于原研产品的评价信息，以及相关的文献信息（包括专利、说明书等）内容创新药化药3类仿制药仿制药 为原研药的替代产品，研发的总体目标是要达到与原研药具有相同的临床疗效和安全性，在临床上可以互换使用仿制药研发思路：分析原研产品的质量特性进行处方工艺开发以及质量对比进行人体生物等效性研究确定处方工艺、建立质控体系、获得稳定性数据仿制药仿制药关注点（一） 立题： 安全有效性问题（早期上市品种，地标升国标品种等） （1）如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛根素注射液等仿制药仿制药关注点（二） （

5、2）如含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物 仿制药仿制药关注点（四） （4）含盐酸克伦特罗的药品一律不再批准 （5）含国家禁止进口的牛源性成分，如天然牛黄等，经确认后，不予批准 仿制药仿制药关注点（五） 立题： 剂型合理性问题 （1）基本剂型：片剂、胶囊；其它改剂型（如颗粒剂、干混悬剂、口腔崩解片等）关注其适应症、用药人群和药物性质等仿制药仿制药关注点（六） （2）分散片，混悬剂（包括干混悬剂或浓混悬液），原料药的溶解度属于 “极微溶解”、“几乎不溶或不溶”范围，基本认可 仿制药仿制药关注点（七） （3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之

6、间的互改，关注无菌保证水平及药品质量、稳定性或安全性仿制药仿制药关注点（八） 立题： 规格合理性问题 （1）基本原则：根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量 仿制药仿制药关注点（九） （2）与同品种已上市规格不一致 虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要 除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格 仿制药仿制药关注点（十） 辅料： 辅料的来源及质控 辅料的给药途径 辅料用量的安全性 重要参考信息来源：CDE辅料数据库 FDA辅料信息库仿制药CDE辅料数据库仿制药FDA辅料信息库仿制药仿制药关注点（十一） 主要质控方法： 有关物质检查方法 溶出度/释放度检查方法 含量测定方法 仿制药仿制药关注点（十二） 主要质控方法可行性评价：方法学验证的要求，对于采用已有的较为成熟的方法（如欧美药典收载的方法，原研厂标准中方法）的情况，方法学验证可以简化，重点验证方法对申报品种的适用性。仿制药仿制药关注点（十二） 主要质控方法可行性评价：有关物质检查方法重点验证系统适用性试验、检测限、对主要杂质的分离检出能力、辅料干扰情况。溶出度的定量方法、含量测定方法重点验证辅料是否干扰等。