药物设计学复习总结

1、药物设计学复习提纲重要名词：合理药物设计:合理药物设计是依据生命科学研究中所揭示的包括受体、酶、离子通道、核 酸等潜在的药物作用靶点(target,受体)，并参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征 来设计药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药。直接药物设计:在已知靶物质三维结构的前提下，运用定向设计原理，根据靶物质的结构要 求利用计算机图形学的研究，直接设计新药分子。间接药物设计:在靶物质结构未知的情况下，利用药物分子与靶物质的互补性，探索一系列 已知药物的三维结构与生物活性的定量关系，反推出靶物质的结构，从而设计新药。组合化学(combinatorial chemistry):将一些称之

2、为构建模块的基本分子(如氨基酸、核 苷酸、单糖及化学小分子)通过化学或生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合， 由此得到大量的具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。组合化学(combinatorial chemistry)是以构件单元(building block)的组合、连接为特征，平行、系统、反复地合成大量化学实体形成组合化学库的合成技术组合化学技术是将化学合成、电脑设计和机器人筛选合为一体的一种技术群集筛选:在运用组合化学技术和排列组合策略构建的化合物分子库中，以特定的生物学指 标，筛选有特异生物活性化合物的方式，称为群集筛选，又称库筛选随机筛选：在完全未知的化合物群

3、中寻找某一生物活性化合物的方式方法，或称为普筛。定向筛选:以特异的生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更 优的先导物。高通量筛选：应用计算机控制操作技术的自动化的群集筛选方法。先导化合物(Lead Compound)：指对特定靶标和模型具有明确药理活性并且结构新颖 的的化合物。化合物库(compound 1ibrary):指世界上大型药物R&D组织都有自己分离、合成或收集的化 合物贮备。它包括以天然产物提取分离、结构测定所得的天然产物库；化学合成，特别是运 用组合化学技术形成的大容量化学分子库；通过蛋白质表达可建立基因工程库。基于机理的药物设计(mechanism ba

4、sed drug design, MBDD)是一种根据疾病的发病原因和药物防治疾病机理，针对其关键环节及限制性步骤并考虑药物在体内的转运和代谢而设计 化学药物的方法。反义药物主要是指反义核酸，它包括反义DNA、反义RNA和核酶3种。生物利用度：指药物或制剂服用后，药物到达大循环的数量和相对谏度。生物电子等排(bio-isosterism):当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布， 分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异， 但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。拼合原理:将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或

5、兼具两者的性质， 强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同 地完成治疗作用。拼合原理:一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生 更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。二是可以将两个不同药理作用的 药物拼合在一起，形成挛药，以产生新的或联合的作用。经典电子等排（isosterism）：以化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子 之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。前药（Prodrug）：是指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活 性物质而发挥药理作用的化合物。软药：

6、是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的 后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢，转变成无毒、无活性的代谢物。软类似物是一类已知活性的药物，或者是生物活性化合物的结构类似物，但分子中有一个特 别容易代谢的部分，其理化性质、分子形状和与受体的互补性应与先导物相同或相似。cAMP （环腺苷酸）cGMP （环鸟苷酸）重要知识点：药物与受体相互作用的本质是什么？药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-实体 复合物。配基与受体问相互作用主要包括哪几种。配基与受体间相互作用主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。先导化合

7、物的发现有哪些主要途径？从天然资源中得到先导化合物；以现有的药物作为先导化合物；由药物副作用发现先导化合物；通过药物代谢研究得到先导化合物；以现有突破性药物作先导；用活性内源性物质作为先导化合物；利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物。先导物优化的方法主要有哪些？通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换，前药设计，软药设计， 定量构效关系研究。细胞内、细胞间通讯的信号分子主要有哪些。细胞间通讯的信号分子：最主要的有激素（hormone）、神经递质（neurotransmitter）与神经肽（neuropeptide）、局部化学 介导因子、抗体、淋巴因子等。细胞内通讯的信号分子

8、：cAMP （环腺苷酸，环磷酸腺苷，环腺一磷），cGMP （环鸟苷酸），Ca2+, IP3 （三磷酸肌 醇），DG （二酰甘油）、NO等。11. cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么细胞内通过腺昔环化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂醯分解，而cGMP是由GTP通过和cAMP 相同的途径产生和灭活的。药物设计的经典原理和方法 药物设计的经典原理和方法：相似性原理；拼合原理；生物电子等排原理；前药原理；软 药原理。类似物设计的常用途径类似物设计的常用途径如下：生物电子等排取代。环类似物（合环与开环）。烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体。立体异构体和几何异构体。先导物分子的碎片类似物。改变原子

9、间的距离。举例说明一价电子等排体、二价电子等排体、三价电子等排体、四价电子等排体、成环 等价体在药物设计中的应用一价电子等排体：硅原子置换碳原子是常见的电子等排操作，在胆碱、巴比妥、甲丙氨酯和青霉素等药物中进 行硅原子置换后，都能使生物活性得到保持。盐酸苯海拉明分子中一个苯环上的氢用卤素替 代，抗过敏作用随卤原子的相对原子质量增加而增强。二价电子等排体：酯和酰胺的电子等排，局麻药普鲁卡因和普鲁卡因胺，用一NH 替代一O一,结果导致药效 学发生变化，使普鲁卡因胺成为抗心律失常药物。三价电子等排体：最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物 是体内胆固

10、醇生物合成的强效抑制剂。用一N =替代一CH=在环内应用。如最有效的抗组胺药物之一的美毗拉敏是用毗啶替代苯 苄胺中的苯环而得。由于毗啶N上的一对未用电子不参加环内共轭，能与水分子形成氢键， 因此增加药物分子的亲水性，这一性质对抗组胺的生物活性起着重要作用。四价电子等排体：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。肉碱乙 酰转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱的羟基用氨基置换得化合物，再进一 步用叔丁基替代三甲铵基得，均对CAT有抑制作用。环和非环的电子等排体雌激素激动剂，雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两 个乙基在空间

11、适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重 要的。举例说明非经典的电子等排体。“酯基倒置”，一COOR 与-OCOR基团等排镇痛药哌替啶（度冷丁）是哌啶羧酸的酯化物。而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶 解度，药效学相同，但酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了 15倍。M胆碱受体激动剂槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂，其酯基被3-烷基-1,2,4塞二唑或3-烷基 -1,2,4-嗯二唑置换,仍然保持强效M受体激动作用。羟基与甲磺酰氨基的变换羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等排体变换时，应考虑到这两种不同的 键合能力。酚羟基具有弱酸性，磺酰氨

12、基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能力，这是它们 的共性。a受体的激动剂去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物无酚羟基，但仍具有a受体的激 动作用。两者的pKa分别为9.6、9.1，提示：该酸性基团对激动a受体起重要作用。B受体拮抗剂:异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到B受体拮抗剂索特瑞醇、 索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚 甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。沙丁醇胺(舒喘灵)将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基，降低了 O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用，舒张支气管 平滑肌，用作平喘药。将沙丁

13、醇胺的苯环变为等排体毗啶环，成为选择性的B 2激动剂毗布特罗，为吸入性平喘药 (平喘疗效优于沙丁胺醇)。四氮唑是羧基的生物电子等排体，二者酸性相近，但四氮唑在体内代谢稳定，且对胃肠道刺 激较小，因此经常以其作为羧基的电子等排取代，出现在多种结构类型的药物修饰中。非甾体抗炎药氟芬那酸(2134)和甲氯芬那酸(2 135)分子中的羧基，用电子等排体四氮唑 替代而成的相应化合物(2136)和(2 137 )也具有很好的抗炎活性，对胃肠道刺激较小。举例说明前药设计的目的提高生物利用度血管紧张素II受体拮抗剂，康得沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸 收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后

14、，提高了生物利用度，为长效降压药。增加水溶性磺胺嘧啶钠，将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。延长药物作用时间双新戊酸阿扑吗啡，阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短， 生物有效性也差，但经修饰成双新戊酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时 间。降低药物毒副作用5 一氟尿苷的前药3一去氧一5 一氟尿苷(2180)，即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞 中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。克服首过效应纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成 前药后，其水杨酸酯和邻氨

15、基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因 是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。消除药物不良臭味不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环己氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。 如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环己氨基磺酸盐则几无苦味。改善药物在特定靶器官释放奥沙拉秦，5-氨基水杨酸也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官(结肠) 释放出原药的特色。经偶氮还原酶分解，释出两分子主药，没有其它不良作用的碎片生成。举例说明软药设计原理 设计原理为：以某种药物的已知无活性的代谢物作为先导物。将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物。新

16、的软类似物的结构设计应是经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过 有毒中间体阶段。对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计的软药的转运、结合的性质以及代谢速率 和药动学行为。泼尼松龙等在体内可发生17位的羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是设计软药的良好先导物。 将泼尼松龙酸与氯代甲醇成酯得软药氯替泼诺，则成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治 疗炎性和过敏性眼疾患。氯替泼诺吸收入血液循环后，迅速代谢成预期无活性的代谢物，自 尿和胆汁排出。治疗指数与氢化可的松比提高20倍。举例说明生物电子等原理。生物电子等排(bio-isosterism)：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布， 分子

17、的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异， 但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是Y一氨基丁酸的环状类似物。环中的C=N部分是GABA 分子中C=O的生物电子等排体，环中的S是环中O的等排体。两者在GABA-A受体上都 有很强的激动作用。神经递质Y -氨基丁酸具有降低血压，安神，促进脑部血流，增进脑活力，健肝利肾，改善更年期 综合症等作用.受体分子四大家族按照国际药理学联合会(IUPHAC)和药物分类委员会(NC-IUPHAR)的建议，将受体分 为四大类，即受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链

18、跨膜受体(又 称催化性受体)和配基依赖的转录因子受体等。设计“Me Too药物”主要有哪些策略和方法？现在所说的me too药物，通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链 的变化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。本质上是一类化学 创新药，但与全新结构的新化学实体(new chemical entity， NCE)相比，创新性略低。Me Too药物的研究设计中，使用的主要技术手段多为生物电子等排原理。一般可以从以下 几个方面进行Me Too药物的设计。经常进行知识的追踪与更新，关注新出现的突破性新药，运用生物电子等排等理论， 对新出现的化合物进行结构修饰和

19、改造，希望以此能找到作用机制形同、相似甚至 相反的新化学实体，用于疾病的治疗。在追踪新药的过程中，如发现尚无专利保护的NCE，要尽快进行结构改造和修饰， 若能找到活性更优的化合物，要尽快申请专利，形成自己的知识产权保护。对已有专利保护的新药，要对专利进行深入调研，研究专利保护的范围，在不侵犯 另U人专利的情况下进行专利边缘的创新。我们可以从以下几个方面进行专利边缘的创新：有意识的对化合物的局部化学结构进行改造，以改变药物的脂水分配系数、酸碱性、 体内代谢转化的方向及延长作用时间等；引入杂原子，甚至是稀有元素，以改变化合物的元素组成；（3）对同一领域的多个专利同时进行研究和调研，分析总结构效关系

20、，通过拼合原理， 运用药物化学和化学合成知识，将两部分或两部分以上的活性构象融合在一个新的 化合物中；（4）重视手性药物的开发与研究，可以吧以前外消旋体供药的化合物进行拆分或进行手 性立体合成，将异构体分开来研究，有可能会得到新的“Me Too ”药物。总之，Me Too药物的设计，要求我们队专利进行深入的调研，撞我基本的专利法知识， 运用药物化学、药理学、药物分析等药学知识，对专利已保护的化合物进行充分的研究， 以突破专利的保护，设计出结构新颖的Me Too药物。举例说明拼合原理。拼合原理:将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质， 强化药理作用，减小各自相应的

21、毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同 地完成治疗作用。阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合解热镇痛药。阿斯匹林分子中的羧基，口服给药对胃粘膜有刺激性，长期使用易引起溃疡； 而对乙酰氨基酚长期用药，易导致肾脏毒性。将前者分子中的羧基与后者分子中的酚羟基脱 水，形成的酯化物（贝诺酯，扑炎痛），口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解，又重新生成两 个原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，由于给药剂量都减少，因而降低了两者的毒副作用。酶抑制剂酶抑制剂：限制酶催化底物的反应能力作用基础：通过限制酶催化底物的反应能力，使底物浓度增高或代谢产物浓度降低，达 到改善症状的目的酶抑制剂具备三种特征：1、结构上与底

22、物或者中间产物相似；2、必须能够到达靶酶，并维持一定浓度；3、具有特异性，作用仅限于靶酶分类：1、可逆性抑制剂：竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂竞争性抑制剂：化学结构与底物相似，与底物竞争酶的活性部位可逆性抑制剂例子：抗痛风新药-非布索坦（非嘌吟类黄嘌吟氧化酶选择性强 抑制剂）；磺胺类药物（二氢叶酸合成酶抑制剂），作用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必 需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用；抗艾滋 病毒：齐多夫定（核苷类逆转录酶抑制剂，作用机制：抑制病毒复制过程所需的逆转录酶- 阻碍病毒DNA的合成。2、不可逆抑制剂：与酶上的一个功能基形成共价

23、键，使酶的结构和功能发生不可 逆的变化而完全失活，即使加入大量底物也不能解除这种失活状态。根据不可逆抑制剂的作用机理的不同，基本上可分为3类:定向活性部位抑制剂、 基于机理的抑制剂、伪不可逆抑制剂。基于机理的抑制剂具有以下三个方面的结构特征和性能：一是同正常底物的化学 结构相似;二是在通常状态下，它们具有的低反应性能的潜在基团或中间体在没得催化阶段， 经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体；三是与酶的活性部位发生化学反 应共价结合，使酶不可逆失活。例：B一内酰酶抑制剂（氧青霉烷类一一克拉维酸、青霉烷 砜类一一舒巴坦）肽拟似物天然活性肽的缺陷：1、不稳定，易被酶水解；2、选择性差肽拟

24、似物：生物活性肽经结构修饰获得的化合物称为肽拟似物。其比天然生物活性肽 本身具有许多优点，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用时间长、稳定性好、制成口服制 剂病人易于接受，易贮存、无免疫原性，研究及生产成本低等。设计原理及方法：生物活性肽的环化一一构象限制；限制氨基酸的取代；肽类二级结 构的分子拟似物；酰胺键拟似物一一假肽设计；类肽设计；假肽：多肽的一个活几个酰胺键被电子等排体取代得到的拟似物；类肽：将C a上的侧链接到N a上，得到的一取代的甘氨酸多聚体。如：CADD: （computer aided drug design）计算机辅助药物设计，以计算机为工具，采用各 种理论计算方法和分子图形

25、模拟技术，根据积累的大量有关结构和功能的资料，设计具有一 定药效的新分子。CADD的主要目的是利用统计学和分子模型化技术来指导新的先导结构 的设计或发现虚拟筛选：针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系（QSAR） 模型从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR，进行试验筛选研究。 可分为：基于靶标的筛选、基于药效团的筛选基于受体的药物设计：分子对接（docking）分子对接方法在药物设计中取得巨大的成 功，已经成为基于结构药物设计的最重要的方法之一。将小分子配体放置于受体的活性位 点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳，从而从

26、 小分子数据库中搜寻到与大分子具有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先 导化合物。docking步骤：受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛选和命中化合物的后处理。第一步，受体模型的建立：1）大分子结构获取：蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重 要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库（ HYPERLINK /pdb/index.html%ef%bc%89%e4%b8%ad%e7%9b%b4 /pdb/index.html）中直 接下载使用；也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模建而得。2）接 着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要第二步，建

27、立小分子数据库：二维结构用结构转换程序如CORINA、CONCORD实 现三维结构的转化。建好的三维结构加氢加电荷后，便可以用于对接程序。（剑桥小分子数 据库，MDL数据库，天然产物数据库）第三步，对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤。对接操作就是把每个小分子 放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构像和位置，使之与受体有最佳的结合作用，给最 佳结合构象打分，对所有化合物根据打分排序，然后从化合物库中挑出打分最高的小分子。最后一步是命中化合物的后处理:通过计算分子的类药性质ADME/T （吸收absorption、 器官分布distribution、体内代谢metabolism、排泄excre

28、tion和毒性toxicity）性质的估算，排 除那些不具有类药性质的分子。可以利用一些经验规则如“五规则”等，快速排除那些不适 合进一步药物开发的分子。通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除，形成一个合理大小的化合物库， 仅对这些适合成药的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进行实际的生物测试。药效基团:通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德 华相互作用和疏水相互作用的原子或官能团以及它们之间特定的空间排列方式。三维药效基团模型的构建有两种方法:1）靶标的结构不明了，只能从配体的信息中 构建三维药效基团模型。2）基于靶标的结合位点的结构，当靶标的结构和有

29、一定活性的配 体已知时，药效基团模型可以直接从靶点和配体复合物的结构中得到。药效基团筛选：对一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比较，找出其共同 的特征结构，即可建立药效基团的模型。得到药效基团模型后，即可以此为提问结构的模板， 搜寻现有的小分子数据库，“筛选”出符合药效基团要求的其他分子，进行药理测试。三维结构测定方法：X-光晶体衍射和核磁共振（NMR）QSAR：定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法，已经在药物开发中得到了广 泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分 子结构，这种方法就是所谓的定量结构一活性关系