健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用培训课件

1、健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用乳腺癌的内科治疗 方式包括：目的包括：早期病人的根治性治疗 复发病人的解救性治疗 晚期病人的姑息性治疗2健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用乳腺癌的内科治疗 方式包括：2健择在复发转移性乳腺癌治疗中的转移性乳腺癌的治疗路径转移性乳腺癌 ER/PR阴性 内分泌治疗失败 有症状内脏转移 ER/PR阳性 仅限于皮肤、软组织、淋巴结、骨转移 无症状内脏转移多线内分泌治疗直至疾病进展转移性乳腺癌的一线化疗二线及以上方案解救化疗最佳支持治疗Her-2（+）患者化疗合用曲妥珠单抗继续二线内分泌治疗缓慢进展型快速进展型3健择在复发转

2、移性乳腺癌治疗中的临床作用转移性乳腺癌的治疗路径转移性乳腺癌 ER/PR阴性 ER健择治疗晚期乳腺癌的适应证2004年（二线治疗），美国FDA批准健择+紫杉醇治疗既往蒽环类药物治疗失败的复发或转移性乳腺癌2010年（一线治疗），中国SFDA批准健择+紫杉醇治疗经蒽环类药物辅助/新辅助治疗后无法切除的、局部复发或转移性乳腺癌4健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择治疗晚期乳腺癌的适应证2004年（二线治疗），美国FD美国NCCN乳腺癌临床实践指南（2011年，中国版）蒽环类辅助治疗失败后的选择(一线)：XT：卡培他滨+多西他赛GT：健择+紫杉醇紫杉类治疗失败后的选择(二线)：卡培他滨（Cap

3、ecitabine，Xeloda）长春瑞滨（Vinorelbine，Navelbine）吉西他滨（Gemcitabine，健择 Gemzar） 铂类 （Cisplatin, Carboplatin）5健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用美国NCCN乳腺癌临床实践指南（2011年，中国版）蒽环类美国NCCN乳腺癌临床实践指南（V.2. 2012）： 复发或转移性乳腺癌推荐的化疗药物和方案6健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用美国NCCN乳腺癌临床实践指南（V.2. 2012）：6健择健择单药的疗效6 个II期临床研究，共183个可评价患者。健择:800 1250 mg/m2 ，Day 1,

4、8, 15 ，q28一线治疗: 部分患者接受过辅助化疗二线治疗：患者既往过接受蒽环类治疗三线治疗: 患者既往接受过蒽环类及紫杉类治疗1st line1,22nd line3,43rd line4-6ORR (%)14-3722-290-20中位TTP (m)*4-552-5中位OS (m)15-2113-198-111. Possinger et al. Anticancer Drugs 1999;10(2):155-62. 2. Blackstein et al. Oncology 2002;62(1):2-8. 3. Spielmann et al. Oncology 2001;60(4)

5、:303-7. 4. Brodowicz et al. Breast 2000;9(6):338-42. 5. Smorenburg et al. Breast Cancer Res Treat 2001;66(1):83-7. 6. Rha et al. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):215-21.* TTP = TtPD or PFS7健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择单药的疗效6 个II期临床研究，共183个可评价患者。健择与紫杉类的联合应用健择与铂类的联合应用8健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择与紫杉类的联合应用健择与铂类的联合应

6、用8健择在复发转健择联合紫杉类的作用机制ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008)健择与紫杉类： 单药治疗转移性乳腺癌有活性 作用机制不同 - 对细胞代谢和细胞周期分布作用不同 - 没有交叉耐药毒性=联合治疗有效紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期，导致G2/M期停滞和凋亡紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻断细胞周期进展健择诱导了G0/G1期与S期停滞，从而发挥有丝分裂毒性作用紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1健择ZAR阻断细胞周期进

7、展9健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择联合紫杉类的作用机制ANTICANCER RESEAR1 .健择+紫杉醇 Vs.紫杉醇单药 治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究研究设计：既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌具有至少一个在两维上可测量的病灶 (影像学：11cm2；体检： 22cm2)，且在原放射治疗野外KPS评分良好足够骨髓储备，肝肾功能良好，血钙水平正常预期生存12周既往未接受过健择和紫杉醇治疗未接受过针对转移病灶的化疗不包括仅有脑转移或骨转移患者随机分组健择+紫杉醇(GT，n=266)健择 1250mg/m2，静滴 30-60分钟，D1/8紫杉

8、醇175mg/m23小时的静脉注射，D121天方案紫杉醇 (T，n=263)紫杉醇 175mg/m2，3小时静脉注射，D121天方案主要终点：总生存期 (OS)次要终点：至肿瘤进展时间 (TTP)无进展生存时间 (PFS)有效率 (RR)反应持续时间不良反应Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 10健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用1 .健择+紫杉醇 Vs.紫杉醇单药 治疗蒽环类耐药的研究结果：健择+紫杉醇对于患者生存率的提高持续到治疗后的3年Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(

9、24): 3950-7. 11健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用研究结果：健择+紫杉醇对于患者生存率的提高持续到治疗后的3健择+紫杉醇能在治疗后显著改善总体生活质量 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.12健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择+紫杉醇能在治疗后显著改善总体生活质量 Moinpour2. 健择+多西他赛 Vs. 卡培他滨+多西他赛 治疗既往接受过蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者的III期研究研究设计： GD组随机 CD组分层因素：一线或二线内脏转移KPS既往辅助紫杉类治疗患者持续治疗直至进展；每3个周期评估肿瘤健

10、择：1000 mg/m2 d1,8多西他赛：75 mg/m2 d1 每3周/周期卡培他滨：1250 mg/m2 bid d1-14多西他赛：75 mg/m2 d1 每3周/周期患者中位接受6个周期Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60. 主要终点：PFS次要终点：至治疗失败时间 (TTF) 总缓解率 (ORR)总生存期 (OS)13健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用2. 健择+多西他赛 Vs. 卡培他滨+多西他赛 治疗研究结果-PFS健择 / 多西他赛卡培他滨 / 多西他赛Log-rank PN中位PFS(m) (95% CI

11、)1538.05 (6.60-8.71)1527.98 (6.93-8.77)0.121一线人群(N)中位PFS(m) (95% CI)968.51 (6.83-9.49)1027.69 (6.41-9.59)0.499二线人群(N)中位PFS(m) (95% CI)576.60 (5.09-8.41)508.51 (6.70-9.79)0.073Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60. 14健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用研究结果-PFS健择 / 多西他赛卡培他滨 / 多西他赛L研究结果： GD方案的TTF更长,与CD相比

12、具有统计学差异TTF：自随机之日至出现以下事件的时间：停药、进展、因任何原因的死亡或接受新的抗肿瘤治疗方案根据研究设计，p18岁ECOG PS 0-2绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗预计生存期3个月既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗足够肝、肾、骨髓功能储备Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.22健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用主要入组条件经组织学确认为转移性或复发的乳腺癌Im YH, 基线特征 (1)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.维

13、持组(n=116)观察组(n=115)P中位年龄 (范围)48 (30-70)47 (29-76)0.78ECOG PS 0/1/2 (%)50.4/47.8/1.749.1/49.1/1.70.98绝经前/绝经后/未知 (%)48.3/48.3/3.446.1/52.2/1.70.64可测量病灶 (%)87.987.80.98激素受体 + /- (%)73.3/26.775.7/24.30.91转移部位数：1/2/3 (%)27.6/31.9/40.533.0/38.3/28.70.3423健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用基线特征 (1)Im YH, et al. 2012 ASC基线

14、特征 (2)维持组 (n=116)观察组 (n=115)P转移部位 (%) 远处淋巴结67.253.90.32 肺-血液转移31.916.50.03 肺-淋巴转移22.427.00.22 肝35.329.60.78 骨45.743.50.69 胸膜18.110.40.19 其他1.70.90.50内脏转移 (%)69.864.30.38既往蒽环类辅助治疗 (%)57.849.60.21既往紫杉类辅助治疗 (%) 36.233.00.61既往内分泌辅助治疗 (%)45.736.50.18PG化疗前内分泌姑息治疗 (%)22.417.40.34Im YH, et al. 2012 ASCO Abs

15、tract 1003.24健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用基线特征 (2)维持组 (n=116)观察组 (n=115)健择 + 紫杉醇 维持治疗可显著延长PFS (ITT)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.80.60.40.20.00612182430364248维持治疗 (n=116)：中位12.0个月观察 (n=115)：中位8.3个月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031时间 (月)生存率25健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择 + 紫杉醇 维持治疗可显著延长PFS (ITT)Im 健择 + 紫杉醇 维持

16、治疗可显著延长PFS (自随机起)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.80.60.40.20.00612182430364248维持治疗 (n=116)：中位7.5个月观察 (n=115)：中位3.8个月HR=0.7395%CI=0.55-0.96P=0.026时间 (月)PFS6个月PFS率：59.7% vs. 36.0% (P=0.00023)26健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择 + 紫杉醇 维持治疗可显著延长PFS (自随机起)IPFS的探索性亚组分析显示健择 + 紫杉醇维持治疗使各亚组均有获益0.52 (0.34-0.79)0

17、.98 (0.68-1.49)0.69 (0.46-1.03)0.77 (0.52-1.15)0.50 (0.33-0.74)1.03 (0.69-1.56)0.66 (0.46-0.95)0.82 (0.50-1.35)0.70 (0.49-0.98)0.82 (0.50-1.35)0.79 (0.56-1.10)0.52 (0.30-0.90)0.86 (0.50-1.47)0.66 (0.47-0.93)0.73 (0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR (95%CI)绝经前 (n=109)绝经后 (n=116)0 (n=115)1-2 (n=116)50岁 (n=139

18、)50岁 (n-92)CR+PR (n=143)SD (n=88)内脏转移 (n=155)非内脏转移 (n=76)HR+ (n=172)HR- (n=59)1 (n=70)2 (n=161)(n=231)绝经状态体力状态年龄PG化疗缓解疾病类型肿瘤亚型转移数量总体HR维持治疗组更好观察组更好Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.27健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用PFS的探索性亚组分析显示健择 + 紫杉醇维持治疗使各亚组健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用培训课件健择 + 紫杉醇的剂量强度Im YH, et al. 2012 ASCO Abstra

19、ct 1003.维持组 (n=116)观察组(n=115)中位化疗周期数 (范围)12 (6-32)6 (6-10)*紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w94.7%(IQR；49.7-55.2)95.9%(IQR；53.5-55.9)健择721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w86.6%(IQR；645.3-721.9)91.7%(IQR；694.5-763.9)IQR：四分位距 ( 2575)* 2例患者8个周期，1例患者10个周期健择1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇175mg/m2 d1; q3w29健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择 + 紫杉醇的剂量强

20、度Im YH, et al. 201健择 + 紫杉醇 维持治疗的不良反应 不良事件 (所有级别)不良事件 (%)维持组 (n=116)观察组 (n=115)P 值中性粒细胞减少95.786.10.01血小板减少51.750.40.85贫血93.194.80.78神经病90.586.10.31氮质血症 6.00.90.07AST59.559.10.96ALT62.161.70.96恶心61.260.00.89呕吐35.336.50.89便秘30.227.80.77腹泻27.618.30.09Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.30健择在复发转移性乳腺癌治疗

21、中的临床作用健择 + 紫杉醇 维持治疗的不良反应 不良事件 (所有级别)健择 + 紫杉醇 维持治疗： 毒性可耐受，容易控制随机前与随机后不良事件 (3级) 不良事件 (%)第1-6周期第6周期以后维持(n=116)观察(n=115)P值维持(n=116)观察(n=115)P值中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.90.0001血小板减少0.00.90.500.90.00.50贫血2.65.20.330.90.00.50氮质血症 0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS发热性中性白细胞减少0.02.60.

22、120.00.0NS呕吐0.01.70.250.90.90.10神经病 (3级)3.41.70.683.41.70.682或3级神经病变27.633.90.3042.215.70.0001Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.31健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择 + 紫杉醇 维持治疗： 毒性可进展后的全身治疗Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.维持组 (n=116)观察组 (n=115)P 值后续化疗情况 % %总数70.672.10.933 2线28.424.3 3线19.923.5 4线22.624.3

23、治疗方案数 (中位)220.588总化疗周期数779708(T-检验)后续内分泌治疗情况总数42.239.10.268 2线37.030.4 3线5.27.0 4线0.01.732健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用进展后的全身治疗Im YH, et al. 2012 ASC健择 + 紫杉醇 维持治疗： 没有观察到生活质量的恶化生活质量分析1008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTC QLQ-C30P=0.12781008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTC QLQ-BR23P=0.4419I

24、m YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.维持治疗观察维持治疗观察33健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择 + 紫杉醇 维持治疗： 没有观察研究结论健择+紫杉醇维持治疗转移性乳腺癌较观察组显著延长PFS。健择+紫杉醇维持治疗显著延长OS。健择+紫杉醇维持治疗的耐受性好，容易控制。健择+紫杉醇维持治疗不显著影响生活质量。激素受体（-）、内脏转移、肿瘤负荷大、年轻(50岁)、绝经前的转移性乳腺癌患者，可以在6个周期化疗之后考虑健择+紫杉醇方案维持治疗。Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.34健择在复发转移性乳腺癌治疗中的

25、临床作用研究结论健择+紫杉醇维持治疗转移性乳腺癌较观察组显著延长PF健择与紫杉类的联合应用健择与铂类的联合应用35健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择与紫杉类的联合应用健择与铂类的联合应用35健择在复发健择联合顺铂治疗复发或转移性乳腺癌Heinemann V, et al. Clin Breast Cancer. 2002; 3(Suppl1): 24-29.36健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择联合顺铂治疗复发或转移性乳腺癌Heinemann V,健择+DDP治疗既往接受过蒽环类与紫杉类治疗过的转移性乳腺癌患者年龄18-75岁既往蒽环类与紫杉类治疗过的MBC1个可测量疾病 (N

26、=38)健择 1250mg/m2, d1/8DDP 75mg/m2 d1q3w主要终点：ORR次要终点：TTP、OSWang T, et al. Med Oncol 2011.患者特征 (%)N=38中位年龄 (范围，岁)44 (28-69)ECOG PS 0/1/221.1/71.1/7.9既往辅助治疗 化疗/内分泌治疗65.8/47.4 术后放疗44.7既往MBC治疗 化疗/内分泌治疗100.0/36.8 姑息性放疗26.3既往蒽环类：辅助/转移性 65.8/34.2既往紫杉类：辅助/转移性42.1/57.9患者特征 (%)N=38绝经状态：绝经前/绝经后55.3/44.7HER-2状态

27、IHC 0，1+ (阴性)68.4 IHC 2+ (FISH-)15.8 IHC 2+ (FISH+)，IHC 3+15.8雌激素状态：阴性/阳性52.6/47.4孕酮状态：阴性/阳性63.2/36.8转移灶数：1/2/326.3/50.0/23.7转移灶位置 肝/肺/骨44.7/31.6/39.5 淋巴结/其他44.7/15.837健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用健择+DDP治疗既往接受过蒽环类与紫杉类治疗过的转移性乳腺研究结果：GP方案用于MBC,ORR达到42.1%Wang T, et al. Med Oncol 2011.*95% CI=26.4-57.8%缓解率 (n=38)%已确认的缓解42.1*完全缓解 (CR)-部分缓解 (PR)42.1疾病稳定 (SD)31.6疾病进展 (PD)23.7