产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗培训课件

1、社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%Antimicrob 医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.97 95.96 97.43CHINET 2010-20122医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.97 肠杆菌科细菌 最需关注的-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR肠杆菌科细菌超广谱-

2、内酰胺酶(ESBLs)MDRXDR o超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs）是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -Common ESBL producers:Klebsiella pneumoniae Escherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidal

3、 Salmonella (in some countries)First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella sppPseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumanniiPER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are rare in:Common ESBL producers:KlebsielGuangzhouZh

4、ejiangShanghaiBeijingWuhanHenan Hong Kong社区获得感染ESBLs流行情况2002-2003年中国7个地区社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株GuangzhouZhejiangShanghaiBeiji肠杆菌科细菌产ESBLsAll(1651)E. coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter, Serratia (175)ESBL +?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1

5、)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 肠杆菌科细菌产ESBLsAllE. coliKlebsielESBLs an emerging problemGlasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Labo

6、ratory, Health Protection Agency, Colindale, LondonESBLs an emerging problemGl Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007 Species Distribution of GNB C腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia-Pacific Region（SMART 2007）腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia-Pacifi 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART, 2002

7、-2012, IAI, ChinaData not published北京协和医院杨启文教授提供 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART, 大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA)P0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA)P0.001肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA)P=0.177P=0.404P=0.181北京协和医院杨启文教授提供肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA)P=0.17产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）14产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）1

8、4我国耐药监测ESBLs的发生率（主要是院内分离菌） % Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904 year我国耐药监测ESBLs的发生率% Wang H, Chen 产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooled RR 1.85, 95% CI

9、 1.392.47, P MICs 40%以上亚胺培南和美罗培南的血浆浓度（1g）MIC90Dreetz 产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯类抗生素产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较C产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates碳青霉烯类 12.9% (8 of 62)头孢菌素 26.9% (7 of 26)氨基糖苷类26.9% (7 of 26)选择碳青霉烯

10、类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较

11、不耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事 件，是21世纪的MRSA%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事%year耐药30The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK. pneumoniae 30The Increasing Resistance Ra酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用

12、：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用31酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌产ESBLs菌株感染不同抗菌药物经验性治疗疗效比较内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量（PK/PD参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 （3-5%）不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选！ （近10%病人疗效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469产ESBLs菌株感染不同抗菌药物经验性治疗疗效比较内酰MIC：64mg/LMIC：16mg/L

13、头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究MIC：32mg/L来自张菁教授MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h8 218 430 817% 1615% 322% 6410% 耐药抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8头霉素类对ESBL稳定，不被水解临床疗效不够理想外膜孔蛋白表达下降诱导或高产AmpC酶不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗 Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 200

14、8 Dec; 28(06) 401-412 35头霉素类对ESBL稳定，不被水解不建议作为产ESBL菌株感染产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence

15、 of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-p

16、roducing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经

17、验性治疗疗效比较氟喹诺产ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危险因素之一广谱头孢菌素的治疗Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581产ESBLs菌株血行感染：

18、病死率增加的危险因素之一广谱头产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与MIC的相关性Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Suscepti

19、ble：MIC=8ug/mlMICs =8 ug/ml折点？产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与肠杆菌科对头孢类,氨曲南 新折点 (MIC g/ml)*AgentsCLSI-S19 (2009)CLSI-S20 (2010)SItRSIRCefazolin81632124Cefotaxime816-3264124Ceftizoxime816-3264124Ceftriaxone816-3264124Ceftazidime816324816Aztreonam816324816 CLSI M100-S20. Table 2A. *CLSI 还改写了纸片扩散法的折点肠杆菌科对头孢

20、类,氨曲南 新折点 (MIC g/ml)评估了但不需要修改折点的药物头孢吡肟头孢呋辛Cefamandole头孢孟多Cefonicid 头孢尼西许多第三、四代头孢 菌素Moxalactam拉氧头孢 未被重新评估的折点评估了但不需要修改折点的药物头孢吡肟Cefamandole头CLSI与EUCAST也不一致标准2010CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1R2R4R4R4CLSIS1S8S4S4R4R32R16R16CLSI与EUCAST也不一致标准2010CTXFEPCAZ产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗培训课件产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗培训课件产ESBLs菌株感染：不同

21、抗菌药物经验性治疗疗效比较头孢吡肟 体外往往敏感，但是多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染Current Op

22、inion in Pharmacology 2007, 7:459469产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较头孢吡产ESBLs菌株感染临床决策1. 注重ESBLs危险因素的评估；2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大)。产ESBLs菌株感染临床决策1. 注重ESBLs危险因素的评Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.危险因素和预后Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，000病人产ESBL大肠埃希菌引起社区发

23、作性败血症危险因素的多变量分析Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，影响预后的因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.影响预后的因素Clin Infect Dis. 2010 JCrit Care Med, 2013; 41(2): 580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004，2008年指南基础上修订Crit Care Med, 2013; 41(2): 58脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现s

24、evere sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存Sepsis诊断依据一般变量体温38.3或90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎症变量WBC增多或减少（12000/ul或10%CRP2倍以上PCT2倍以上血流动力学变量低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2/FiO2300急性少尿（2h液体复苏后尿量44.2umo

25、l/l凝血功能异常（INR1.5或APTT60s肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（70umol/L）组织灌注变量高乳酸血症（1mmol/L）毛细血管再灌注下降Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. 51Sepsis诊断依据一般变量血流动力学变量Crit CareSevere sepsis定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）Sepsis导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHg乳酸升高少尿：2h液体复苏后尿量0.5ml/kg/h急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2250急性肺损伤（肺炎）： PaO2/FiO21

26、76.8umol/lTB34.2umol/L血小板1.5Severe sepsis定义：sepsis导致的组织低灌注重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-63753重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：sepsiInfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAda

27、pted from SCCM ACCP Consensus GuidelinesshockBSIInfectionParasiteVirusFungusBa重症肺炎的诊断依据意识障碍呼吸频率30 次/分少尿，尿量20 ml / h 或 80 ml /4h 或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗动脉收缩压90 mmHgPaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250%并发脓毒性休克呼吸衰竭：动脉血气分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO2300消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症） 、休克及弥漫性血管内凝55重症肺炎的诊断依据意识障碍55根据病情分层治疗国内ESBLs菌株感染治疗1. 严重感染的病人：碳青霉烯类；2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深等），应用时剂量应加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。根据病情分层治疗国内ESBLs菌株感染治疗1. 严重感染的临床病例患者曹，女，70岁，发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊血常规：WBC 22.4*109/L，N 93.7%CRP:258.5mg/L临床诊断是： 细菌感染性腹泻继发败血症临床病例患者曹，女，70岁，临床诊断是：临床病例PCT：20.8ng/ml肾功能：Bun 11.21mmol/L，C