小细胞肺癌的治疗从放化疗到手术一种孤儿病培训课件

1、你认为局限期SCLC的最佳治疗是什么？1. 四程诱导化疗后行胸部放疗2. 同步放化疗，其中放疗采用每天2次的超分割模式（45Gy/30fr/3周）3. 同步放化疗，其中放疗采用分割剂量为2Gy的常规分割模式，放疗总剂量达60 Gy4. 化疗和放疗交替进行的模式5. 手术切除后行同步放化疗你认为局限期SCLC的最佳治疗是什么？1. 四程诱导化疗后行一位65岁的老年男性患者，其右上肺出现一个2cm的小结节。穿刺结果提示为小细胞肺癌。PET-CT及颅脑MR均未发现原发肿瘤以外的其他病灶。你建议：1. 手术切除2. 手术切除，若术后分期仍为pT1N0，术后予化疗3. 同步放化疗4. 四程诱导化疗后行胸

2、部放疗5.手术切除，若术后分期仍为pT1N0，术后行PCI一位65岁的老年男性患者，其右上肺出现一个2cm的小结节。穿讨论的话题胸部放疗的地位剂量，分割模式，时机，体积病人选择：局限期 vs. 广泛期外科手术的地位？讨论的话题胸部放疗的地位SCLC的演变National Cancer Data BaseL. E. Gaspar Clin.Lung Ca 201219922007SCLC/NSCLC比值病例数局限期广泛期不能分期19.5 %16,82036 %49 %15 %15.7 %17,31337 %58 %4 %发病率缓慢下降 分期更准确SCLC的演变National Cancer Da

3、ta 小细胞肺癌一些历史性的里程碑第一个临床试验：手术 vs. 放疗。放疗作为一种局部治疗手段，其中位生存时间和总生存很差第一个重大突破：以环磷酰胺为基础的化疗方案的引入过去的十年中另一个重大突破: 两项Meta分析显示局限期SCLC加用胸部放疗疗效达CR者行PCI带来生存获益( 3年生存率提高5.4 % ) 讨论胸部放疗及PCI小细胞肺癌一些历史性的里程碑第一个临床试验：手术 vs. 小细胞肺癌：放疗PIGNON METAANALYSISNew England J. Med. December 1992小细胞肺癌：放疗PIGNON METAANALYSISN小细胞肺癌的胸部放疗 若干问题放疗

4、剂量：45Gy ？更高？分割模式：每天1次？每天2次？时机：早？晚？放化疗的顺序：序贯？交替？同步？照射体积：是否行预防性淋巴结引流区照射？化疗方案：是否以顺铂为基础？病人选择：局限期？.小细胞肺癌的胸部放疗 若干问题放疗剂量：45Gy ？更高？Meta分析：SCLC的加速放疗Mauguen et al JCO 2012Bonner and Turrisi trial685例，中位随访时间12年常规放疗(%)加速放疗(%)总生存3年5年29.618.731.323.8毒性（2度）急性食管炎肺炎血液毒性1258325686PS评分好的患者更能从加速放疗中获益Meta分析：SCLC的加速放疗Mau

5、guen et al在局限期SCLC，胸部放疗剂量提高与生存改善相关基于加拿大地区癌症中心一项关于治疗模式的分析 Mac Rae et al 1997-2007 247例患者 DDP+VP 16：70%放疗 第1-2程化疗时进行：32 % 化疗结束后进行：22.3 %放疗剂量：40-66 GyPCI：65.7 %结果（多因素分析）PS评分基线WBC数目放疗剂量 60 Gy (HR 0.54)仅一项早期的研究提出了有关放疗剂量的问题明确放疗剂量应45 Gy放疗剂量N中位生存时间（年）5年OS (%) 60681.9530.0在局限期SCLC，胸部放疗剂量提高与生存改善相关基于加拿大小细胞肺癌正在

6、进行的III期临床试验CONVERT研究45 Gy 每天2次 66 Gy 每天1次INTERGROUP研究45 Gy 每天2次70 Gy 7周61.2 Gy 5周（因毒性太大而终止入组）小细胞肺癌正在进行的III期临床试验CONVERT研究局限期SCLC的CONVERT研究局限期SCLC的CONVERT研究局限期SCLC的胸部放疗时机早 放疗晚 放疗优点耐药细胞治疗巨块肿瘤 避免早期播散缺点可能对其后的化疗耐药化疗药物剂量需降低照射体积大优点化疗药物可达足量化疗敏感性的评估缩小放疗照射体积缺点产生化疗耐药细胞株细胞再增殖若达CR，肿瘤体积的确定局限期SCLC的胸部放疗时机早 放疗晚 放疗优点优

7、点局限期SCLC：胸部放疗的时机临床试验N放疗时间放疗剂量Gy/fr/wLR %5年OSPerry390 C d.1 C d.6450/25/549686.66.7Murray308 C d.22 C d.10540/15/355552213Work199 d.1 d.16940-50/22Sc77731214Jeremic103 C d.1 C d.4254/36/3.5b.i.d42653015Skarios81 C. d.1 C d.7045/30/3b.i.dNA22*13*Spiro325 C d.22 C d.10550/25/5263716*20* = 3年OS C= 同步放化疗

8、局限期SCLC：胸部放疗的时机临床试验N放疗时间放疗剂量LR胸部放疗的时机III期临床试验 Sun et al Ann Oncol 2013222例局限期SCLC患者随机分组至：胸部放疗与第1程或第3程EP方案化疗同步进行第1程第3程CR中位OS（月）中位PFS（月）粒缺伴发热36 %24.1 12.421.638 %26.811.210.2胸部放疗的时机III期临床试验 Sun et al Ann胸部放疗的时机这些研究存在的问题化疗：均以顺铂为基础（除Perry的研究）均为同步放化疗（除Work的研究）晚放疗组放疗开始时间差异较大：第42天第169天选择标准 分期步骤PCI局部控制或局部复发

9、的定义放疗技术胸部放疗的时机这些研究存在的问题化疗：均以顺铂为基础（除P局限期SCLC胸部放疗时机随机对照研究的Meta分析早放疗组与晚放疗组在OS、PFS上均无显著性差异 OS: HR=1.00 (p=0.92); PFS: HR=0.93 (p=0.14)对OS按“相似”的研究、“不同”的研究进行亚组分析： CT达标率“相似”的研究 HR= 0.79 0.69-0.91 CT达标率“不同”的研究 HR= 1.19 1.05-1.34De Ruysscher et al. J Thoracic Oncol 2011, vol 6 suppl 2: MO19.03局限期SCLC胸部放疗时机随机

10、对照研究的Meta分析早放疗组作者的结论：某些研究中试验组与对照组之间CT达标率的差异最有可能解释不同研究之间OS的异质性。这篇Meta分析结果显示：在那些试验组与对照组之间CT达标率相似的研究中，早期放疗在提高5年总生存方面显示出较为理想的结果。De Ruysscher et al. J Thoracic Oncol 2011, vol 6 suppl 2: MO19.03局限期SCLC胸部放疗时机随机对照研究的Meta分析作者的结论：某些研究中试验组与对照组之间CT达标率的差异最放化疗序贯：毒性较小 无增敏作用 病人选择 放疗照射体积依化疗疗效而异 化疗药物可达理想剂量交替：降低毒性 不推

11、迟放疗, 也不推迟化疗耐药细胞的产生 同步：毒性较大 需要调整化疗药物的剂量 对胸部放疗起到增敏作用放化疗序贯：毒性较小小细胞肺癌化疗、放疗交替模式GregorLebeau Blackstock交替序贯交替同步交替同步病例数1701657482110OS (%)12 3年1511 3年617 5年18毒性相关死亡 死于肺纤维化7 04 32 112 6放疗技术的问题使用侧野小细胞肺癌化疗、放疗交替模式GregorLebeau B从2D到4D放疗IMRT & IGRT大部分临床试验是在常规放疗年代或是三维放疗年代早期进行在Spiro和Murray的研究中，脊髓挡块被用于保证脊髓的剂量低于35 G

12、y，但如今3 DCRTIMRT4 D RT从2D到4D放疗IMRT & IGRT大部分临床试验是在常CONVERT研究期间肺部放疗技术的进展：一项对参与该研究各中心的调研 E.Wilson et al肺癌放疗技术2008N=342013N=34FDG-PET图像用于勾画GTV2028多叶准直器2528IMRTVMAT30142治疗验证 EPID Cone beam CT KV imaging Radiographic portal film到对放疗技术的投资通常都是让人高兴的从靶区勾画到治疗实施但最关键的一点是知道这些新技术是否真正改善了患者的临床结局，以及它们是否是

13、以一种最佳的方式被使用CONVERT研究期间肺部放疗技术的进展：一项对参与该研究SCLC的照射体积？化疗前体积还是化疗后体积？预防性淋巴结照射：见Videtic et al Int.J.Radiat. Oncol.Biol.Phys: 72, 327 2008在目前日常的实践中，不进行预防性淋巴结照射是否安全？SCLC的照射体积？化疗前体积还是化疗后体积？对局限期SCLC不进行预防性淋巴结照射来自一项II期临床试验的证据Colaco et al Lung Cancer 201236例患者中2例发生了PTV以外的孤立淋巴结复发该2例患者均同时存在远处转移对局限期SCLC不进行预防性淋巴结照射36

14、例患者中2例发生了是否行预防性淋巴结照射Han等的回顾性研究Jpn J Clin Oncol 201280例病人50例行预防性淋巴结照射3年总生存：44% vs. 54 % （无显著性差异）孤立性淋巴结失败：ENI组 0 % vs. IFI组 6 %所有发生孤立性淋巴结失败的患者均未行PET分期是否行预防性淋巴结照射Han等的回顾性研究Jpn J C化疗前还是化疗后体积一项III期临床试验 Hu X. et al Cancer 2011按化疗后肿瘤体积按化疗前肿瘤体积N局部复发孤立性淋巴结复发*OS 1 年 3 年4212180.6 %36.2 %4312178.9 %36.4 %* = 孤立

15、性锁骨上淋巴结复发2程DDP + VP-16方案化疗行同步放化疗（45 Gy /30 fr/19天，不进行预防性淋巴结照射）再行3程EP方案化疗 达CR的患者行PCI化疗前还是化疗后体积一项III期临床试验 Hu X. et放疗体积目前的推荐初始化疗后T：化疗后的残留肿瘤体积 N：化疗前的受累淋巴结区域初始同步放化疗CTV和GTV均可参照NSCLC仅适用于行分期PET-CT的患者目前的趋势是像治疗 NSCLC一样去治疗 SCLC放疗体积目前的推荐初始化疗后目前的趋势是像治疗 NSCLC小细胞肺癌放化疗最佳用药经典的顺铂-依托泊苷 相互作用明确 放疗增敏作用 不增加肺毒性 更大的食管毒性 如何用

16、药：每天，24 h持续静滴. 新的可能：紫杉醇，伊立替康，异环磷酰胺 三药联合增加第三种药：更大的毒性，无明确获益小细胞肺癌放化疗最佳用药经典的顺铂-依托泊苷在接受了EP方案联合加速超分割胸部放疗同步放化疗的LD-SCLC患者中应用依托泊苷+DDP 方案化疗或伊立替康+DDP方案化疗的比较 (JCOG0202)：一项III期临床研究The Lancet Onc. 15, 2014在接受了EP方案联合加速超分割胸部放疗同步放化疗的胸部放疗是否只限于局限期SCLC？Slotman et al ASCO 2014广泛期SCLC4-6程化疗后疗效评价为有效者随机分组至胸部放疗组和非放疗组RT: 30G

17、y/10fr + PCI498例，中位随访时间24月88%存在胸部残余病灶胸部放疗组PFS较非放疗组延长 (p=0.001)1年OS：33% vs 28%；2年OS：13% vs 3%胸部放疗是否只限于局限期SCLC？Slotman et al局限期小细胞肺癌包括病变局限于一侧胸腔及区域淋巴结转移，包括肺门、同侧和对侧纵膈，以及同侧和对侧锁骨上区淋巴结，还应包括伴有同侧胸腔积液的患者，不论胸水细胞学是否阳性。SCLC：局限期IASLC的定义 Lung Cancer 1989局限期小细胞肺癌包括病变局限于一侧胸腔及区域淋巴结转移，包括不同临床TNM分期(UICC 6)的生存率不同临床TNM分期(

18、UICC 6)的生存率外科手术与SCLC：III期临床试验英国的一项早期研究1994年由Lad发表在Chest上的LCSG研究 5程化疗（CTX+DOX+VCR）后符合入组标准（客观缓解）者 随机分组至“手术+术后放疗”或“单纯放疗” 放疗= 胸部放疗 50Gy 及 PCI 30 Gy 340例患者 客观缓解率：68 % 144例患者进入随机 68例随机至手术组，其中6例拒绝 76例随机至单纯放疗组，其中8例接受了手术两组在生存上无显著性差异外科手术与SCLC：III期临床试验英国的一项早期研究小细胞肺癌的外科手术治疗LCSG Trial Lad 199470例手术患者的结果 其中62/68来自手术组77 % 完全切除18 % pCR11 % 手术病理为残留非小细胞肺癌成分T3患者切除率低结论：病人选择和评估方面存在问题小细胞肺癌的外科手术治疗LCSG Trial Lad 19SCLC & 外科手术手术切除的患者按不同手术分期的生存率IASLC Database JTO 20096th 版TNMN5年OS%IAIBIIAIIBIIIAIIIBIV689137347633105344433582130SCLC & 外科手术手术切除的患者按不同手术分期的生存率SCLC的局部治疗手段分期治疗替代方案I期、II期III期IV期手术和化疗放化疗化疗放化疗手术？放