免疫耐受和免疫调节

1、关于免疫耐受与免疫调节第1页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四免疫应答类型 固有性免疫应答 适应性免疫应答参与细胞接触 Ag初次应答再次应答T细胞免疫（CI）B体液免疫（HI）效应有无正免疫应答： (免疫应答)负免疫应答：免疫耐受(免疫应答)第2页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四一、概述(一)天然及实验免疫耐受Owen 1945 RBC chimerasMedawar1953人工诱耐实验证实异卵双生小牛（血型嵌合现象）第3页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四Burnet克隆选择学说（细胞系选择学说）（1957-1958）第4页

2、，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四Burnet(18991985) Medawar(19151987) 澳大利亚免疫学家 英国生物化学家 1949年伯内特提出获得性免疫耐受性理论，并为梅达沃的实验所证实，他们于1960 年获奖。标志着现代免疫学理论的诞生。 第5页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四(二) 概念及特性特异性无应答状态特异性记忆性AgT/B活化效应-免疫耐受(Immune Tolerance) 指机体经某种抗原诱导后形成的特异性免疫无应答状态。 （耐受原）特殊负免疫应答第6页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四免疫耐受

3、与免疫抑制/缺陷的比较 免疫耐受 免疫抑制/缺陷原因 ICC克隆清除/不活化， ICC发育缺陷、障碍 条件 先天/后天 后天/先天 未成熟ICC易形成 理，化，生物特异性 高 低持续性 长期/一时 一时/长期合并症 无 感染、肿瘤第7页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四二、诱导免疫耐受的条件（一）Ag因素Ag 剂量 高（Ts）、低Ag 类型小、单体耐受决定基特点 密度高免疫途径 静脉腹腔口服 皮下 肌肉 耐受分离 粘膜局部免疫 全身耐受第8页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 T、B细胞耐受特点T B耐受诱导 易 难Ag TD-Ag TD-Ag ，

4、TI-Ag （低、高剂量） （高剂量）诱导期 短 长 持续时间 长 短第9页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四第10页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四（二）机体因素 1、机体发育程度或年龄 胚胎期新生期成年期 胚胎期、新生期致耐维持终生 成年期致耐可终止 2、动物的种属和品系 3、免疫抑制措施 第11页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四三、免疫耐受形成机制 中枢耐受（不完全） 外周耐受 中枢耐受 克隆清除（clone deletion） 外周耐受 克隆无能（clonal anergy）免疫忽视（immunological ig

5、norance） 免疫调节(抑制细胞)作用 (Treg)免疫豁免/隔离(脑、眼、）CK作用信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信号分子降解分子、促基因沉默分子等）第12页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四（一）中枢耐受（不完全） T细胞 胸腺 阴性选择 自身T、B克隆清除 B细胞 骨髓 （共同自身Ag）组织特异性Ag？（不成熟）第13页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四自身反应性T细胞克隆清除第14页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四第15页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四（二）外周耐受 成熟T

6、、B 克隆无能、抑制等 （组织特异性Ag /非已Ag） 外周免疫器官第16页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四免疫耐受机制 中枢耐受（不完全） 外周耐受 中枢耐受 克隆清除（clone deletion） 外周耐受 1、克隆无能（clonal anergy）/不活化2、免疫忽视（immunological ignorance） 3、免疫调节(抑制细胞)作用 (CD4+CD25+T)4、免疫豁免/隔离(脑、眼、）5、CK作用6、信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信号分子降解分子、促基因沉默分子等）第17页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四无

7、能anerny活化并增殖阻断B7CD28剌激(不成熟DC/自身组织C)1、克隆无能（clonal anergy）克隆清除 克隆扩增 IL-2第18页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 克隆不活化活化并增殖阻断B7CD28剌激(Ag肽-MHC少)(TCR亲和力低)(不足)2、克隆不活化第19页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 2、免疫忽视（immune ignorance）Self-T和self-Ag并存（无碍） 病理情况如感染，分子模拟 自身T活化 自身B旁路活化BAg旁TTh第20页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四3、免疫

8、调节（抑制细胞）作用 (Treg) TGF-4、免疫豁免/隔离(脑、眼、） 生理屏障， TGF- ，FasL（交感性眼炎）第21页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四小结：免疫耐受形成机制中枢耐受（不完全）：不成熟T、B （胚胎期及出生后发育过程） 中枢免疫器官， 共同自身Ag 外周耐受：成熟T、B 外周免疫器官， 特异性Ag /非已Ag第22页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四四、免疫耐受与临床1、建立免疫耐受抑制应答 口服Ag， 静脉注射Ag， 移植骨髓、胸腺 超敏反应 移植 AID 抗感染第23页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，

9、星期四2、打破耐受恢复应答 肿瘤 感染Tumor肽疫苗转基因B7、MHC、IFN-抗TGF-抗体（肿瘤产生TGF- ）CK第24页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四小结1、免疫耐受概念；2、 T、B细胞耐受特点；3、诱导免疫耐受条件。第25页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 免 疫 调 节 （Immunoregulation） 第26页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 免疫调节 免疫应答 免疫调节多层次/网络化/反馈性（负主导）调节模式适度排异自身耐受 AID，超敏反应持续感染，肿瘤 负-耐受正-应答 第27页，共64页，2

10、022年，5月20日，13点55分，星期四概念 免疫调节 指免疫应答过程中，免疫细胞和免疫分子以及与神经-内分泌系统间相互作用，多层次/网络化/反馈性（负为主）调节模式，共同调节免疫应答类型及强度。有效清除抗原，维持机体内环境稳定，其功能失调可致自身免疫病、过敏、持续感染及肿瘤等。第28页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四免疫调节是免疫系统本身具有的能力 1、感知与调节 2、应答与调节 3、调节与干预 4、调节与疾病第29页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 多层次网络化负反馈为主调节模式 1.细胞因子(调节)网络 2.独特型-抗独特型细胞（/抗体）

11、网络 3.免疫细胞调节网络 4.免疫细胞表面膜分子调节网络 5.细胞内信号转导调节网络 6.固有免疫-适应性免疫调节网络 7.神经-内分泌-免疫调节网络第30页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四多层次分子细胞整体群体基因第31页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四一、 基因水平的免疫调节MHC对免疫应答遗传控制BCR、TCR特异性（基因重排）第32页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四（一）抗原调节Ag 刺激Ag 抑制（回复）二、 分子水平的免疫调节第33页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 （二）Ab和Ag-

12、Ab复合物的调节 1.Ab的反馈调节 Ab 抑制Ab产生Ab 促进Ab产生第34页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四抗BCR抗体或抗原抗体复合物交联BCR和Fc R-B抑制B细胞增殖第35页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 2、Id-AId调节第36页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 V区决定基 （独特型）抗原结合部位支架部位 型 型IdId可诱导产生抗Id抗体 （Ab2）Ab2 和 Ab2抗原内影象 抗原表位第37页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四独特型网络和抗原内影象（ Ab2）第38页，共64页

13、，2022年，5月20日，13点55分，星期四独特型网络AgAb1AAb1(Ab2)AAAb1(Ab3)BCR、TCR同样构成独特型网络第39页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 独特型和抗独特型网络免疫应答逐渐减弱第40页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四抗独特型抗体和免疫干预1、用抗原内影像直接制备 Ab1, 2、诱导 Ab2，发挥负向调节作用第41页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 （三）补体免疫调节 CD21（CR2）B细胞共受体CR免疫调理 C3a抑制HI，CI第42页，共64页，2022年，5月20日，13点55分

14、，星期四（四） 细胞因子调节网络第43页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四（五）膜分子免疫调节 激活受体和抑制性受体第44页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四第45页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 （六）胞内信号分子免疫调节第46页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 三、 细胞水平的免疫调节 （一）CD4+T/CD8+T CD4T/CD8T 2/1 正调节 1， 免疫低下第47页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四Ag类型、浓度，APC类型，CK，CAM，激素均可影响Th分化（二）C

15、D4+Th1/CD4+Th2CK 正、负免疫调节网络第48页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四第49页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四第50页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 免疫偏离（immune deviation） Th1或Th2细胞优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。第51页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四Treg (调节性T细胞 )NaveCD4Th1TrTh2IFN-Cell mediated immune responsesIL-4 IL-5 IL-10 IL-13hum

16、oral immune responseTr 1Th 3CD4+CD25+High IL-10 , low TGF-TGF-cell-cell contactNatural Tr in thymus contact-dependentAdaptive Tr in peripheral lymphoid tissue cytokines-dependant 免疫抑制（三）第52页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四* T细胞功能亚群调节网络第53页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 （四）活化诱导的细胞凋亡 （activation-induced cel

17、l death，AICD） 活化的T细胞、NK细胞表达的FasL， Fas-FasL诱导的自身、靶细胞凋亡第54页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四+（五）其他细胞的调节 B 细胞、 巨噬细胞、NK细胞均存在不同的功能亚群 第55页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四四、 整体（一）固有免疫与适应性免疫调节 固有免疫与适应性免疫调节网络IL-10Treg产生HO-1催化血红素分解产生CO抑制效应性T细胞IL-2产生第56页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四（二）神经系统-内分泌系统-免疫系统的调节 第57页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四 1.神经-内分泌-免疫调节网络第58页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四1. 神经系统免疫系统神经递质TB多巴胺内啡肽脑啡肽第59页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四2. 内分泌系统免疫系统类固醇 、PGE 、雌激素 、生长激素 、Insulin 、甲状激素 雌激素IFN- MHC I、II MHC II 自身免疫病第60页，共64页，2022年，5月20日，13点55分，星期四3.免疫系统 神经系统 内分泌系统IL-1、IL-6（内源性致热源）IL