GLP的实施及对药物非临床研究的质量保证课件

1、2022/10/411我国GLP的实施及对药物非临床研究的质量保证国家食品药品监督管理局药品认证管理中心从法律的角度 第五章 药品管理第三十条药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。第九章 法律责任第七十九条药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销药品生产许可证、药品经营许可证

2、和药物临床试验机构的资格。 GLP是药品管理法的配套法规药品 药品管理法 法律 药物非临床研究质量管理规范 (GLP) 法规研制 药物临床研究质量管理规范 (GCP) 法规 药品生产质量管理规范 (GMP) 法规 生产 中药材生产质量管理规范 (GAP) 法规 医疗机构制剂配制质量管理规范 (GPP) 法规经营 药品经营质量管理规范 (GSP) 法规 从药品管理法及其实施条例必须清醒的认识到1、从事药物非临床研究，即毒理研究，必须执行GLP。 没有非GLP的 毒理研究必须增强 GLP意识 GLP源起 GLP这一述语由政府用于控制实验室是在70年代初，新西兰是第一个正式提出这个概念的国家。在70

3、年代中期，美国FDA在评审复核一家大药厂递交的两个重要治疗产品的申报资料时，发现资料中存在着相互矛盾的数据和在研究报告中有无法接受的实验室工作规程。为此，科学家们提出对该药厂实验室进行“追因”调查和核实，以确定数据不一致的原因和程度。1975年7月10日，美国FDA的负责人在议会听众会上报道了FDA对此案的调查结果，主要发现如下问题：实验构思和设计不合理，资料分析不准确。技术人员不懂得遵循方案、准确观察、准确给药和资料保存的重要性。管理者没有确保对重要资料进行评述或适当的人员监督。研究设计方案不够全面，从而很难对所得到的资料进行评价。没有保证对与研究有关人员进行资格审查和培训。忽视实验室规章制

4、度，动物管理和资料保存办法。GLP的宗旨规范实验室工作，保证实验数据的质量：科学性可靠性准确性完整性我国GLP的实施1993.12国家科委颁发药品非临床研究质量管理规定（试行）1999.11 SDA颁发实施药品非临床研究质量管理规范（试行）2001.2 新修订的药品管理法将GLP列为法定要求 2003.8 SFDA发布药物非临床研究质量管理规范2003.8 SFDA发布GLP检查办法（试行）及标准，并于9.1开始实施2004行政许可法实施，GLP认证被列入SFDA的行政许可目录2006年制定GLP认证办法和标准，已经发布即将发布的药物研究监督管理办法规定只有通过GLP认证的实验室提供的毒理研究

5、数据才可用于新药注册GLP的适用范围为药品注册目的而进行的非临床安全性评价：单次给药毒性试验多次给药毒性试验生殖毒性试验遗传毒性试验致癌性试验局部毒性试验免疫原性试验依赖性试验一般药理试验毒代动力学研究具有放射性物质的安全性试验具有生物危害性的安全性试验GLP提高研究质量的方法/措施规定各类人员的资格和职责保证稳定和适当的基本实施保证可靠的试验系统和材料规范各种试验和操作（SOP）强调实验资料记录和保存系统建立完善的质量保证体系规定各类人员的资格和职责具备相应的专业背景和经验经过GLP培训经有关SOP的培训明确自己在实验室工作的职责存在有关任命书和履历表GLP提高研究质量的方法/措施保证可靠的

6、实验系统和材料试验动物来源可靠，品系和级别符合试验要求所采用的测定或检验方法应经过验证（validation)样品的处理和测定要及时样品的接受、保存条件、处理过程、测定条件、过程均应有记录实验用试剂和药品均应有完整的标签（品名、来源、浓度、配制时间、有效期） GLP提高研究质量的方法/措施GLP提高研究质量的方法/措施制订并执行SOP内容供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析；动物房和实验室的准备及环境因素的调控；实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理；计算机系统的操作和管理；实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理；实验动物的观察记录及实验操作；各种实验样品的采集

7、、各种指标的检查和测定等操作技术；GLP提高研究质量的方法/措施制订并执行SOP内容濒死或已死亡动物的检查处理；动物的尸检以及组织病理学检查；实验标本的采集、编号和检验；各种实验数据的处理；工作人员的健康检查制度；工作人员的培训制度;质量保证部门的工作规程；SOP的制订、修订和管理；非临床研究机构认为需要制定SOP的其它工作；GLP提高研究质量的方法/措施制订并执行SOP制订SOP的程序专题负责人或有经验的相关工作人员起草经质量保证部门审核并签字确认机构负责人书面批准任何修改要再经质量保证部门审核，机构负责人批准GLP提高研究质量的方法/措施制订并执行SOP制订SOP的原则依据充分简明准确操作

8、性强避免差错格式统一GLP提高研究质量的方法/措施制订并执行SOP执行SOP的原则加强培训严格遵守方便参阅 偏离记录 及时修订没有书面记录，就没有发生! No documentation, no happening!GLP提高研究质量的方法/措施保证实验记录和报告的真实可靠对实验记录的要求及时准确实时、实地记录，不得补记或随意增减数据采用和仪器精确度相适应的有效数字真实完整必须和实际测定值保持一致应包括样品名称/编号、所属实验项目、送样时间、样品处理和保存方法、测定时间、实验条件、测定方法、测定结果等每项实验的操作者、记录者、复核者应签字可溯源实验报告中的内容有源文件GLP提高研究质量的方法/

9、措施质量控制（QC，Quality Control） 定义质量保证体系中，为达到非临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为。一个贯穿非临床研究始终，发现问题、寻求解决办法并最终解决问题的连续过程。实施者由SD全面负责,由研究操作者具体实施和执行。质量控制（QC，Quality Control）内容：定期验证实验系统和校准仪器设备严格按照SOPs和实验方案进行操作数据的记录要及时、直接、准确、清楚，签名并注明日期经常自查数据记录的准确性、完整性更正错误时要按照规定的方法质量保证部门 QAU非临床研究机构应设立独立的质量保证部门，其人员的数量根据非临床研究机构的规模而定。目的是确保非临

10、床研究机构的设施、设备及实验的运行管理符合GLP的要求。质量保证部门 QAU职责：文件审查(Review documents)内部或外部审核（Perform in-house and external audit)向管理层报告审查或审核结果(Report findings to management)保存文件（Keep documents)接待药品监督部门的检查（Host regulatory inspection)提供建议和培训(Provide advice and training)质量保证部门 QAU文件审查(Review documents)实验方案和研究计划及其修订SOPs及修订实验

11、记录（SDV）仪器设备验证/校准记录计算机系统的开发文件总结报告及修订质量保证部门 QAU总结报告的审查要点总结报告包括GLP要求的所有项目存在研究方案中所要求的所有指标的原始数据研究方案中所要求指标的数据均在总结报告中列出总结报告中的图、表、数据和原始数据一致总结报告的文字叙述和图、表、数据及原始数据一致研究是按照实验方案和SOPs进行的质量保证部门 QAU内部或外部审核（Perform in-house and external audit)对研究项目各阶段的定期审核动物饲养设施仪器设备SOPs管理人员培训档案管理计算机系统外部委托单位实验动物、动物饲料、试验药品供应商质量保证部门 QAU

12、审核（Audit)定义：系统地、独立地对非临床研究相关行为和档案的检查，来评价非临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循研究方案、SOPs、GLP和相关法规要求.要点：预先制订计划遵循标准操作程序按照研究方案依从GLP及法规要求记录、报告并存档进行跟踪检查质量保证部门 QAU报告审核结果（Report findings)向机构负责人与SD报告书面报告列出审查审核发现陈述审核的标准（依据GLP、方案、法规、SOP）提出整改建议质量保证部门 QAU保存文件（Keep documents)保存主计划表、实验方案和总结报告的副本审核和审查的内容、存在的问题、采取的措施等详细记录所有SOP

13、的副本及修订记录QAU和QC的关系质量不能逆取而得，只有研究者才能真正保证试验的质量QAU能够监督并帮助研究者更好地实施QC，但没有QC的QA是没有意义的QAU与研究者的关系既独立又合作QA的作用是审核或审查而不是作出科学上的决定QAU人员在发现研究人员的缺陷时应帮助其改正问题而不应嘲笑或斥责后者Audit时应当尽可能小地影响研究人员的工作在向机构管理层提交审核报告前，先将发现的问题反馈给有关人员，有利于进一步澄清事实研究者要坦然并合作地对待QAU核/查明确审核/查的目的和过程为QAU的审核/查提供方便“问题”几乎不可避免，既无必要也很难“遮掩” 视审核/查为培训、改善、提高的机会适当的实验环

14、境精确的仪器设备可靠的实验系统合格而尽职的人员规范、标准的操作（SOP）可靠而完整的实验记录科学的设计和研究方案准确而可靠的研究结果合格的试验材料质量保证体系客观而完整的总结报告合理的设施GLP理念事前布控，事后可溯写所要做的做所已写的记录所做的报告记录的我国对GLP实施的监督管理资格认证 药品注册只接受通过GLP认证的实验室提供的安全性评价数据定期复查 三年一次，只有复查合格者才能继续持有资格日常检查 通过跟踪检查和飞行检查保证所有研究项目均严格执行GLPGLP认证/检查的程序复查限期整改合格需整改不合格认证证书定期复查取消资格不合格公告申请初审受理现场检查资料审查GLP认证检查的内容组织机

15、构和人员组织管理部门工作人员机构负责人QAU项目负责人试验和动物设施动物饲养和管理设施供试品和对照品的处理设施功能实验室试验资料与标本管理GLP认证检查的内容仪器和设备和试验材料仪器设备供试品和对照品动物饲养体外试验材料标准操作规程制订管理实施GLP认证检查的内容研究工作的实施专题名称和代号试验方案的制订、修订和实施试验操作和记录动物异常的处理总结报告及修订资料档案归档完整归档时间新认证办法与原检查办法的比较性质:从部门的监管手段国家行政许可检查通知认证证书检查标准:160多条270余条评价方法:评分制 “Yes” or “NO”发现的问题强调具体事实要求提高：整体要求提高设置了关键（*)、重

16、点项目(*)增加了某些要求，例如对供试品的含量、浓度的监测等申请的试验项目必须开展过该项目的研究提交申请前必须运行12个月以上GLP实验室检查存在的问题检查结果的评价类别（美国）NAI： 未发现明显问题。VAI： 存在问题不至于影响试验结果。VAI-1：存在一些不一定影响试验结果的问 题,可能要受到警告。VAI-2：存在明显的问题，涉及的试验结果可能被拒绝 。 VAI-3：存在的问题较多，涉及的试验结果不可能被接受，可能影响研究资格。OAI： 不合格，全部试验都可能不予接受。年度次数NAIVAIVAI-1VAI-2VAI-3OAI19796320001198054459000019815846

17、523501982591701213152198359200221152198481440117163198569190332141198682390026143198791470026108198873320224141198990460130103199061320315471991723901183111992824102267719935024001871合计988494162926913149出现问题的频率并不因执行GLP的年限增加而减少，说明不仅仅是经验问题。988次检查评价结果的年度分析序号问题类别实验室数百分数（%）1SOP359362实验方案及实施349353人员/管理/SD282294仪器设备的维护校正245255QAU运作232236总结报告231237试验品和对照品190198动物饲养管理169179试验记录1501510动物/实验设施951011拒绝检查81出现问题类别最多的是：