急性髓系白血病诊断与治疗进展0606课件

1、急性髓系白血病诊断与治疗进展 遵义医学院附属医院儿科 陈艳急性髓系白血病(acute myeloid leukemia ，AML)是一组多异质性带有髓系特点的恶性疾病，白血病细胞丧失分化、成熟能力以及异常增殖，使恶性细胞在体内积累，造成正常造血功能低下。儿童急性髓细胞白血病在化疗、 HSCT 、支持治疗、 分类的细化以及MRD ，AML已经取得了很大的进步,但是各种亚型的治愈率仍然很低，仍然需要新的治疗方法最近白血病干细胞 生物学及基因研究的有了新的进展Br J Haematol. 2012 November诊断检查: 形态学（Morphology,M）：免疫分性(Immunology,I )

2、: WHO 标准包括 CD34,CD117, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33,CD64, CD65, MPO, i-lysozyme, CD41, and CD61;诊断检查: 常规染色体检查能出70-80%染色体转变有部分融合基因，FISH以帮助查出t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13.1q22)t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重组基因(高达25%)上述三类已经占儿童AML50%. 2008 WHO classification将t(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLT3作为独立

3、分型7-, 5-/5q-(3%-5%) 50%婴儿有MLL-rearranged AML预后因素年龄WBC计数前驱MDS或MPN病史及治疗反应细胞遗传学和分子学特征MRD年龄是儿童AML的独立预后因素 424例 儿童AML(非APL) 复发率随年龄增加4.3%/year 死亡率随年龄增加4.4%/year 10岁以上儿童近年来风险更高 Razzouk BI(st.Jude) 危险分组细胞遗传学分子异常 良t(8,21)inv(16)t(16;16)t(15;17)细胞遗传学正常，有NPM1突变，CEBPA不伴FLT3-ITD 中细胞遗传学正常+8t(3;5)t(9;11)(p22;q23)其他

4、未确定的c-KIT突变伴有：t(8,21)inv(16)t(16;16) 差复杂核型（3个异常核型)-5,5q-7,7q-其他11q23异常，非t(9;11)Inv(3)t(3;3)t(6;9),t(9;22)EVI1高表达（伴或不伴3q26异常）细胞遗传学正常，伴FLT3-ITD，但不伴NPM1突变染色体异常与预后染色体异位基因发生率(%)5年EFS(%)5年OS(%)t(8;21)ETO-AML11255-7175-85inv(16)MYH11-CBF872-8875-85t(15;17)PML-RARa127190t(1;22)RBK15-MKL12-3t(1;11)AF1-MLL392

5、100t(4;11)AF4-MLL22927t(6;11)AF6-MLL51122t(9;11)AF9-MLL435063t(10;11)AF10-MLL133145FLT3 突变临床特征 - 高WBC计数 - PB/BM 原始细胞比例增高 - LDH增高预后意义：儿童生存率30%大剂量蒽环药物效果不好，异基因HCT可获益 FLT3 突变Metzeler KH. J Clin Oncol. 2009; 27:5031-5038.NPM1 突变临床特征 - 女性多见，常见M4 - 高WBC和PLT计数 - BM原始细胞比例增高 - CD34弱表达或不表达NPM1+FLT3ITD- 预示良好的CR

6、、DFS、RFS、EFS、OSCEBPA 突变临床特征 - 女性多见 - M1、M2、M4多见 - 高HB、低PLT - PB 原始细胞比例高 - 髓外浸润少见预后意义：预后良好的独立因素SETBP1体细胞突变734例患者进行了SETBP1测序15%AML7%CML,15% (CMML) 是在白血病的进展过程中后天获得的，证明SETBP1基因突变与髓系白血病的发病相关。美国Taussig癌症研究所RUNX1基因突变57例初诊时RUNX1突变阳性患者，46例在复发时仍可被检测到。在7例(123%)患者治疗后检测到与初诊时不同的新RUNX1突变。第54届美国血液学会(ASH)年会 BRAF、CUL

7、2 、 COL4A5 23例儿童AML患者发现了新发现了BRAF、CUL2和COL4A5基因突变 这些基因与AML的发病密切相关。东京大学SETD2突变一种新的白血病肿瘤抑制基因，SETD2的功能丧失能够协同促进白血病的发展。中国医学科学院血液学研究所的竺晓凡与OS期相关的基因与总生存期短相关的基因： TP53、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、DH1或TET2可以很好地指导临床治疗和预后评价。德国在诊断、分类和预后评价AML的诊断、分类和预后评价一直依赖于形态学、细胞遗传学检测。但对于正常核型的AML，诊断的准确率很低。正常核型存在NPM1、FLT3和CEBPA突变亚型，接受同种异体干细

8、胞移植有效。正常核型存在如TET2、ASXLI、 DNMT3A 、 IDH1/IDH2和PHF6突变，与预后不良有关。MRD与异基因造血干细胞移植183例AML患者移植前CR MRD(+)，移植后复发率较高、DFS和OS较短。 MRD (-)，患者在CR1或CR2后接受移植都具有 极好的治疗效果。有极少量MRD的患者预后都不好MRD(1%)水平越高，患者疗效越差美国西雅图华盛顿大学MRD与预后St.Jude Elaine Coustan-Smith 46例AML儿童MRD不同浓度与OS 2012 American Society of Clinical OncologyMRD与3年OSMRD与

9、3年OS的关系MRDCR1CR阴性7371阳性2747MRD阳性患者死亡的风险是MRD阴性患者的327倍 n=36MRD与复发率MRD与复发率的关系MRDCR1CR2阴性2120阳性5968复发的风险较MRD阴性患者提高546倍。德国814例AML患者中25.9%患者具有RUNX1突变P0001P=0016RUNX1基因MRD检测与EFS及OS有关WT1和NPM1 MRD与复发在278例初诊AML患者中 NPM1 0.1% WT1O.5% 被定义为MRD良好组。反之为不良反应组。结果表明诱导后WT1 及NPM1 MRD水平对复发具有预测作用鉴定出复发高危患者的意义 在初诊时常规进行FISH及细

10、胞遗传学检测及评估必要的分子异常，以识别易于发生治疗失败的高危人群（具有KIT突变患者的复发率高达70%，生存率更低。一旦复发治疗效果极差，即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此。） 因此，快速地鉴定出复发高危患者并提前对他们进行更积极的治疗(如早期进行造血干细胞移植)，可能降低复发率并延长患者的生存期。AML的治疗策略有抗增殖诱导细胞分化促进细胞凋亡针对细胞表面抗原的免疫治疗诱导治疗我国儿童AML诊疗建议（中华儿科杂志2006年第11期） 中、低危AML首选DAE方案， 高危首选IAE方案。用原方案两个疗程诱导。诱导治疗德国BFM98方案: 第一次诱导：IAE Ara-C 100mg/m2/

11、d 连续滴注 d1, q12h d3-8 Ida 12mg/m2/d d3-5 Vp16 150mg/m2/d d6-8 第二次诱导：HAM Ara-C 3g/m2 q12h d1-3 MIT 10mg/m2/d d4-5诱导治疗美国CCG2891: DCTER 方案D1-4, 间隔6天，重复一次。 DEX 6mg/m2/d Are-c 200mg/m2/d 6TG 100mg/m2/d Vp16100mg/m2/d DNR 20mg/m2/dCR 80%; 10年EFS 39% ; OS 51%缩短最初两次诱导化疗间期为6天较等待骨髓恢复后再化疗可明显改善长期生存率诱导治疗英国MRC 10:

12、 DAE 双诱导 DAE: Ara-C 100mg/m2 Q12hX10d DNR 50mg/m2X3d Vp16 100mg/m2X5d 间隔21-28天，开始第二个DAE方案，第二次Ara-C用8天 DEA与MAE方案比较，在CR和OS没有差别 DAE与FLAG-Ida比较，后者骨髓抑制严重，治愈率没改善 诱导治疗 对比DNR和Ida： CR率相似，DFS率和CR后生存率DNR明显差于Ida, 但两组OS率相似，提示不准备异基因HCT者，宜选择Ida的方案，但感染发生率高。欧洲肿瘤白血病组/意大利成人血液病组（EORTC/GIMEMA)以高三尖杉酯碱为主要组成成分进行诱导化疗HAA组、HA

13、D组和DA组比较（ 207例HAA、 206例HAD与207例DA）CR死亡率3年EFSHAA755.835.4HAD 61.96.632.5DA45123.1中国治疗AML的多中心随机分组的期临床试验大剂量甲基强的松龙大剂量甲基强的松龙(20-30 mg/kg/d ，3-7天)可诱导AML多亚型（M1, M2, M3, M4, M7）细胞分化，促进细胞凋亡，加速正常白细胞恢复。加入诱导化疗方案中，CR率由62%增加到88.4Hicsonmez G 土耳其17年临床经验缓解后巩固治疗根治性缓解后治疗：采用中大剂量Ara-C 1. DNA 40mg/m2/d, d1-2 或Vp16 100mg/

14、m2/d, d1-2 Ara-C 1g/m2 q12, d1-4或Ara-C 2g/m2 q12, d1-3 连用3个疗程 2. HA 2个疗程 3.中大剂量Ara-C+DNA(Vp16) ，1个疗程 疗程间隙3-4 周，总疗程12-15个月 我国儿童诊疗建议缓解后巩固治疗大多数协作组采用含大剂量 Ara-c的方案，但剂量和使用方法有不同。巩固疗程2-4次不等。巩固后一般停止治疗，追踪观察。BFM 是唯一采用一年低剂量维持化疗，6TG及Ara-c.英国MRC10/12 方案：MACE/MidAC Amsacrine 100mg/m2/d d1-5 Ara-c 200mg/m2/d d1-5 连

15、续滴注 Vp16 100mg/m2 d1-5 MIT 10mg/m2/d d1-5 Ara-c 1.0/m2 q12h d1-3, 共6次 缓解后巩固治疗美国COG AAML0531方案 巩固3个疗程： 第一疗程(AE) Ara-c 1g/m2 q12hx5天， Vp16150mg/m2/dx5天 第二疗程（MA) MIT 12mg/m2/d d3-6 Ara-c 1g/m2 q12hx4天 第三疗程（CAPIZZI II)Ara-c3g/m2 q12h d1,2,8,9 L-ASP 6000IU/m2 肌注 d2,9 Ara-c42小时后。 Ara-C 总剂量42g/m2缓解后巩固治疗异基因

16、造血干细胞移植 指征： 1. 高危 CR1 2. 复发CR2 3. 条件优越的中危AML CR1 4. APL治疗一年后融合基因持续阳性骨髓抑制性维持治疗： 限于经济原因不能进行以上治疗者。DA，HA, EA, CE轮替治疗，第一年每4周一疗程；第二年每6周一疗程；第三年每6-8周一疗程。CCR 3年停药。我国儿童诊疗建议造血干细胞移植国际上的观点：具有良好细胞遗传学的低危者CR1 不做。英国、美国、北欧在高危和非标危患者CR1时行HSCT.德国BFM 2004 停止在CR1 HSCT。争议在复发后能否达到 CR2, 否移植后复发率高。结论： 预后良好组选择性移植 预后中等和不良组大多数接受移

17、植。新的靶向治疗药物quizartinib (AC220)39%的FLT3-ITD阳性难治AML患者，服用AC220后获得CR。 目前复发/难治FLT3-ITD阳性AML患者靶向治疗取得的最好疗效。美国MD安德森癌症中心的ConesCrenolanib(CP-868) 具有抗AC220耐药性的FLT3抑制剂，在临床上应用于治疗FLT3-ITD或AL突变的AML患者的潜能。加州旧金山大学(HMA)SGI-110二代去甲基化药物78例患者(64例AML，14例MDS)接受剂量递增治疗：结果表明，耐受性好，获得25%的平均去甲基化水平。获得了较高的药代动力学改善。美国MD安德森癌症中心Kantarjian建议 AML患者必须在初诊时明确高危因素，这既有助于病情预测，又有利于治疗方案的选择，至少需要在诊断时用