中试试验方案

1、11 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排2一、 试验项目小组成员与职责1 组长：王具明2 顾正辉3 组员：操作工人 10 名职责分配如下：负责编制中试产品的工艺规程、安全标准操作规程、岗位操作法及事汪部长慕龙治朱立荣柴志善顾正辉负责工程设备选型。组织环境及安全性论证。负责开工前的设备检查确认。二、 试验目的1 产品质量可控的检验标准，为今后公司

2、申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。2 本次试验通过对小试产品的放大研究，为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范，为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑，硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是 20 世纪 80 年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。尤其近几年来，市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量

3、呈逐年上升趋势，原料药硝苯地平供需量也在上升。苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物，其国内市场生产厂家不多，通过调研发现，南非等第三世界国家需求较大，有一定市场价值。四、产品试制项目工艺技术方案1 硝苯地平工艺技术方案1.1 化学反应过程及生产流程图1.1.1 化学反应过程2+ 2 + 3323332NH333邻硝基苯甲醛乙酰乙酸甲酯氨水硝苯地平346.34151.1116.117.031.1.2 .工艺流程图套吡环合啶母液性炭1.2.1.1 投料配比及投料量名称邻硝基苯甲醛乙酰乙酸甲酯氨 水甲 醇冰醋酸吡 啶备注：根据批混量，邻硝基苯甲醛投量可以在604 范围内适当调整，其它原料按以上配比进

4、行相应改变。1.2.1.2 工艺过程平确认环合罐完好、罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开环合回流冷凝器冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。打开环合罐的投料口，将计量无误的60kg邻硝基苯甲醛投入罐内，随后，将甲醇计量罐内已备的80L甲醇先放入罐内，再将乙酰乙酸甲酯计量罐中已备好的120L乙酰乙酸甲酯先放入罐内一半即60L880mL冰醋酸和1260mL吡啶投入罐内，封闭投料口，启动搅拌，打开夹套蒸汽阀加热，加热至 403止，保温搅拌0.5小时。保温毕，将乙酰乙酸甲酯计量罐内剩余的60L乙酰乙酸甲酯放入反应液中，再继续加热升温至75544L14L，以后各次4加入5L1小时2.5小时。90L精馏

5、甲醇放入罐内，关闭夹套蒸汽阀，打开夹套冷却水进出水阀，进行冷却降温，待料液温度降至1520时，将反应液放入离心机内进行离心甩滤40L甲醇分两次冲洗滤饼，至甩干、出料、称重，得11220kg（湿重）硝苯地平粗品。申请取样检验，检验合格后转入精制工序。1.2.2 精制1.2.2.1 投料配比及投料量10.0（）0.036（W/W）活性炭2kg1.2.2.2 精制工艺过程确认粗品精制罐完好，罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开粗品精制罐回流冷凝器阀和冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。向无水乙醇计量罐抽入560100L无水乙醇，确认无误放入粗品精制罐内，启动搅拌，打开投料口，将5610kg（湿重）

6、硝苯地平粗品、2kg活性炭、包装零头、精母液浓缩品（精母浓缩品10 kg）投入罐内，封闭投料口。开夹套蒸汽阀缓慢加热至755，保温回流0.5小时。精制保温回流毕，趁热进行压滤，精制液经压滤包除炭后压至结晶罐内。精制液压毕，用30L热无水乙醇洗罐并经压滤包连同洗炭，洗液一并压入结晶罐内，启动结晶罐搅拌。压滤完毕，打开结晶罐夹套冷却水进出水阀，降温结15时，结晶料液放入精品离心机内，进行离心，母液甩净后，用40L无水乙醇冲洗滤饼，洗液与母液一并抽入精品母液浓缩罐内待浓缩。滤饼至甩干、出料，称重，得5010kg（折干）硝苯地平湿精品。申请取样检验，待检验合格后，转入干燥工序。1.2.3 干燥、粉碎、

7、混合、包装将2批检验合格、计量无误的硝苯地平湿精品，投入热风循环烘箱内，打开夹套蒸汽阀加热，使箱内温度升达902时，烘干1小时。将干燥后物料进行粉碎，粉碎后物料装入双层塑料袋，同时申请化验室取样检验，取样毕检斤计量，每袋净装20kg，封口包装。2 苯酰甲硝唑工艺技术方案2.1 化学反应过程及生产流程图2.1.1 化学反应过程HOCl OCCOONON23N+ON+23N+NNH甲硝唑苯甲酰氯140.6吡啶苯酰甲硝唑吡啶盐酸N盐171.279.1275115.52.1.2 工艺流程图5苯酰甲氯吡盐啶无甲水烷醇液洗水废液苯酰甲2.2 工艺过程2.2.1 苯甲酰化工序 投量配比及投料量原料编号原料名

8、称ZP4040ZP1300ZP1320ZP1330甲硝唑二氯甲烷吡啶1.011.731.231.11苯甲酰氯7058备注：根据批混量，甲硝唑投量可以在 7510 范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。 工艺过程由接收罐内将计量无误的 340L 出冷盐水阀。打开投料口，将计量无误的75kg 甲硝唑投入，封闭投料口。将高位计量罐内计6量无误的 44L 吡啶放入罐内。开夹套蒸汽加热，使罐内料液温度缓慢升至 405。由高位计量罐滴加计量无误的苯甲酰氯 58L，滴加时间控制在 5010 分钟内，控制料液温度在 355。滴毕，在 403保温搅拌 1.5 小时。打开放料下口阀，放料压滤，料液经压滤

9、包除340L 二氯甲烷压入酰化罐内洗罐，洗液经洗罐后放入压滤包内，关闭下口阀，浸泡 15 分钟后，给压滤包加压，将洗液再压回酰化罐内，供下批投料使用。2.2.2 蒸馏结晶工序夹套蒸汽缓慢加热，当温度升至约36 时有二氯甲烷蒸出（注意蒸馏速度要适量不可过快，明显减少时（温度约升至65）逐渐开启接收罐的真空，改成减压蒸馏，以尽可能地蒸净料液中残留的二氯甲烷。待二氯甲烷蒸净后（蒸出量在 905% 50入罐内，封闭投料口。开夹套蒸汽加热至料液温度达75，在75保温搅拌 10 分钟。保温毕，关闭夹套加热蒸汽、打开冷却水进出口阀，降温结晶，待温度降至15，关闭冷却水进出口阀，保温 1 小时。启动离心机，放

10、料甩滤，母液收集待回收乙醇，滤饼用适量饮用水冲洗，洗水弃掉，滤饼至甩干，出料、称重，为苯酰甲硝唑湿粗品。出料完毕，蒸馏罐及离心机用饮用水冲洗至目测无残留物止。2.2.3 粗品精制工序 投量配比及投料量苯酰甲硝唑湿粗品11752210（）ZP5010纯化水3030 工艺过程将湿粗品和备好的 2 210L（85%）乙醇放入罐内，启动搅拌，开夹套蒸汽缓慢加热，升温至 755出现回流，保温搅拌 205 分钟。确认除炭压滤包已上好，打开下口出料阀，放料、压滤除炭，料液经压滤包压入结晶罐内。确认料液已压净，启动结晶罐搅拌，打开夹套冷盐水进出口阀，冷却降温，待温度降至 15时，关闭冷盐水进出口阀，保温搅拌

11、1 小时。保温毕，启动精品离心机，放料甩滤，母液经地缸抽入计量罐内，可供下批粗品结晶时套用。滤饼甩至 20 分钟后将排液软管接头由地缸切换到排水管接口，用高位计量罐备好的 30L 纯化水冲洗结晶罐，洗水一并冲洗滤饼，滤饼甩滤 30 分钟。打开离心机机盖、出料、称重，为苯酰甲硝唑湿精品，装入专用周转车内，通知检验员取样检验。结晶罐及离心机用纯化水冲洗至目测无残留物止。2.2.4 干燥、粉碎、混合、包装工序将检验合格的苯酰甲硝唑湿精品抽入真空干燥混合机内，封闭抽料口。启动真空干燥混合机，缓慢升温至 2 7-8 小时。干燥毕， 将 2 批干品物料抽入混合机内，混合305 分钟，停机放料，装入双层塑料

12、袋称量，每袋净装25kg，申请成品取样检验，取样后封口。封口后物料经缓冲间传入包装室内装进备好并已粘贴好有产品批号标签的包装桶内， 8 桶 200kg 为一个产品批号，包装剩余零头存放在专用桶内，送交粗7品精制岗与下批粗品混合重新精制。包装完毕将料桶置于待验区域存放，待检验合格后将生产批记录送交车间生产负责人及质保部审核、签字，同意放行后持交库单和检验报告单，将成品交库。五、试验项目安全风险评估和事故应急预案1 硝苯地平安全评估和事故应急预案1.1 本车间为防爆车间，严禁一切明火作业，若需动火作业，必须停产清场，将罐内及管道所有物料放净，并用大量清水冲洗处理，冲洗后再将罐内充满水，处理完毕请安

13、保处主管安全防火负责人检查确认，并开具动火证方可动火作业。1.2 乙醇为易燃挥发性液体，其蒸汽与空气混合可形成爆炸混合物，遇高温、明火有燃烧爆炸危险，在使用时不得洒漏，如有洒漏需用大量清水冲洗。1.3.甲醇为易燃挥发性液体，有麻醉作用。有毒、对眼睛有影响，严重时可导致失明，其蒸汽与空气混合可形成爆炸混合物，遇高温、明火、氧化剂有燃烧爆炸危险，在使用时不得洒漏，如有洒漏需用大量清水冲洗。1.4 生产操作中不得使用铁制工具开启甲醇、吡啶、和无水乙醇桶盖。投料口及压滤包坚固螺栓时必须使用铜制搬手，以免产生火花。1.5 吡啶有特殊臭味，属易燃危险品，使用时注意通风。1.6 冰乙酸有腐蚀性，如有洒漏需用

14、大量清水冲洗。1.7 压滤包在压滤时，如有渗漏，不可以带压紧固，确须紧固必须泄压后再行处理。1.8 压滤包保温温度严格控制在65-70，如果温度偏低，滤液易析出结晶堵塞管道，若温度过高，易使滤液变色影响产品质量。1.9 使用氨水时要带防护眼镜和胶手套，以防溅落眼睛及皮肤上，若溅到眼或皮肤上，要立即用大量清水冲洗，后视情况再去就医。1.10 硝苯地平有较强的降压作用，操作时要戴好手套、口罩，以免吸入体内，尤其干燥、筛粉操作。1.11 启动离心机前，须用手顺时针方向盘转转鼓，检查转鼓运转是否正常。启动后，不准用任何物件触及转鼓。续料要均匀，若续料不均匀出现震动应停车，将物料铺弄均匀后再重新启动。1

15、.12 双锥真空干燥混合机启动运转后锥前不得站人。1.13 邻硝基苯甲醛及硝苯地平遇光不稳定，分解变色，而影响产品质量，操作时应尽量避光。2 苯酰甲硝唑安全评估和事故应急预案1. 工艺（1）本工序为防爆生产工序，严禁一切明火作业，禁止将火种（火柴、打火机等）带入本工序，工序内所有电器设备必须按防爆规范配置。（2动火所涉及到的设备和管道需用水清洗处理，并申报安保处审查批准开具“火票”后方可动火作业。（3程中若密封垫处出现泄漏，不得带压紧固，要泄压后再进行紧固。除炭压滤包要用铜制搬手紧固或拆卸。（4出口阀处于开启状态。加热时要缓慢，切勿过快造成冲料。在蒸馏过程中突发搅拌停转，不得马上开启搅拌，要先

16、停止加热，观察视盅流出液基本停止后，再重新启动、加热。2. 原料8（1） 二氯甲烷危险性 定条件下与铝、镁、强碱和硝酸反应激烈，有火灾和爆炸危险。对皮肤和眼睛有刺激性，对中枢神经系统和肝脏发生作用，可导致疲乏、恶心、头痛、肝肿大。 防护 操作时配戴防护面罩和胶手套，工作现场要通风，溅落皮肤上要用大量清水冲洗，溅落地面要用砂土或锯末吸收，并移至安全处，不要冲入下水道以免污染环境。 贮运 防热、防晒，属有机有毒物品。 消防 周围环境着火时，允许使用各种灭火剂。（2） 吡啶危险性 该蒸汽与空气混合可形成爆炸混合物。燃烧时，生成有毒烟雾。对眼睛、皮肤和呼吸道有刺激性，可对胃肠道和中枢神经系统发生作用，

17、可引起血压下降，长期作用可能导致神志不清。 防护 操作时配戴防护面罩和胶手套，工作现场要通风，溅落皮肤上要用大量清水冲洗，溅落地面要用砂土或锯末吸收，并移至安全处，再用少量水冲洗地面，尽可能不要冲入下水道，以免污染环境。 贮运 防火、防晒，与强氧化剂、强酸分开存放，属有机有毒物品。 消防 干粉、二氧化碳和水。（3） 苯甲酰氯危险性 易燃、有毒。对皮肤、眼睛和粘膜有强烈刺激作用，有很强的催泪作用。 防护 操作时配戴防护面罩和胶手套，工作现场要通风，溅落皮肤上要用大量清水冲洗，溅落地面要用砂土或锯末吸收，移至安全处，再用水冲洗地面。六、产品试制场所选址本次试验场所选择在废物杂货库内，该场所面积能够

18、满足试验设备设施需求，将原固废物移至废水处理池西侧。七、试验项目环境评价及安全性论证1 硝苯地平的环境及安全性论证1.1 该合成反应在密闭系统下进行回流反应，其冷凝器选用面积 8m 的石墨冷凝器，2并采用冰盐水进行冷热交换，保证回流尾气不产生甲醇气体。1.2 固液分离采用密闭全不锈钢离心机，避免敞开式离心对人体造成的伤害，并且离心母液产生的气体通过室外引风机排除。1.3 甲醇蒸馏残液按危险固废由有资质处理单位进行处理。1.4 本合成步骤不产生废水。因此，可以说硝苯地平工艺从环境、安全方面来讲，是可以接受的。2 苯酰甲硝唑的环境及安全性论证2.1 该合成反应在密闭系统下进行反应，其冷凝器选用面积 8m 的石墨冷凝器，并采用2冰盐水进行冷热交换，保证放空尾气不产生有毒气体。2.2 固液分离采用密闭全不锈钢离心机，避免敞开式离心对人体造成的伤害，并且离心母液产生的气体通过室外引风机排除。2.3 二氯甲烷、乙醇蒸馏残液按危险固废由有资质处理单位进行处理。1.4 本合成步骤产生的食盐固废用水溶解转入公司废水处理站。因此，可以说苯酰甲硝唑工艺从环境、安全方面来讲，是可以接受的。八、产品试制方案变更试验过程必须严格按照试验方案进行，如在试验过程中，需要对试验方案进行变更，9应将变更的内容提交试验项目领导