NMDA依赖的突触长时程增强和长时程抑制模型与仿真研究

1、NMDA依靠的突触长时程加强和长时程按捺模子与仿真研究董爱荣，谭小丹，苏永春，高天明，邓亲恺【关键词】长时程加强AdelandsiulatinresearhfNDAdependedbidiretinalsynaptiplastiit【Astrat】AI:TstudytherrelativeehanisbeteentheindutinflngterdifiatinandtheativityfdifferentNDAreeptrsubtypes.ETHDS:BasedntheanalysisfdynaiprpertiesfNDAreeptrsubtypes,anaendedatheatialdel

2、fpstsynaptialiuasprpsedtdesribetherelatinshipbeteendifferentNDAreeptrsubtypeativityandpresynaptistiulusfrequeny.Alngithabiheialreatinnetrksdelfthepstsynaptia2+dependedsignalingpathays,edevelpedaunifiedbiphysialdelabutthehippapalA3A1synapsesbidiretinalplastiity.RESULTS:Ardingttheindutivenditinflngter

3、ptentiatin(LTP)andlngterdepressin(LTD),urputersiulatiniikedtheindutinpressesfNDARdependentlngterdifiatin.NLUSIN:ItiseluidatedthatthealiutransientsrequiredfrLTDaypriarilyefrthealiuinflediatedbyNR2BsubtypehannelfNDAreeptrandtheindutinfLTPayrequirethealiuinflediatedbyNR2Bsubtypehannel.【Keyrds】lngterpte

4、ntiatin;lngterdepressin;reeptrs,NethylDAspartate;biphysialdel【摘要】目的：探究突触长时程加强和长时程按捺与NDA受体亚型活性状态间的相干机制.要领：通过对NDA受体亚型通道的动力学差异特性举行阐发，提出一个修正的突触后钙信号模子来形貌NDA受体差异亚型的活性状态与突触前刺激频率的干系，并结合突触后钙依靠信号网络模子，创立了一个关于海马A3A1突触长时程加强和长时程按捺的生物物理模子.效果：按照LTP和LTD诱导条件，对NDA依靠的突触长时程加强和长时程按捺的诱导和形成历程举行了仿真.结论：诱导LTD所需的钙暂态大概泉源于NDA通道的

5、NR2B亚型的钙内流，而与LTP的诱导历程相对应的钙信号大概重要是通过该受体NR2A亚型通道的钙内流产生.【关键词】长时程加强；长时程按捺；受体，N甲基D天冬氨酸；生物物理模子0弁言海马神经元突触长时程加强lngterptentiatin,LTP和长时程抑制lngterdepressin,LTD是突触长时程修饰的重要表现情势，是研究学习影象历程的突触模子.NDA受体的激活是海马A3A1突触LTP和LTD的诱导历程所必须的，同一种受体的激活怎样能导致完全相反的突触强度修饰效果如今尚未明白1.选择性地阻断含有NR2A或NR2B亚基的受领会导致该突触上LTP或LTD的诱导失败2.NDA受体两种亚型通

6、道所介导的差异钙暂态大概会导致突触后信号转导通路到达差异的稳态.由于如今的实行条件很难对上述机制举行研究，我们意图通过模拟突触前施加必然频率的刺激造成的NDA受体差异亚型活性状态改变以及由此引发的钙暂态变革，并结合一个突触后钙信号转导网络的生化模子，对NDA依靠的海马突触LTP和LTD诱导形成历程举行仿真，以探究LTP和LTD的形成与NDA受体亚型活性状态间的相干机制.1要领1.1NDA通道的构成及其电生理特性NDA受体通道由NR1亚基和至少一种NR2亚基组装而成，NR2亚基又可分为NR2A,NR2B,NR2和NR2D4种，差异的NR2亚基介导了NDA受体异聚体差异的门控和药理学成效3.成熟小

7、鼠的海马A1区突触中重要包罗的NDAR亚型为NR1/NR2A,NR1/NR2B和NR1/NR2A/NR2B，此中包罗NR2B的受体亚型重要介导通道电流快的身分，而包罗NR2A的亚型那么重要介导通道电流中慢的身分，他们在特定地区表达的差异比例会影响NDA受体的时间常数.在静息电位时，NDA被g2+以电压依靠方法阻断而失活.膜的去极化可排除g2+对通道的停滞作用，在谷氨酸存在的环境下，NDA通道被激活.差异的NDA受体亚型所介导的钙内流暂态动力学特性可以通过各自的时间常数s250s；f50s3来反响.按照文献4的结论，NDA通道介导的单元面积钙内流可以表现为：INDA=P*(Nfe-(t-i/f)

8、/f+Nse-(t-i/f/s)*B(V)(V-Vr)1B(V)=1+exp(-0.062*V)*(g/3.57)-12此中，P=0.75,代表单元面积上开放的NDA受体通道数目；f为突触前刺激频率；用V代表突触后极化电压,量纲为伏特V；Vr=130V代表钙的翻转电压，(V-Vr)那么代表驱动力；B(V)代表镁离子对通道的影响，此中，g=1l/L；而Nf和Ns别离代表被激活的NR2A和NR2B亚型受体的含量.为了反响差异亚型在实行中表现的差异特性，我们将其界说为突触后极化电压的函数：Nf=1-(V-65)/195)23Ns(V-65)/195)24在大多数的实行记载中，突触后极化电压与突触前刺

9、激频率呈线性依靠干系3，我们假定突触后极化电压V的幅值由下面的表达式决定：V=65V-f*(V/Hz)51.2突触后钙信号的动力学特性在海马A1地区，突触前阈值下刺激导致EPSP产生时，NDA介导的钙内流被以为是突触后钙的重要泉源1.假定树突棘内钙的时间常数(a)为50s，突触后钙信号的变革可以通过下面的数学式子形貌：da(t)/dt=INDA-a(t)/a6静息状态的胞内钙浓度约为0.1l/L，我们得到突触后钙暂态的数学情势：a(t)=0.1+e-t/a*n1INDA71.3介导突触可塑性形成的钙信号转导生化网络细胞内与突触长时程可塑性有关的钙敏感酶类重要包罗卵白激酶APKA、钙/钙调素依靠

10、卵白激酶aK、钙调神经磷酸酶aN及卵白磷酸酶1PP1等.如今以为突触通报效能的可塑性重要表达为，突触后APA受体的的成效和数目的双向调治1：PKA对APA受体的S_845位点的磷酸化是APA受体向突触后膜的转运是必须的；而aK通过磷酸化APA受体的S_831位点而增长其单个通道的电导，PP1通过将APA受体上述位点脱磷酸化而导致其在突触后膜的活性程度下调，并介导PSD内aK的失活；aN和PKA那么通过磷酸化调治卵白磷酸化酶1PP1的按捺剂-1I1，影响PP1的活性5.用Y0代表全部亚基都未被磷酸化的aK全酶浓度，Yi代表第i重磷酸化的aK全酶浓度，代表a2+4a复合体的浓度，R代表突触后APA

11、受体的总浓度，R1和R2别离表现仅S_845位点被磷酸化和S_845,S_831两位点都被磷酸化了的APA受体的浓度.ep代表PSD内有活性PP1的浓度，ep0代表自由的PP1与结合I1P的PP1的浓度之总和，代表自由I1P的浓度，I0代表I1亚基的总浓度.按照化学反响的质量作用定律，他们之间的彼此作用生化反响动力学可以用如下的模子形貌略.2效果3讨论31差异亚型的受体通道介导的钙暂态低频刺激引起的钙暂态重要由NR2B亚型介导的钙内流构成，而高频反响那么重要由NR2A亚型通道的钙内流介导(Fig1).推测低频的刺激引起突触后神经元弱的极化反响，大概起首激活了含NR2B亚基的受体亚型，产生一种幅

12、度较小而衰减较慢的钙信号；而高频的刺激可以或许使突触后神经元产生较高的极化电压，大量的激活含有NR2A亚基的受体亚型，产生幅度大且变革快的钙信号.32LTP和LTD诱导条件下差异的NDA受体亚型的通道阻断在Liu等2的实行中，在低频刺激诱导LTD时，阻断NDA受体通道的NR2B亚型可导致LTD的诱导失败，而NR2A亚型的阻断无影响；在高频刺激诱导LTP时，阻断NDA受体通道的NR2A亚型可导致LTP的诱导失败，而阻断NR2B亚型那么无影响.我们的仿真实行接纳相似的刺激方法，得到的Fig2A和2B别离反响了LTD和LTP形成历程中突触后膜APA受体电导GAPA变革环境.图中各自的三条曲线别离为模

13、子在没有阻断红点，阻断NR2B通道亚型绿方和阻断NR2A通道亚型蓝圆三种条件下的反响.在LTD被诱导形成的历程中，Fig2A中的没有阻断红点和阻断NR2A通道亚型蓝圆两种环境效果非常靠近，说明阻断NR2A亚型受体通道不影响LTD的诱导历程；在LTP被诱导形成的历程中，图2B中的没有阻断红点和阻断NR2B通道亚型绿方两种环境效果非常靠近，反响了阻断NR2B亚型的NDA通道对LTP的诱导无影响.这一效果与Liu等2人在实行中不雅察到的环境符合.按照上述对NR2A,NR2B两种亚型的动力学特性阐发，我们推测，LTD的诱导必要长时间幅值变革较慢的钙暂态，这种范例的钙信号大概重要是通过NR2B亚型通道的

14、钙内流产生，而LTP的诱导形成历程所必要的钙信号重要泉源于NR2A亚型受体的钙内流.通常以为，突触后磷酸酶活性的升高有利于LTD的形成，而激酶的活性升高那么比力有利于LTP产生6.我们以为LTD的诱导条件好比突触前低频刺激和突触后弱的去极化大概比力轻易激活含NR2B亚基的受体亚型，产生一种有利于磷酸酶活性升高的钙信号暂态；而LTP的诱导条件好比突触前高频刺激和突触后强的去极化那么会大量激活含有NR2A亚基的受体亚型，产生更猛烈、变革较快的钙信号，导致突触后的激酶活性敏捷升高.如今，APA受体向突触后膜的转运运动对LTP表达和空间影象均具有关键性的意义7.在APA受体向突触后膜的转运运动中，ND

15、A受体与aK大概以某种协同的方法配合到场这一历程.NDA受体的NR2B亚基与aK的结合可以将aK锁定在一个不会被磷酸酶逆转的活性状态8.关于这些卵白分子间的进一步的偶联机制，有待于更为深化的研究.【参考文献】1Sheng,KiJ.PstsynaptisignalingandplastiityehanissJ,Siene,2002;298：776-780.2LiuLD,ngTP,PzzaF,etal.RlefNDAreeptrsubtypesingverningthediretinfhippapalsynaptiplastiityJ.Siene,2022;304:1021-1024.3astel

16、laniG,QinlanE,perLN,etal.Abiphysialdelfbidiretinalsynaptiplastiity:DependenenAPAandNDAreeptrsJ.PNAS,2001;98:12772-12777.4ShuvalHZ,BearF,perLN.AunifieddelfNDAreeptrdependentbidiretinalsynaptiplastiityJ.PNAS,2002;99(16):10831-10836.5ZhabtinskydA.Bistabilityinthea2+/aldulindependentprtEinkinasephsphatasesysteJ.BiphysJ,2000;79(5):2211-2221.6ulkeyR,EndS,ShenlikarS,etal.Invlveentfaalineurin/inhibitr1phsphataseasadeinhippapallngterdepressinJ.Nature,1994;369: