体外诊断试剂临床研究相关要求

1、Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.体外诊断试剂临床研究相关技术要求北京培训 2011.8.18 下午13：30 主讲：陈亭亭老师，播报员：乐爸，梦之光，记录员：依桐听雨记录内容以群中播报顺序为序，由于时间紧迫，没整理序号，反正是按序排列的，大家理解吧。本次主讲，针针对通用用的临床床要求。但但企业不不要完全全套用，今今后审评评三处将将陆续推推出诊断断试剂的的指导原原则临床评审主主要依据据医疗器器械临床床试验规规定，55号令体体外诊断断试剂注注册管理理办法（试试行）（国食药药监械20007222

2、9号号）体外诊诊断试剂剂注册申申报资料料形式与与基本要要求的公公告 （国食药药监械200076609 号）体外诊断试试剂临床床研究技技术指导导原则（国食药药监械200072240号号） 其他发发布的指指导原则则本次课上主主要讲解解临床研研究指导导原则：包括临临床研究究基本原原则、设设计原则则、报告告撰写三三个部分分临床研研究基本本原则介介绍临床研研究，设设计和管管理是关关键虽然该部分分讲解缺缺少方案案的撰写写部分，但但具体内内容都体体现在报报告中了了（报告告和方案案是对应应的关系系）设计和管理理是临床床试验的的关键设计、管理理、质量量控制、过过程监察察、数据据管理等等等都是是比较关关键的（主主

3、讲总结结）临床方案设设计过程程中，应应以评审审人员及及产品未未来上市市角度对对产品的的评价需需求及方方法进行行体现（乐爸总结结）（资料中要要体现出出全面的的内容）（一）基本本要求1.伦理考考虑：虑虑临床研研究用样样本对受受试者的的风险性性的程度度是否需需要知情情同意书书剩余血液样样本，对对受试者者无风险险，并无无法获得得受试者者知情同同意，可可以开伦伦理事宜宜的说明明一般般来说应应该是伦伦理委员员会提出出，可以以由牵头头临床单单位提出出新鲜样本或或必须有有患者的的直接取取得的样样本，必必须通过过伦理委委员会的的认可临床方案中中，应对对牵头单单位及参参与单位位进行说说明伦理理事宜的的说明盖伦伦理

4、委员员会的章章伦理委员会会对临床床方案提提供的意意见，以以及方案案的修改改情况应应在注册册申报资资料中提提出对研究对象象信息保保密，如如：姓名名、疾病病情况等等等临床前的研研究结果果支持进进行临床床研究研究单位及及人员省级级医疗卫卫生机构构：许多多药物临临床基地地不一定定是省级级医疗卫卫生机构构省级：具有省省级卫生生医疗部部门颁发发的卫生生医疗资资质证明明其它特殊情情况：市市级以上上的疾控控、专科科医院、检检验检疫疫所、戒戒毒中心心特殊产产品：必必须是特特殊非常常见或突突发疾病病或戒毒毒之类的的产品，企企业在选选择时应应确认该该临床的的特殊性性人员要求：必须有有相应的的专业人人员，并并具有与与

5、研究相相适应的的仪器临床床工作正正式开始始前：培培训、预预实验，熟熟悉方法法、仪器器及技术术性能最大大限度控控制实验验误差综合考虑地地区，人人种，流流行病源源背景，病病原微生生物的特特性等因因素，临临床研究究全过程程，应吸吸收流行行病学、统统计学、临临床医学学、检验验医学等等方面的的专业人人员（或或知识）以以保证研研究方法法科学合合理临床前的预预实验，可可以保证证正式临临床工作作的顺利利推进和和进行，以以及结果果的分析析及统计计（乐爸爸总结）（二）临床床研究设设计原则则本次次主要内内容1、研究方方法临床被考核核试剂的的批号应应当与临临床试验验前申请请人按照照拟定产产品标准准做检测测时所用用样品

6、批批号一致致，临床前前的检测测可以是是自检报报告，也也可以是是申请人人的委托托检测机机构出具具的检测测报告不同包装规规格时，可可只采用用一个包包装规格格进行临临床仅限包包装体积积差异，其其它完全全无差异异的情况况。若成分分差异则则不作为为不同包包装规格格，最好好分开注注册。即即便如果果要合并并注册，临临床也要要分开举例：胶体体金，卡卡型和条条型不同同规格。需需要进行行临床对对比验证证；芯片，可可以选择择最全的的规格进进行临床床1.1 新新试剂：盲法同同步，与与金标准准（病理理组织学学检查，手手术发现现，影响响诊断，病病原体分分离培养养，长期期随访等等）进行行比较早早期诊断断，疗效效检测，预预后

7、判断断用途的的，需进进行跟踪踪研究研究对象选选择：金金标准确确定未有有某病的的病例组组用金标标准正式式无该病病的患者者和正常常人群的的对照组组（包括括易与本本病混淆淆的疾病病组）病例组包括括：症状状：典型和和非典型型；病程：早中晚晚；病情：轻重中中；病种：说说明书预预期用途途中声称称；还要要考虑年年龄，常常见干扰扰（用药药，代表表性，常常用药物物，内源源性物质质等），交交叉反应应及易混混病例，及及无病患患者用药针针对该疾疾病的常常用或多多用药物物（常见见药，常常规药）病例需分布布均匀合合理、覆覆盖检测测范围举例：肿瘤瘤标志物物内源性性干扰：自身抗抗体，RRF，结结构类似物物及其它它标志物物等巨

8、细细胞病毒毒：弓形形虫，单单纯疱疹疹等干扰扰研究方法可参参考注册册申报资资料指导导原则另另有其他他相关指指导原则则（征求求意见稿稿或发布布稿）已经经发布的的指导原原则（肿肿瘤、血血糖、流流行性感感冒病毒毒）在临床试验验操作全全过程和和判定试试验结果果时，应应采用盲盲法（尽尽可能双双盲）是是保证诊诊断实验验结果的的真实可可靠的关关键，强强调盲法法应贯彻彻在临床床设计及及实施全全过程试验分组：随机盲法：单盲盲：病人人不知道道入组情情况，研研究者知知道(亦亦带来研研究者的的主观偏偏倚）；双盲：病人和和研究者者均不知知应在临床方方案中描描述设盲盲方法，统统计完成成后揭盲盲临床试验中中尽可能能采用双双盲

9、方法法，盲法实实施确有有困难的的，则采采取手段段使偏移移降低到到最小比如如，第三三方统一一数据管管理及统统计1.2 已有同同品种批批准上市市产品的的证明明与已上上市产品品等效对比试剂考虑方法学学，临床床使用目目的和范范围，主主要性能能指标标标准品或或校准品品溯源情情况，推推荐参考考值等临临床普遍遍认为较较好方法法学要求求：原理理一致同同类产品品，或原原理一致致灵敏度度更优，样样本类型型不得超越越对照试试剂如无原理一一致，可可选择相相近定量量产品：参考值值范围相相近，参参考范围围要求，对对照试剂剂应大于于等于被考考试试剂剂如果试剂选选择不合合适，那那么差异异会被放放大举例，美国国5100k对比比

10、试剂的的选择：主要性性能指标标等同，适适应症等等同，治治疗机理理相同，基基本组成成相同，研究对对象选择择同前结结果不符符合的样样本，金金标准或或其他方方法（较较好或者者更优）进进行确认认强烈建建议：临临床前有有充分的的预实验验，预实实验：观观察同对对照参比比试剂的的一致性性如果考核试试剂与对对比试剂剂临床整整体结果果差异较较大，临临床是无无意义的的，此时时做第三三方确认认无意义义2）研究究样本用用量在符合指导导原则的的有关最最低样本本量的要要求的前前提下，还还应符合合统计学学要求一般要求：3类，至至少10000，22类，至至少2000，1类，一一般不需需临床阳性样本比比例：符符合统计计学要求求

11、，统计学学的最小小样本量量:300例 临床建议，阳阳性样本本占整体体数量的的三分之之一以上上特殊要要求：血血筛至少少1万，按按照医疗疗器械管管理的至至少30000例例，PCRR方法用用于病原原体5000。如如果用于于人的，应应10000例补补充：流流式试剂剂至少5500例例新诊断产品品：定义义为未在国国内批准准注册的的产品，被被测物相相同但分分析敏感感度指标标不再国国家已经经批准注注册产品品范围内内，且具具有新的的临床诊诊断意义义的产品品进口产品，之之前未在在国内注注册同类类产品的的应提交交资料说说明该产产品在国国外临床床情况，以以及注册册审批管管理相关关情况临床协议：试验机机构及申申请人（代

12、代理人）签签章临床试验方方案：试试验负责责人（签签名）、临临床试验验机构（签签章）、统统计学负负责人签签名及单单位盖章章、申请请人盖章章、伦理理委员会会（牵头头单位）盖盖章临床床报告后后面细讲讲盖章的的要求：封面和和骑缝要要盖章（建建议，三三份资料料均应盖盖骑缝章章）临床方案格格式5号令令要求可可能有与与诊断试试剂产品品特性不不完全一一致的内内容，建建议尽量量参考并并贴合要要求包括如下：目的、背背景，评评价，风险收收益分析析，实验人人员，总体设设计，持续时时间及理理由，每病种种试验例例数及确确定理由由，选择对对象范围围、对象象数量及及选择的的理由必必要时对对照组的的设置，治治疗性产产品应当当有

13、明确确的额适适应症或或适用范范围，临临床性能能的评价价方法和和统计处处理方法法，副作作用预测测及应当当采取的的措施临床试验时时间：从从方案设设计开始始到最终终统计结结束，不建议议临床时时间过短短（举例例：1天天？）55号令中中方案内内容第八八及第九九项内容容，请大大家特别别关注，第十项项可能不不适用，第十一一项请关关注，临临床性能能的评价价方法和和统计处处理方法法注意问题：1.重视报报告，忽忽视方案案2.方案内内容应逐逐条详细细阐述，并并有依据据3.方案内内容要和和报告内内容一一一对应4.统计学学分析方方法及评评价标准准要在方方案中预预先设定定临床方案要要求各临临床单位位的方案案应一致致，所选

14、参参比试剂剂以及第第三方试试剂应一一致（为为了满足足统计学学基本要要求），仪仪器应一一致，考虑到到特殊情情况下不不做硬性性要求各临床机构构例数应应均匀分分布，医学决决策水平平附近应应满足一一定比例例报告方式定定性，不不光提供供阴阳性性数据，还还应提供供S/CCO值（尤尤其是乙乙肝，HHIV等等），判判断cuutofff附近近的数据据特殊方方法，如如病理学学或者电电泳，PPCR，有时会会要求提提供代表表性的图图片，或或者原始始结果截截图总结报告有有临床试试验机构构的牵头头单位或或申请人人（代理理人）完完成建议议是临床床试验机机构牵头头单位完完成，谁完成成，谁盖盖章临床床研究报报告按照临临床指导导

15、原则封封面同分分报告正文内容和和报告格格式照着指指导原则则进行讲讲解1、基本内内容引言背景简介被测物的来来源等采用方法、原原理、技技术要求求等国内外的批批准上市市情况研究目的试验管理管理结构：主要研研究者、参参加人员员、实验验室指控控情况、统统计、数数据管理理情况以以及发生生变化的的情况4.实验设设计大致描述试试验设计计及研究究方法选选择1）样本量量及样本本量确定定的依据据如满足不了了30%以上的的阳性样样本数量量，也可可以根据据流行病病学要求求设计样样本量，并并提供文文献等资资料说明明2）样本选选择依据据、入选选标准、排排除标准准和提出出标准（应应是方案案中已有有临床专专家确定定的）样本要说

16、明明所用类类型，新新鲜样本本或冻存存样本也也应说明明 3）样本采采集、保保存、运运输的方方法等4）金标准准或对比比试验产产品的确确立注重依据临床研究所所用所有有产品的的信息名称、规格格、来源源、批号号等，注注意在有有效内6）质控方方法的阐阐述7）临床研研究数据据的统计计分析方方法应写清楚8）研究过过程中方方案的修修改一般情况下下，方案案不宜更更改，对对于任何何更改均均需要说说明要详细阐述述更改的的时间、理理由、过过程、有有无备案案以及对对研究评评价的影影响如果没有更更改，也也应该进进行说明明一下5.临床研研究结果果及分析析如果使用不不同疾病病临床病病例（病病程、分分级），则则需对不不同病例例（

17、病程程，分级级）进行行统计，必必要时进进行分析析，制例例数统计计讨论和结论论不符合结果果产生的的原因及及采取的的措施（复复测与否否、或第第三方验验证），验验证后额额结果统统计，仍仍然不符符的原因因及处置置等等报告附件临床研究中中所采用用所有试试剂的使使用说明明书（原原文应有有翻译件件）临床研究中中所有临临床实验验数据研究人员的的简历文献变更事项中中的临床床试验常常见情况况介绍检测条件及及参考值值同时发发生变更更：比如如国际标标准变化化，试剂剂盒并无无变化的的，可以以提供相相关资料料即可；其它（比比如质控控品变化化，检测测条件变变化等）需需要提供供完整临临床试验验资料2）增加适适应症3）增加测测

18、定用样样本类型型相同或者相相近的（血血清，血血浆，全全血）差差异不大大，对比比验证即即可。比比如一种种做2000例或或者10000例例，其它它两种各各做500例比对对即可，不不是这种种情况的的，比如如脑脊液液或尿液液等基质质不同的的，应分分别进行行临床统计学分析析基本要要求1、定性分分析：四格表 被考核试剂剂 金标准准 合合计 阳性性 阴性阳性 aa b阴性 cc d敏感度：aa/a+C，特特异度DD/B+D注意对照试试剂法与与金标准准方法，在在四格表表统计上上的差异异。（名名词差异异，比如如金标准准，可以以叫敏感感度，特特异度；对照试试剂法只只能叫阳阳性符合合率，阴阴性符合合率）2）统计学学

19、检验配对卡方检检验：说说明的是是检出率率或阳性性率高低低是否不不同KAPPAA检验：说明的的是检出出结果的的一致性性，大于于等于00.755 一致致性较好好，小于于0.440一致致性不理理想，并并进行假假设检验验，有否否统计学学意义由于统计学学问题，卡卡方与KKAPPPA联合合使用，可可能出现现结论相相反的情情况，企企业酌情情使用在诊断方面面，kaappaa更好一一些，如果两个都都做都不不错的话话最好，两两个相反反的时候候不代表表结果不不好举例：KAAPPAA = 0.3324，结结论是有有一定的的一致性性？判定定：结论论错误一般定量的的分析统计学：线线性回归归y=kkx+bb求解，要要求，K

20、K接近于于1，bb接近于于0两者进行假假设检验验，报告告95%的置信信区间r方：例如如日本药药事法规规定，方方法比较较时，一一致率达达到900%以上上，定量量r大于于等于00.9，斜斜率在00.9-1.11之间；美国EEP要求求，方法法比较，rr2=0.995，需需要做个个医学决决定水平平偏倚及及离群点点分析，最最多删除除2.55%的数数据，如如果偏移移（955%置信信区间）超超出医学学决定水水平允许许偏差范范围，则则不能判判定实质质性等同同，需扩扩大样本本量重新新试验或或重新设设计产品品错误案例介介绍（已已拍照）1） y=0.33x+aa 斜率率过低，相相关系数数过低，系系数K以以1附近近为

21、佳2）y=00.899X+00.466 数据据线性分分析OKK，但数数据过于于分散，原原因可能能是未对对离群点点进行处处理（删删除）等等问题偏倚分析结合临床可可接受偏偏差范围围，制订订可接受受偏移范范围1）测试数数据点之之间的偏偏倚图例：横坐坐标检测测范围，纵纵坐标两两组试剂剂的均值值的额差差值参见EP 偏倚分分析（这这里建议议大家好好好看看看美国的的EP文文件，很很有参考考价值）特殊产品的的举例：血型、配配型检测测试剂：按照IIVD管管理，例例数要求求不少于于30000例，方法学区别情况下要重新做临床？血站可以获获得较多多样本，但但非血筛筛试剂不不用于血血站。因因此要选选择具体体使用的的临床

22、机机构来做做HPV分型型试剂盒盒，突变变或芯片片类试剂剂。可能能较多涉涉及极其其罕见型型别，不不低于统统计学要要求（330例），实实在收集集不到，可申请。不批这一型别？金标类产品品：如果果跟同类类比对不不好，可可以选择择不同原原理的方方法学产产品比对对，如用用ELIISA方方法定量类试剂剂：如果果有临界界值（ccutooff值值）可以以判断阴阴阳性，则则除了对对定量部部分做相相关回归归分析，还还应该对对定性的的部分进进行临床床验证并并进行统统计分析析境外临床试试验资料料提交方方式1.境外完完成的临临床试验验资料或或境外临临床使用用情况总总结2.举例：美国，日本本：要求求方法学学比较欧洲：不同同

23、临床地地点，临临床样本本做的性性能资料料（准确确度，精精密度，特特异度，敏敏感度等等）3.变更涉涉及到前前述需要要提交临临床资料料的条款款，境外外产品同同时也需需要提交交境外资资料4.医疗器器械产品品境外临临床资料料提交（性性能资料料，设计计验证报报告，临临床应用用资料，总总结报告告，文献献），这这部分指指的是临临床检验验分析仪仪器，可可参考文文献EPP9-AA2注意：如果果产品在在国外不不需要临临床的，建建议提交交设计验验证报告告，或临临床应用用资料，或或临床总总结报告告，或使使用该产产品发表表的临床床使用相相关文献献资料不可以仅仅仅提供一一个声明明现场答疑1、问：产产品性能能指标不不变，试

24、试剂条件件不变，只只有参考考值变化化，怎么么处理？答：定定性试剂剂盒CUUTOFFF值变变化，此此时应重重新做临临床；临临床疾病病参考范范围问题题目前国国家评审审中心正正在讨论论2、问：伦伦理问题题的说明明，牵头头单位没没有伦理理委员会会答：实实在没有有伦理委委员会的的话，医医院管理理部门盖盖章也行行3、问：变变更临床床与首次次注册临临床答：只要重重新做临临床，要要求都是是一样的的4、问：生生化仪，在在原产国国没有上上市答：不能注注册，有有法规要要求5、问：临临床资料料上骑缝缝章答：医院和和企业共共同盖章章6、问：金金标产品品，分析析性能已已经做了了对比试试验答：这种只只要做一一种就行行，但一一般建议议做条形形的，不不做卡型型的7、问：分分型用检检测系统统，有分分型系统统，试剂剂和专用用耗材答：分拆注注册8、问：没没有参考考物质的的，与进进口试剂剂做方法法学比对对，确定定准确性性答：可可以9、问：三三类试剂剂，两种种标本类类型答：看什么么类型，如如果标本本完全不不同的，各各按10000例例完成10、问：肿瘤PPCR检检测产品品，炎症症也有表表达。但但表达程程度不同同答：能准吗吗？11、