GMP培训资料-中国欧盟GMP的异同课件

1、中国/欧盟GMP的异同邓海根 SDA培训中心兼职教授江苏 无锡 华瑞制药有限公司内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范与欧盟GMP的异同参考文献 背景说明中国药品出口占比例很小，主要是原料药。制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，进不了先进工业国的市场中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理则按制剂处理原料药已执行ICH的Q7A-原料药 GMP 指南原料药进欧洲市场COS-欧洲药典适用性认证或EDMF/ASMF中药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规本节提供一些基础资料欧盟及其成员国欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于1951年，当时只有法国、联邦德国、意大利、荷

2、兰、比利时和卢森堡6个国家。 去年5月1日，欧盟完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等10国正式成为欧洲联盟的成员。欧盟成员国现有25个国家，人口约4.5亿，经济总量与美国不相上下。加入欧盟的条件根据1993年欧盟首脑会议制定的标准，候选国必须满足如下要求：一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护多数人的利益有一个运作良好的市场经济执行欧盟的规定、标准和政策简言之，就是政治民主化、经济市场化与注册/GMP相关的机构-1EMEA ：The European Medicines Agency欧洲药品局CHMP： Committee for Medicinal Products for Human U

3、se 人用药品委员会 与注册/GMP相关的机构-2CVMP：Committee for Medicinal Products for Veterinary Use兽药委员会HMPC：The Committee on Herbal Medicinal Products was established in 2004植物药品委员会（2004年成立）这个委员会对传统植物药提供科学的见解PIC/S 历史PIC 药品检查条约组织，1970年 由10个国家创建：Austria, Denmark, Finland, Iceland, Liechtenstein列支敦士登, Norway, Portugal,

4、 Sweden, Switzerland and United Kingdom. Australia 澳大利亚是1993年PIC药品检查条约的最后一个成员 PIC Scheme 药品检查合作计划于1995创建，同年与条约组织联合办公，成为PIC/SPIC/S成员因历史原因，不局限于欧洲国家PIC/S现有27个成员国CANADAAUSTRALIA主要成员AUSTRALIALIECHTENSTEINBELGIUMNETHERLANDSCANADANORWAYCZECH REPUBLICPORTUGALDENMARK ROMANIAFINLANDSINGAPOREFRANCESLOVAK REPUB

5、LICHUNGARYSPAINICELANDSWEDENIRELANDSWITZERLAND (X2)ITALYUNITED KINGDOMPICGERMANYPIC/S的基本情况始于1995年11月2日药事主管部门之间非官方组织建立网络、建立相互间的信任交流GMP方面的信息及经验为检查员建立完善质量系统培训GMP检查员协调GMP国际标准药品条约组织成员全部加盟前，二者同步运行二者的区别与联系PIC Scheme 药品检查计划PIC 药品检查条约Scheme（计划/方案/策划）Convention 协定An informal arrangement 非正式A formal treaty 正式条

6、约Has no legal status 无法定地位Has legal status 法定地位Between Health authorities 技术权威间Between countries 国家之间 Exchange of information信息交流Mutual recognition of inspections检查互认ICH 介绍ICH= The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (

7、ICH)人用药品注册技术要求国际协调会80年代，欧共体（现欧盟）提出，先在欧洲试行统一注册技术要求，获得成功，此后与日本及美国讨论。1989年，WHO开始准备1990年创建ICH ICH 观察员Observers观察员：The World Health Organisation (WHO)WHO home page The European Free Trade Area (EFTA), 欧洲自由贸易区 Swissmedic home page Canada, 加拿大 Health Products and Food Branch 内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范

8、与欧盟GMP的异同参考文献 药品生命周期的相关法规临床前阶段:化学药学毒理学一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究,50-100病例)三期(对照试验500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床产品许可证临床阶段:商业化生产GLP经商销GCPGMPGSP批准/转正新药申请(报临床)/INDA报送药政批准新药申请(报生产)/NDA报送药政医院/消费者GUPGMP/GCP药政检查生产许可证药品注册与GMP检查的关系在欧洲，给制剂厂发Marketing Authorization，相当于我国的制剂生产批文原料药不发注册证，只有EDMF/ASMF的编号/批准书或欧洲药典适用性COS/C

9、EP证书GMP跟注册走，无制剂品种，没有注册问题可言产品批准注册前，要审核所用原料的资料，此资料按ICH CTD 和 Guideline上报现场检查专家带着注册资料的审核意见和药厂GMP检查方面的问题进行现场GMP检查制剂的注册的3种形式集中审评：高风险药品，如生物制品，报欧洲药品局EMEA，一旦批准，全欧认可主审国审评：如先向德国申请，如产品到瑞典或芬兰等其它国家，材料审核合格后，还应交辅审国审评；独立审评：是即产品只有在某一个国家销售，只此只报一个国家。这些均是由制剂厂提出申请，原料药厂不得到批件，只得到EDMF/ASMF的编号或COS/CEP证书，当然这也是一种认可。 国际上制药业遵循的

10、法规/指南制剂：欧盟新版GMP指南原料：原料药 GMP 指南（Q7A）原料药标准互认，欧、美、日一致，也按这一标准上报材料，并按此标准对其它国家进行检查制剂：FDA对欧盟国家也需要GMP检查欧盟、FDA对无菌药品的检查十分严格欧盟GMP-总则 BASIC REQUIREMENTS 基本要求（通则） 第一章Quality Management 质量管理第二章“Product Quality Review - Addition to Chapter 1 to the EU guide to Good Manufacturing Practice” 产品质量汇总分析第三章Personnel 人员第四

11、章Premise and Equipment 厂房和设备第五章Documentation 文件和记录第六章Production 生产第七章Quality Control 质量控制第八章“On going Stability - Addition to Chapter 6 to the EU Guide to good Manufacturing Practice“ 稳定性考察第九章Contract Manufacture and Analysis 委托加工欧盟GMP-附录Annex 1Manufacture of Sterile Medicinal Products 无菌药品的生产Annex

12、2Manufacture of Biological Medicinal Products for Human UseAnnex 3Manufacture of RadioPharmaceuticalsAnnex 4Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal ProductsAnnex 5Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal ProductsAnnex 6Manufacture of Medici

13、nal GasesAnnex 7Manufacture of Herbal Medicinal Products 植物药生产Annex 8Sampling of Starting and Packaging MaterialsAnnex 9Manufacture of Liquids, Creams and OintmentsANNEXES欧盟GMP-基本要求第一章 质量管理第二章 人员第三章 厂房和设备第四章 文件第五章 生产（包括物料管理）第六章 质量控制第七章 委托加工和检验第八章 投诉和产品撤回第九章 自检质量的概念及责任基本概念：国际上采用适用性质量，我国目前正从符合性质量-即产品符

14、合注册质量标准的要求向适用性质量过渡欧盟GMP：制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。实现这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内各个部门、不同层次的人员、供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。 哲理和要素-方法欧盟的法规比较原则。他们有非法规的法规，这就是技术性指南，欧盟GMP指南有153页。在WHO指南中提到：应当将下述指南中内容看作通用性指导原则，指南的实施需因地制宜，但所用方法或手段对质量保证的有效性及适用性应予验证 FDA无菌药生产指南-2004-09指出：企业可以采用本指南以外的其它方法和

15、手段，只要所采用的方法和手段能满足法规和条例的要求。哲理和要素-方法续Q7A: In this Guide the term should itentifes recommendations, that when followed, will ensure compliance with CGMP. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statues. 在原料药Q7A引言中提到：本指南用 “should-应当” 一词来表示“只要遵循，一

16、定能符合cGMP要求” 的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。科学态度和科学管理是国际GMP的基本特征欧盟法规特殊要求药品生产必须符合GMP的要求制药企业必须向药事管理机构至少申报一名“ 资质认定人”- Qualified Person制药企业必须接受药政机构的检查注：欧盟的法律规定，资质认定人与企业法人共同承担质量责任；只有资质认定人方可批准药品上市。 在WHO GMP中称 authorized person 被授权人：系指由国家药事主管部门认定、负责确保每批药品已经按照国家相关法律法规进行生产、检验和批准发放上市的人员GMP内容：每一章开始有原则-pri

17、nciple。条款内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范与欧盟GMP的异同参考文献 我国GMP规范与国际间异同GMP规范（98修订）篇幅比较短有检查条款及指南系统性不够强，规范规定过死，条款缺乏广泛适用性技术性指南少，权威性不强重视条款，忽视指南企业与检查人员重检查条款法规比较系统、原则有技术性指南另有技术性检查指南与FDA及WHO的国际标准间比较一致规范中不列过细的技术内容指南是非法规的法规企业和检查人员比较实际，重视效果药品生产质量管理规范GOOD MANUFACTURERING PRACTICE FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS国 家 药 品

18、 监 督 管 理 局STATE DRUG ADMINISTRATION中英对照版规范通则（88条）附录总则二、无菌药品三、非无菌药品四、原料药五、生物制品六、放射性药品七、中药制剂 中国GMP（98修订）第一章 总则第二章 机构与人员第三章 厂房与设施第四章 设备第五章 物料第六章 卫生第七章 验证第八章 文件第九章 生产管理第十章 质量管理第十一章 产品销售与收回第十二章 投诉与不良反应 报告第十三章 自检第十四章 附则（术语）总则为依据和范围将卫生、验证单独列一章其它章节框架相似附录一、总则二、无菌药品三、非无菌药品四、原料药五、生物制品六、放射性药品七、中药制剂有几种印刷版形式正式版及供

19、学习用药品生产质量管理规范GOOD MANUFACTURERING PRACTICE FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS国 家 药 品 监 督 管 理 局STATE DRUG ADMINISTRATION中英对照版规范通则（88条）附录一、总则二、无菌药品三、非无菌药品四、原料药五、生物制品六、放射性药品七、中药制剂 我国有关指南药品生产质量管理规范实施指南药品生产验证指南中药生产验证指南（2003）国家食品药品监督管理局 组织编写药 品 安 全 监 管 司药品认证管理中心化 学 工 业 出 版 社现代生物技术与医药科技出版中心药品生产验证指南学习国际标准，努力提高水平我国

20、GMP规范（98）第三十四条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死管和盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可在80C以上保温、65C以上保温循环或4以下存放。此条款参考了WHO GMP-1992指南和欧盟GMP学习国际标准，努力提高水平-续1欧盟GMP 2003 无菌药品附录第35款有类似提法水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70以上保持循环。学习国际标准，努力提高水平-续2WHO GMP 1992无菌药品附录17.24款与2002版第10.6款对水系统的提法完全一致，即：注射用水的生产、贮存和输送方式，应能防止微生物生长，例如在70以上或4以下连续循环。原文：Water should be produced, stored, and distributed in a manner that prevents microbial