艾滋病抗病毒药物毒副反应及其处理成都课件

1、艾滋病抗病毒药物毒副反应及其处理广州市第八人民医院 蔡卫平2011-4-15 成都艾滋病抗病毒药物毒副反应及其处理广州市第八人民医院 蔡卫风险短期和长期的毒副作用效益提高生存率减少临床症状提高生活质量降低机会感染ARTHAART-风险/效益 并存风险效益提高生存率ARTHAART-风险/效益 并存副作用是换药的主要原因ISIS 2003b Source: HIV in the USA Therapy Monitor %副作用是换药的主要原因ISIS 2003b Source: 胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应几乎所有抗病毒药物核苷类药物、非核苷类药物物、特别是蛋白酶抑制剂，最为普遍，尤其在治疗早

2、期 腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧心、腹痛、腹胀、便秘 影响日常的生活外，还造成脱水、营养不良、随后体重下降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株的危险 通常在治疗4到6周后缓解 胃肠道反应几乎所有抗病毒药物核苷类药物、非核苷类药物物、特胃肠道反应的应对与餐同服 、对症药物应用、恶心持续两个月以上，应该考虑更换治疗方案 燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效而廉价 钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻恶心、呕吐给予抗呕吐剂和充足的水分胃炎或返酸给予抑酸药或H2-受体拮抗剂少量多餐摄入食物液体避免高脂肪、辣或很甜的食物，以及奶制品清汤、淡茶、未经深加工的米可能有益处 胃肠道反应的应对与餐同服 、对症

3、药物应用、恶心持续两个月以上肝毒性肝毒性肝毒性NNRTIs经常在治疗的前12周内导致超敏反应 NRTIs导致肝脂肪变性 ，通常出现在治疗6个月以上 PIs在治疗过程的任何阶段都可发生肝毒性注意合并HBV和HCV感染的活动肝毒性NNRTIs经常在治疗的前12周内导致超敏反应 抗病毒治疗过程中肝功能异常原因在治疗过程中HBV复制活跃，出现耐药，肝脏疾病进展HCV活动药物的肝脏毒性，可以加速肝脏的疾病进展其他原因如合并其他肝炎病毒、代谢失调、乳酸酸中毒等抗病毒治疗过程中肝功能异常原因在治疗过程中HBV复制活跃，出抗病毒药物的肝毒性Soriano AIDS 2008抗病毒药物的肝毒性Soriano A

4、IDS 2008 抗病毒治疗后出现肝功能异常 肝毒性分级1级（轻度）2级（中度）3（重度）4级（潜在生命威胁）ALT或AST（正常值上限的倍数）12.52.5551010TBIL（正常值上限的倍数）11.51.52.52.555 抗病毒治疗后出现肝功能异常 ALT或ASTTBIL抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则肝毒性1级或2级查找肝功能损害原因（如HAV、HBV、HCV、HEV、中医、草药，是否服用阿扎那韦（ATV）以及其他药物相互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临床观察肝毒性3级查找肝功能损害原因（如HAV、HBV、HCV、HEV、中医、草药，是否服用阿扎那韦（ATV）以及其他药物相互作

5、用），可以考虑停用肝毒性大的抗病毒药物，保肝治疗肝毒性4级停用所有抗病毒药物，并给予积极的保肝治疗抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则肝毒性1级查找肝功能损害原因最高风险期 需要密切监测药物安全性5.8%* (女性)2.2%* (男性)0.42%* (女性)0.08%* (男性)NVP相关风险 前6周临界期需要继续观测前18 周肝脏毒副作用可能发生于治疗的任何时期任何时期1-6 周7-18周18周以上*治疗期间有症状的肝损事件发生率Viramune package insert. January 2005.不同阶段NVP导致肝损和皮疹的风险最高风险期 5.8%* (女性)0.42%* (女性)NV

6、P若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患者CD4 400 cells/mm3, 则不适合使用NVP，除非NVP治疗对患者的利大于弊治疗开始时的CD4值NVP肝毒性与 CD4水平 和性别的关系400300200100500肝病症状1.2%6.3%男性0250肝病症状0.9%11.0%女性400300200100500Viramune package insert. January 2005 014若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患使用NVP的患者因为毒副作用而中止该治疗方案的比例EuroSIDA研究中入选的使用NVP治疗的1571例受试者患者分层:按C

7、D4计数分层:“高” (男性 400 cells/mm3; 女性 250 cells/mm3 ) “低”按照初始治疗或者接受过ART治疗分层：初治（未接受过ART)经治（曾接受过ART)患者分组中止NVP方案的比例P 值高初治47.7% (31/65)Ref低初治20.3% (28/138).008高经治27.1% (195/720).027低经治27.3% (153/581).045Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB010415使用NVP的患者因为毒副作用而中止该治疗方案的比例Euro过敏反应过敏反应过敏反应所有非核苷类逆转录酶抑制剂

8、，及核苷类似物，阿巴卡韦都可发生。以非核苷类药物最明显，尤其是NVP。蛋白酶抑制剂相对少见。不推荐同时使用阿巴卡韦和NNRTIs 过敏反应所有非核苷类逆转录酶抑制剂，及核苷类似物，阿巴卡韦都皮疹分级12级轻或中度 34级重度或可能危及生命 皮疹 红斑瘙痒弥漫性斑丘疹干性脱屑 起疱湿性脱屑溃疡严重瘙痒黏膜受累疑似S-J综合征毒性上皮坏死溶解多形性红斑坏疽脱落性皮炎 皮疹分级12级34级皮疹 红斑起疱Hypersensitivity reaction- mildHypersensitivity reaction- milHypersensitivity reaction- moderateHype

9、rsensitivity reaction- modHypersensitivity reaction- severe （Stevens-Johnson syndrome ）Hypersensitivity reaction- sev皮疹的处理EFV导致的轻度皮疹，通常在3-5天之后自动消失。如果在NVP导入期出现因药物造成的轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期（每日200mg）直到皮疹改善，然后增加到全剂NVP。如果在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒治疗并同时用抗组胺药。如果出现中度皮疹，但不进展也不累及粘膜，不伴有系统症状，可考虑单独换用一个NNRTI的药物（如使用E

10、FV替换NVP）。治疗中如果出现中度皮疹伴有发热或黏膜受累或使用NNRTI的任何阶段出现3或4级皮疹，均应停止所有抗病毒治疗药物。待皮疹问题解决后开始将NNRTI替换为含有PI的新的抗病毒治疗方案。 皮疹的处理EFV导致的轻度皮疹，通常在3-5天之后自动消失。中枢神经系统不良反应中枢神经系统不良反应中枢神经系统反应头晕、失眠、梦魇；甚至可出现情绪波动、抑郁、人格解体、妄想、思维混乱和自杀倾向 ，患者诉持续回忆梦境及晨起后不振； 治疗开始最初几天或几周出现； 劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应，氟哌啶醇可用于恐慌发作和梦魇，以上两种药物都禁用于重症患者。中枢神经系统反应头晕、失眠、梦魇；甚至可出

11、现情绪波动、抑郁、因为中枢神经系统不良反应更换药物主要发生于使用 EFV可以是长期也可以是长期的有时要确定是哪一个药物很困难需要更换吗?转换为同类的NVP,ETR转换为新一类的药物-PI/r,Integrase,CCR5因为中枢神经系统不良反应更换药物主要发生于使用 EFV因为CNS毒性用ETR替代EFV主要观测结果：12周时患有2-4级CNS AEs病人百分比的变化次要观测结果：12周，24周，及12周ETR后两个群组合并的CNS分值变化；12周，24周，及12周ETR后两个群组合并的2-4级CNS AEs中位数Waters L, et al. AIDS 2010. 立即换药2 NRTIs

12、+ ETR 400 mg QD + EFV/安慰剂(n = 20)推迟换药2 NRTIs + EFV 600 mg QD + ETR/安慰剂(n = 18)2 NRTIs + ETR 400 mg QD2 NRTIs + ETR 400 mg QD盲试验阶段:基线到12周开放标记阶段:12到24周病人服用大于12周的EFV + 2 NRTIs，具有CNS症状, 可能与EFV有关(N = 38)因为CNS毒性用ETR替代EFV主要观测结果：12周时患有2发生2-4级CNS毒性的中位数P=0.003P=0.085P=0.508P=0.003基线 vs 12周12周 vs 24周012345立即换药

13、12周换药基线12周24周n =20 20 19 1818 13主要观测结果：在立即换药群组中，CNS不良事件从基线时的90%降到60%（P = .041），而在推迟换药群组中，其从基线时的88.9%降到81.3%（P = ns）次要观测结果：12周依曲韦林后的CNS毒性（合并分析）发生2-4级CNS毒性的中位数P=0.003P=0.085P使用具有更好CNS效果的药物STARTMRK 累积到8周时的CNS不良反应8周时比较的CNS症状抑郁重度抑郁恶梦异常梦自杀自杀尝试或意图累积差异持续48周RAL*EFV*P值患有CNS不良反应的比例%10.317.70.015*和TDF/FTC联用神经系统异常精神异常急性精神病精神混乱谵妄意识水平抑制幻觉听力幻觉 使用具有更好CNS效果的药物STARTMRK 累积到8因药物毒副反应更换药物表原使用药物毒副反应更换药物d4T 乳酸酸中毒TDF（ABC儿童）停药AZT乳酸酸中毒TDF（ABC儿童）停药ddI乳酸酸