药物促排卵和并发症培训课件

1、药物促排卵和并发症药物促排卵和并发症提纲卵泡的发育与调控排卵障碍及原因促卵泡发育及排卵药物促卵泡发育及排卵药物的并发症药物促排卵和并发症2提纲卵泡的发育与调控排卵障碍及原因促卵泡发育及排卵药物促卵泡激素调节伴随着卵泡发育的始终下丘脑 促性腺激素释放激素 (Gonadotropin Releasing Hormone，GnRH)垂体 促性腺激素(Gonadotropin) 促卵泡激素 (Follicle Stimulating Hormane，FSH ) 黄体生成激素 (Luteining Hormane，LH) 催乳素(prolactin,PRL)卵泡生长发育的调控药物促排卵和并发症3激素调节

2、伴随着卵泡发育的始终卵泡生长发育的调控药物促排卵和并分泌部位：下丘脑中央隆突弓状核GnRH 神经细胞分泌特点：脉冲式分泌 60-120一次脉冲 GnRH对垂体的作用 促进脑垂体前叶促性腺激素细胞合成和释放促性腺激素 促进脑垂体前叶促性腺激素细胞GnRH受体的产生GnRH药物促排卵和并发症4分泌部位：下丘脑中央隆突弓状核GnRH 神经细胞GnRH药物FSH Follicle stimulating hormone 促卵泡素LH Luteinizing Hormone 黄体生成激素分泌部位：垂体前叶的嗜碱性细胞分泌特点： 脉冲式 周期性分泌作用 ：促进卵泡生长发育，排卵和黄体形成FSH LH药物促

3、排卵和并发症5FSH FSH LH药物促排卵和并发症5 与垂体的解剖联系 垂体门脉系统 下丘脑中央隆突 （第一微血管丛） 垂 GnRH 体 柄 垂体前叶细胞周围 第二微血管丛下丘脑-垂体解剖联系药物促排卵和并发症6 与垂体的解剖联系 垂体门脉系统下丘脑-垂体解剖联系药物 神经递质 环境去甲肾上腺 +多巴胺 -五羟色胺 -内啡肽 - 垂体促性腺激素 反馈调节 卵巢激素 影响脉冲频率及幅度GnRH分泌的调节因素药物促排卵和并发症7 神经递质 环境GnRH分泌的调卵泡由卵母细胞和卵泡细胞组成卵泡的生长发育原始卵泡初级卵泡次级卵泡窦前卵泡窦卵泡卵泡发育成熟卵泡药物促排卵和并发症8卵泡由卵母细胞和卵泡细

4、胞组成卵泡的生长发育原始卵泡初级卵泡次卵泡从进入生长期(窦前卵泡)到排卵需85天募集: 一个卵泡进入到生长阶段 65天选择: 此阶段有5-26个2mm直径的卵泡被选择优势化:对Gn反应阈值最低的一个卵泡被选中 成优势卵泡成熟: 2mm直径的卵泡生长发育长到20mm药物促排卵和并发症9卵泡从进入生长期(窦前卵泡)到排卵需85天募集: 一个卵泡一个周期 28-30 天四个阶段 卵泡期 排卵期 黄体期 黄体-卵泡过渡期（黄体退化期）卵巢周期性变化药物促排卵和并发症10一个周期 28-30 天卵巢周期性变化药物促排卵和并发症卵泡期 （follicle phase）特点 10-14天 一个卵泡发育成熟分

5、期 始基卵泡 窦前卵泡 窦腔卵泡 排卵前卵泡变化 组织形态学 受体和酶系 雌激素的合成卵巢周期性变化药物促排卵和并发症11卵泡期 （follicle phase）卵巢周期性变化药物（1）组织形态学变化卵母细胞发育和透明带形成颗粒细胞增殖（单层 复层）及卵泡腔形成卵泡内膜，外膜形成；内膜血管生成颗粒细胞与卵泡内膜间基底膜的形成卵泡腔形成卵泡期变化药物促排卵和并发症12（1）组织形态学变化卵泡期变化药物促排卵和并发症12（2）卵泡膜细胞的受体和酶系 卵泡膜含LH受体（较恒定） 合成雄激素的酶系形成，活性 （依赖 于LH的作用） （P450scc, P45017,3羟甾脱氢酶）卵泡期变化药物促排卵和

6、并发症13（2）卵泡膜细胞的受体和酶系卵泡期变化药物促排卵和并发症13（3）颗粒细胞受体颗粒细胞（GC）是FSH作用的特异靶细胞受体变化 FSH 受体 （每一个颗粒细胞）呈几何级 数，增加了GC 对FSH 的反应性 LH受体形成和增加(GC对LH的反应系统 形成）卵泡期变化药物促排卵和并发症14（3）颗粒细胞受体卵泡期变化药物促排卵和并发症14（4）颗粒细胞酶系芳香化酶 (合成雌激素的关键酶)胆固醇侧链裂解酶(P450scc) (合成孕酮的限速酶)卵泡期变化药物促排卵和并发症15（4）颗粒细胞酶系卵泡期变化药物促排卵和并发症15（5）合成雌二醇(E2)及雌酮两种促性腺激素,作用于两种卵泡细胞协

7、同产生雌激素E2合成量随卵泡发育的成熟而递增,排卵前达高峰(200pg /ml)卵泡期变化药物促排卵和并发症16（5）合成雌二醇(E2)及雌酮卵泡期变化药物促排卵和并发症1排卵期变化（1） （ovulation phase） 排卵前卵泡 外观形态药物促排卵和并发症17排卵期变化（1） 排卵期变化（2） 排卵前卵泡 成熟卵泡产生雌激素在排卵前2436h达峰值 （正反馈） 垂体释放大量LH（LH排卵峰） FSH排卵峰颗粒细胞黄素化，产生少量孕酮 （排卵前血P 有一个小峰）药物促排卵和并发症18排卵期变化（2） 排卵期变化（3） 排卵活动 LH、FSH排卵峰的作用刺激卵母细胞的减数分裂，（第一次减数

8、分裂）P 蛋白水解酶活性 蛋白水解酶与前列腺素协同起到 消化卵泡壁的作用药物促排卵和并发症19排卵期变化（3） 黄体期（1） (luteal phase) 血体 卵泡排卵后，卵泡腔被血液充盈形成血体药物促排卵和并发症20黄体期（1） (lut黄体期（2） 黄体形成 颗粒细胞（LH受体） 卵泡膜间质细胞（LH受体） LH排卵峰 黄素化（形态学） LH低脉冲分泌 分泌孕酮、雌二醇（诱导 激活孕酮合成的限速酶） 排卵后P迅速增加，LH峰后第8天达高峰，该期卵泡生长受抑制药物促排卵和并发症21黄体期（2） 黄体期（3） 黄体萎缩发生在排卵后第11天后 P 溶黄体激素 雌二醇（前列腺素） 局部因子药物促

9、排卵和并发症22黄体期（3） 卵巢周期（4） 黄体卵泡迁移期 （从黄体萎缩到优势卵泡形成的过渡期）黄体萎缩导致E2和PE2和P对垂体FSH的抑制作用解除下丘脑GnRH脉冲分泌 垂体分泌FSH , LH 启动新的一批卵泡生长（卵泡募集） （新的卵巢周期开始）药物促排卵和并发症23卵巢周期（4） 黄卵巢激素对中枢的反馈调节 卵泡期卵泡发育 E2分泌 负反馈 抑制垂体FSH分泌 循环中FSH 抑制垂体LH分泌 循环中LH缓慢上升 正反馈 促进垂体FSH和LH合成和储存 （促进垂体促性腺激素细胞膜上GnRH受体）药物促排卵和并发症24卵巢激素对中枢的反馈调节 卵巢激素对中枢的反馈调节 排卵期排卵前卵泡

10、（成熟卵泡） E2分泌 （200pg/ml） 正反馈 促使垂体释放LH.FSH 形成排卵前的LH峰 P 卵泡排卵+药物促排卵和并发症25卵巢激素对中枢的反馈调节 卵巢激素对中枢的反馈调节 黄体期 黄体形成 孕酮分泌逐渐增加。 排卵后6-7天达峰值 负反馈 抑制垂体FSH、LH的合成和分泌 循环中LH ,FSH 未排卵的卵泡闭锁药物促排卵和并发症26卵巢激素对中枢的反馈调节 卵巢激素对中枢的反馈调节 黄体萎缩 孕酮分泌下降 经前2-3天下降至（月经第23天开始） 卵泡期水平对中枢的负反馈抑制 负反馈抑制解除 FSH ，LH 促使新的一批卵泡发育 （卵泡募集）药物促排卵和并发症27卵巢激素对中枢的

11、反馈调节 药物促排卵和并发症28药物促排卵和并发症28排卵障碍定义: 又称不排卵,是构成不孕的主要原因之一发生率:导致不孕近年有上升趋势, 占女性不孕的25%-30% 持续性不排卵有15%-25% 稀发性不排卵占用%-10% 黄素化卵泡不破裂综合症为3.5%-29%药物促排卵和并发症29排卵障碍药物促排卵和并发症29排卵障碍的原因1.H-P-O轴病理障碍: 下丘脑功能障碍占38% 垂体疾病占17% 卵巢功能障碍占大约45%2.轴外其他内分泌腺疾病因素3.排卵障碍原因不同,处理的原则也不同药物促排卵和并发症30排卵障碍的原因药物促排卵和并发症30排卵障碍的诊断1.BBT 2.阴道脱落细胞 3.宫

12、颈黏液4.子宫内膜检查5.血性激素测定 LH FSH值测定 FSH LH过低提示丘脑-垂体功能障碍,二者都高提示卵巢功能障碍,LH高,FSH正常时高度怀疑PCOS,PRL25ug/ml提示高泌乳血症6.排卵试纸自我监测7.超声卵泡监测 8.腹腔镜药物促排卵和并发症31排卵障碍的诊断药物促排卵和并发症31排卵障碍的治疗 诱导排卵:目的就是诱导至少一个卵泡发育超排卵(控制超排卵):目的就是增加卵泡数目方法:使用外源性促性腺激素:HMG 增加内源性FSH:克罗米酚(CC) 药物和方法很多,疗效不一药物促排卵和并发症32排卵障碍的治疗 药物促排卵和并发症32促卵泡发育及排卵药物雌激素孕激素抗雌激素:C

13、C芳香化酶抑制剂:来曲唑促性腺激素:FSH HMG HCG促性腺激素释放激素:GnRH,GnRH-A中药药物促排卵和并发症33促卵泡发育及排卵药物药物促排卵和并发症33克罗米芬 （ClomipheneCitrate,CC）作用机制 该药具有弱雌激素作用和抗雌激素作用作用部位 主要在下丘脑： CC与E2与丘脑细胞浆内的E2-R结合形成受体复合物，促进GnRH、FSH、LH分泌，刺激卵泡发育。 直接作用于卵巢： 增加雄激素向雌激素的转化影响卵泡的发育。药物促排卵和并发症34克罗米芬 （ClomipheneCitraCC适应证有内源性雌激素活动的排卵障碍： I度闭经 功能性子宫出血 无排卵周期 稀发

14、排卵 黄体功能不全H-P-O轴解剖的完整性及健全的正负反馈机制药物促排卵和并发症35CC适应证有内源性雌激素活动的排卵障碍：药物促排卵和并发症3CC用药1.常规方案：D5 CC 50mg/d*5-100mg/d-150mg/d*6个周期 D5 CC 25mg/d*5（PCOS）2.强化方案：适用于剂量递增至200mg/d仍无效者，两种方案： (1) 250mg/d*8天，酌情加用HCG (2)起始剂量50mg/d，每5日递增剂量，25天一疗程，最后五天剂量为250mg/d，有奏效并妊娠的报道。3.连续法：CC50-200mg/d*10-15天，临床效果不佳。药物促排卵和并发症36CC用药1.常

15、规方案：D5 CC 50mg/d*5-100调整CC剂量 服药后FSH分泌不足者，卵巢可无反应或虽有雌激素上升，但卵泡发育不良，未能成熟及夭折或黄体功能不健。此时可考虑递增剂量，每疗程递增50mg/d，最高剂量为200mg/d。药物促排卵和并发症37调整CC剂量 药物促排卵和并发症37CC失败 停药后20天未排卵者临床类型1.卵泡发育未能启动或发育不良2.卵泡发育但LH排卵峰缺如而闭锁3.LUF（具重演性）药物促排卵和并发症38CC失败 药物促排卵和并发症38来曲唑(Letrozole) 第三代口服的选择性非甾体类芳香化酶抑制剂 阻断芳香化酶活性,降低雌激素合成,解除雌激素对垂体的负反馈,刺激

16、FSH分泌增多,诱发卵泡生长发育与排卵 不减少雌激素受体数量,也不对子宫内膜产生副作用药物促排卵和并发症39来曲唑(Letrozole) 药物促排卵和并发症39来曲唑用法 D3-D5 2.5mgqd*5天 D3-D5 2.5mgqd*5天+FSH/HMG 药物促排卵和并发症40来曲唑用法 D3-D5 2.5mgqd*5天药物促排卵和并发促性腺激素(Gn)制剂 人绝经期促性腺激素 (human menopausal gonadotropin,HMG) 规格:75IU,150IU,(FSH:LH=1:1) 纯化的FSH制剂(metrodin) FSH 75IU LH6.0cm 放弃HCG药物促排卵

17、和并发症43HCG诱发排卵的剂量 药物促排卵和并发症43HMG+HCG适应证 1.CC无效的I度闭经 2.II度闭经 3.用CC排卵但不妊娠的病例 4.BBT不上升即使有排卵,应用HMG可增加妊娠率 5.人工受精,配子移植,体外受精时超促排卵治疗药物促排卵和并发症44HMG+HCG适应证 药物促排卵和并发症44HMG+HCG治疗程序 1. 月经或撤退性出血的第五天 HMG75IU-150IU/d肌注.超声波监测卵泡发育状态.卵泡大约每日增加2mm,卵泡达18mm-20mm时,肌注HCG5000IU-10000IU. 2. 通常在注药后36-48小时排卵 3.于HCG给药当日或次日指导性生活或人

18、工受精药物促排卵和并发症45HMG+HCG治疗程序 药物促排卵和并发症45GnRH药理作用GnRH药理作用随剂量和给药方式不同,对垂体可有先兴奋后抑制的双向作用小剂量.间歇60分钟以上给药对垂体均为兴奋作用,称GnRH的升调节作用.用于促卵泡发育和诱发LH峰促排卵大剂量长期持续给药,造成垂体促性腺激素和GnRH-R的耗竭以及再合成的抑制,为降调节作用. 药物促排卵和并发症46GnRH药理作用药物促排卵和并发症46GnRH-A的药理作用 GnRH-A是一种GnRH的九肽诱导体,其半衰期长(约80分钟),与受体结合率也明显增强,其活性也比GnRH大100倍. 适应症: 1.1984年开始被用于IV

19、F-ET的超促排卵治疗 2.子宫内膜异位症 3.子宫肌瘤 4.性早熟 5.前列腺癌药物促排卵和并发症47GnRH-A的药理作用 GnRH-A是一种GnRH的九肽诱促排卵药物的并发症 多胎妊娠 OHSS 卵巢肿瘤药物促排卵和并发症48促排卵药物的并发症 药物促排卵和并发症48 卵巢过度刺激综合症(OHSS)(OvarianHyperstimulationSyndrome) 定义: 是促排卵过程中常见的并发症,由于毛细血管透性增加,而引起血液浓缩血容量减少,少尿,腹水,胸水,电解质紊乱,高凝状态,肝功能损害,血栓形成,成人呼吸窘迫综合症,甚至死亡.药物促排卵和并发症49 卵巢过度刺激综合症(OHS

20、S)(OvarianHypOHSS可能的发病原因 1.卵巢对促性腺激素反应过度,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,使肾素,血管紧张素I II III及其他转化酶活性增强 2.前列腺素分泌增加 3.促卵泡造成过多卵泡发育,雌激素水平过高 4.淋巴细胞,巨噬细胞活性增强,产生IL等细胞因子增多,組安,5-羟色安分泌增加导致毛细血管通透性增加药物促排卵和并发症50OHSS可能的发病原因 药物促排卵和并发症50OHSS的临床表现及分度 根据临床表现辅助检查可分轻,中,重三度： 轻度: E2水平达150pg/ml以上,B超卵巢直径5cm,双侧卵巢卵泡数10个,可伴轻度腹胀,有的出现恶心,呕吐,腹泻等消化道症状。药物促排卵和并发症51OHSS的临床表现及分度 药物促排卵和并发症51OHSS的临床表现及分度 中度： E2水平达3000pg/ml以上； B超检查卵巢增大，直径6-12cm; 出现腹水，总量不超过1500ml，自觉腹胀