他汀预防缺血性卒中1课件

1、他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议他汀预防缺血性卒中/TIA的机制和证据 脑卒中病人脑卒中人数(1000)0100020003000400050006000700080001990200020102020（年）中国亚洲全球世界卫生组织估计数字脑卒中：不断增加的人群02040608010012014016019851990199520002005（年）死亡率逐年上升死亡率(/10万)中国慢性病报告2006心与脑的对话：神经科医生的尴尬血脂调控是卒中防治的重要手段脑卒中治疗中他汀类药物使用的混乱与不足血脂与卒中关系有争议，缺乏可操作的指南06年7月-9月，经过3次专家讨论完成建议为什么要

2、建议?胆固醇与卒中是否相关?建议回答的第一个问题：LDL-C卒中？冠心病既往对于血管病的认识血脂异常脑卒中高血压病理学机制提示：胆固醇与卒中有相关性LDL-C在斑块形成中的作用LDL-C血管腔内膜中膜LDL-C被氧化修饰oxLDL-C巨噬细胞单核细胞泡沫细胞淋巴细胞脂质核心平滑肌细胞胶原纤维LDL-C在斑块形成中的作用血管腔内膜中膜淋巴细胞免疫反应泡沫细胞死亡破裂脂质核心生长脂质核心钙化大脂质核心纤维帽血小板聚集富含平滑肌细胞的厚纤维帽稳定斑块不稳定斑块特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核无明显狭窄A.薄纤维帽B.大脂质核心00.51.01.52.02.53.0160(4.1)

3、 160-199 (4.1-5.2) 200-239 (5.2-6.2) 240-279 (6.2-7.2) 280(7.2)血清胆固醇mg/dL (mmol/L)缺血性卒中死亡相对危险350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910. 胆固醇水平与缺血性卒中相关缺血性卒中危险比率总胆固醇水平(mmol/L)Int J Epidemiol. 2003;32:563-572亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析 在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中的危险也增加 TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒

4、中危险增加254.55.05.56.06.50.81.01.21.4012345=180中国LDL-C水平与缺血性心脑血管病有关急性缺血性脑卒中急性冠心病急性冠心病和缺血性脑卒中急性出血性脑卒中总心血管事件赵冬，中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践2004-规范化治疗15-25页危险比率LDL-C水平(mg/dl)他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(一) 血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。 胆固醇与卒中的关系降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?建议回答的第二个问题：LDL-C卒中？非他汀试验他汀试验50250

5、-25-5050250-25-50卒中变化（)10203010203040胆固醇变化胆固醇变化降低胆固醇不一定减少卒中的发生HELSINKILRCOSLOPOSCHUPJOHNCDP2WHOy=4.5+0.12x R2=0.0005y=-15-0.69x R2=0.20LIPIDWOSCOPS4SCAREMIRACLNapole PD et al. European Heart Journal. 2002;23:1908-1921稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁

6、血栓他汀他汀类药物预防卒中的机制他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(二) 现有证据表明，对有卒中风险的动脉粥样硬化人群，在低胆固醇膳食治疗的基础上，联合他汀类药物治疗，可以通过调脂及调脂以外的多种机制显著降低发生缺血性卒中/TIA风险。降胆固醇治疗与卒中风险降低他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALL TRIALS汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85)试验1.0他汀更好对照更好1.20.80.60.4

7、0.2Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.26项实验，包括90,000病人的荟萃分析他汀能够减少21%卒中危险性他汀类药物在卒中一级预防中的研究冠心病患者组 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组 (WOSCOP)无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组 (PROSPER, HPS)高血压患者组 (ALLHAT, HPS, ASCOT)糖尿病患者组（CARDS, HPS)降压联合降脂治疗的里程碑研究Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-

8、1158.ASCOT研究设计19,342名高血压患者，年龄40-79岁，伴有3个其它心血管危险因素随机接受-阻滞剂利尿剂或CCB ACEI10,305名患者，总胆固醇6.5mmol/L(250mg/dl)5168名患者立普妥10mg5137名患者安慰剂主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病随机Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.降压治疗立普妥10mg降脂治疗40%冠心病立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中脑卒中16%27%36%Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.阿托

9、伐他汀糖尿病协作研究Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.阿托伐他汀 10 mg/ 天安慰剂304个主要终点事件6周安慰剂基线期CARDS 研究设计安慰剂入选患者(n=2838)在英国和爱尔兰132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6

10、.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75岁21 (1.5%)24 (1.7%)51 (3.6%)83 (5.8%)立普妥*48% (11-69)39 (2.8%)脑卒中31% (-16-59)34 (2.4%)冠脉血管重建36% (9-55)77 (5.5%)急性冠脉事件37% (17-52)p=0.001127 (9.0%)主要终点 危险性比率 危险降低 (CI)安慰剂*事件* N (% 随机化后病人).2.4.6.811.2立普妥更好 安慰剂更好CARDS:立普妥降低糖尿病卒中风险48%Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al.

11、 Diabet Med. 2002;19:201-211.20,536 名高危患者 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心脏保护研究 (HPS)冠心病7,414糖尿病2,912其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748中风=3,280辛伐他汀 (10,269)安慰

12、剂(10,267)类型 缺血性卒中290409 出血性卒中5153 未知类型103134严重程度 致死性96119 重度4251 中度107155 轻度138189未知6171所有卒中444 (4.3%)585 (5.7%)危险比率(95% CI)他汀更好安慰剂更好25%2P0.000010.60.81.01.21.40.4Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.HPS：辛伐他汀降低卒中的发生GAIN (德国阿托伐他汀IVUS) 研究131名PCI术后患者随机接受阿托伐他汀（立普妥）20-80mg/日与常规

13、治疗一年阿托伐他汀组LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且高回声指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392.Peter Libby et al, Am J cadiol 2003; 91 (suppl): 4B-8B.高回声指数变化百分比(%) Source: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.阿托伐他汀组常规治疗组0102030405042%10%阿托伐他汀组： LDL-C：15586mg/dL常

14、规治疗组：LDL-C：166140mg/dL阿托伐他汀治疗组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险。GAIN研究显示：阿托伐他汀能够稳定斑块，减少斑块破裂危险Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.LDL-C降低10%，IMT减少0.73%/年LDL-C降低幅度（%）PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII

15、(C)MARS(C)URD(C)IMT变化（%/年）LPD(C)他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(三)有缺血性卒中/TIA危险的人群，如果有血脂异常，应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控血脂，包括改变生活方式，合理膳食，及使用他汀类等药物。胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的卒中高危患者，推荐他汀类药物治疗，通过他汀类药物调脂外的机制，减少卒中/TIA风险。他汀对卒中的一级预防他汀在缺血性卒中/TIA二级预防中有证据吗?建议回答的第四个问题：试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASC

16、OT-LLA10,3051,0019.7PPP19,7685532.8HPS20,536328015.7*有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington

17、RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.HPS:未显示辛伐他汀40mg预防再发卒中辛伐他汀安慰剂10.410.3024681012已有脑血管病史n=3280无脑血管病史n=17,256卒中再发率 (%)再发事件169再发事件170*P.05

18、.4.8*3.2发生事件275发生事件415积极降胆固醇预防卒中再发SPARCL 针对新的患者群：有卒中/TIA史但无冠心病1Some patients with prior stroke2Mixed primary and secondary CVD patient populations无卒中病史有卒中史CHD史以前无CHD4S LIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL阿托伐他汀 80 mg/ 天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LD

19、L-C100mg/dl并190mg/dlSPARCL：研究设计4732名患者双盲阶段主要终点致死或非致死脑卒中TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395阿托伐他汀安慰剂年龄（年）63.062.5男性60.359.0正在吸烟19.119.3SBP/DBP, mmHg139/82138/81入选时事件 TIA29.931.8 卒中70.068.2 缺血性96.396.7 出血性2.73.0 其它0.90.4高血压62.461.4糖尿病16.716.9颈动脉狭窄20

20、.921.7注：单位基线特征The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.伴随*使用的药物阿托伐他汀安慰剂抗血小板药物93.6%94.1%抗高血压药物*68.7%69.2%他汀类药物*11.4%25.4% 阿托伐他汀5.1%13.0% 辛伐他汀4.7%11.0*伴随药物随机化时和随机化后任何时间服用的药物*ACEI, 二氢吡啶衍生物，受体阻滞剂，血管紧张素II拮抗剂，利尿剂*随访期间患者使用的非研究用他汀The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.安慰剂129m

21、g/dl阿托伐他汀73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间LDL-C变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线LDL-C：133mg/dl1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.主要终点：致死或非致死卒中1612840致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16调整后HR(95%

22、CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.阿托伐他汀N（）安慰剂N（）HR（95CI）*P值预设分析主要终点265 (11.2)311 (13.1)0.84(0.71, 0.99)0.03 致死性卒中24 (1.0)41 (1.7)0.57(0.35, 0.95)0.03 非致死卒中274 (10.4)280 (11.8)0.87(0.73, 1.03)0.1

23、1事后分析缺血性卒中218 (9.2)274 (11.6)0.78(0.66, 0.94)0.01出血性卒中55 (2.3)33 (1.4)1.66(1.08, 2.55)0.02致死性出血性卒中17(0.7)18(0.7)*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整预设分析和事后分析The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.次要终点：卒中或TIA23随机分组后时间（年）0123456252015105卒中或TIA(%)0*治疗效果使用COX比率风险模型对地

24、域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P3倍正常上限51/2319 (2.0)11/2323 (0.4)CPK10倍正常上限2/2319 (0.1)0/2319 (0.0)横纹肌不良事件 肌痛129/2365 (5.5)141/2366 (6.0) 肌病7/2365 (0.3)7/2366 (0.3) 横纹肌溶解2/2365 (0.1)3/2366 (0.1)The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.结论SPA

25、RCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险。阿托伐他汀80mg/天与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.不同二级预防人群要区别对待高危人群：冠心病或冠心病等危症，10年冠心病风险超过20%其LDL-C目标应100mg/dl(2.6mmol/L)极高危人群：10年冠心病风险也超过20%

26、，除冠心病外，同时合并多种危险因素如，糖尿病、持续吸烟等，或急性冠脉综合征患者其LDL-C目标应2.6mmol/L(100mg/dL)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并定期监测血脂水平。对于有确切的大动脉粥样硬化证据，或有动脉-动脉栓塞证据的缺血性卒中/TIA极高危患者和伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA的极高危患者（伴有冠心病/糖尿病/不能戒断吸烟/代谢综合征之一者），均推荐强化他汀治疗，应将LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dL)以下，或LDL-C降低幅度在40%以上，并定期监测血脂水平。他汀对卒中的二级预防他汀应用的具体临床

27、问题他汀的剂量选择他汀的用药时机他汀的治疗疗程不同他汀，作用不尽相同现有他汀降LDL-C 30-40%所需剂量(标准剂量)从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6%NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39剂量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀10mg37%20mg35%40mg37%37%80mg33%33%现有他汀降LDL-C幅度40%所需剂量(强化剂量) Law MR. BMJ 2003:326;1-7164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组14,000人剂量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他

28、汀10mg20mg43%40mg49%80mg55%42%45%美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗其中90.9%使用他汀类药物结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组Mitchell S.V. Elkind, Alexander C. Flint, Robert R. Sciacca et al.Lipid-lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality. Neurology 2

29、005;65:253-258他汀用药时机：The sooner, the better提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后急性期使用他汀的证据多项研究表明：他汀可以改善急性期卒中患者临床预后436例IS分析，22%入院时服用他汀，转归优于对照组前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月后转归优于对照组回顾性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势，而卒中后服用组显著优于未用药组852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中发病4周内使用

30、他汀，卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组；卒中后4周内使用他汀可以改善急性卒中90天预后SPARCL研究：入选卒中/TIA患者6个月，支持缺血性卒中/TIA后尽早使用他汀的观点Yoon SS, et al. BMC Medicine.2004,2:4. Meritxell Gomis, et al. Storke.2004;35:1117-1123.Moonis M, et al. Stroke. 2005;36:1298-1300.急性期使用他汀不仅改善预后，而且提高治疗依从性提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键研究表明，患者入院即开始他汀治疗可以，显

31、著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多入院即开始他汀治疗，是缩小指南与实践之间差距的有效手段In Hospital Initiation of Lipid-Lowering Therapy After Coronary Intervention as a Predictor of Long-term Unilization. Herbert D. Aronowk Gian M. Novaro, Michael S. Lauer. Et al. Arch Intern Med,2003;163:2576-2582长期强化降脂给病人带来更大的获益58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组

32、n71,962Law MR. BMJ, 2003;326:1423缺血性卒中/TIA患者应根据基线LDL-C水平和目标值，建议早期选用合适的他汀种类和剂量治疗。有研究证据支持对于缺血性卒中/TIA的患者，建议长期持续他汀类药物治疗。在兼顾安全性的基础上，使LDL-C水平长期控制在目标值内，能够更有效地减少卒中/TIA的风险。 他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(五)他汀的使用剂量、时机和疗程他汀安全性我们担心什么?他汀治疗与脑出血他汀治疗与肝、肌肉损害Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909

33、.他汀更好 安慰剂更好 *他汀 vs 常规治疗试验危险比率 (95% Cl) HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血 (95% Cl)HR 0.90 (0.65-1.22), P=.151.00.50.20.053.010.0META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血荟萃分析：他汀治疗不会增加脑出血流行病学：只有舒张压高，胆固醇极低的病人颅内出血风险增加胆固醇水平(mg/dL)卒中发生率（1/10,000)Iso H, et al. N Engl J Med 1989;320:904DBP90mmHgDBP90mmHgDBP3倍正常上限的人数110肝功能衰竭人数0.1 - 0.5他汀治疗的肝脏毒性 结论：肝功能衰竭的发生率，使用他汀者与普通人群相似在已上市的他汀中，严重肝毒性事件少见接受他汀治疗者应考虑常规监测肝功能Jacobson