合成抗感染药药物化学

1、关于合成抗感染药药物化学第1页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四概念化学治疗：应用化学药物对病原体和肿瘤所致的疾病进行预防或治疗，简称化疗。抗微生物药物：能抑制或杀灭病原微生物的药物，包括合成抗菌药、抗病毒药、抗生素等第2页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂第二节 喹诺酮类药物第三节 其他抗菌药 第四节 抗结核药物第五节 抗真菌药第六节 抗病毒药物第七节 抗寄生虫药物学习内容第3页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第一节 磺胺类药物 及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides

2、and Antibacterial Synergists第4页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四发展概况结构分类理化性质作用机制典型药物构效关系主要内容第5页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1、发现百浪多息-杜马克（Domagk ）1932年发现一、发展概况第6页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1）只有具有磺酰胺基的偶氮染料才抗菌2）“百浪多息”在试管内却无明显的抗菌作用3）服药后病人尿中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺第7页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四2、对氨基苯磺酰胺抑菌的有效基团磺胺（sulfona

3、mide) -1908年合成第8页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四3、 药物化学史上重要的里程碑开创了化学治疗的新纪元提出了“代谢拮抗”学说 开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径从副作用发现新药 具有磺胺结构的 利尿药 降血糖药第9页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四化学治疗概念的提出埃尔利希.P (Paul Ehrlich) 1908年提出化学治疗的概念磺胺类药物的发现与研究 化学治疗的里程碑Magic bullet -能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物。第10页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四4、发展第一个阶段（1

4、935-1945） 着重于结构和取代基对抗菌活性影响的研究第11页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第二个阶段（50年代以后） 着重改善溶解度、降低副作用、减轻对肾损害，寻找中长效药物磺胺甲氧嗪（t1/237h）“长效磺胺”第12页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四5、优缺点优点抗菌谱较广性质稳定使用方便价格低廉对某些感染有显著疗效缺点抗菌活性弱，为抑菌剂易产生耐药性肾损害第13页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四基本结构：对氨基苯磺酰胺二、结构分类第14页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四分类（作用时间）

5、短效类（t1/210h) 磺胺异恶唑 中效类（t1/2=1024h)磺胺嘧啶 、磺胺甲恶唑长效类（t1/224h) 磺胺地托辛 第15页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1、酸性2、重金属离子取代反应1、极弱碱性2、重氮化偶合3、还原性易自动氧化钠盐吸收空气中二氧化碳，析出沉淀3、不易水解杂环性质三、理化通性第16页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶四、作用机制第17页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四竞争性拮抗-由于结构极为相似分

6、子大小电荷分布取代PABA位置生成无功能的化合物阻碍二氢叶酸生物合成细菌生长受到阻碍第18页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用 或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。 第19页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四PABA +二氢喋啶焦磷酸酯+谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶嘌呤嘧啶摄入叶酸人和哺乳动物叶酸还原酶对磺胺类敏感的微生物磺胺类抗菌增效剂第20页，共170页，2022年，5月20日，7

7、点23分，星期四抗菌增效剂 抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。磺胺类抗菌增效剂： 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶1第21页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四抗菌增效剂 美替普林溴莫普林四氧普林第22页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑新诺明（SMZ)复方新诺明：SMZTMP五、典型药物第23页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四 (1) 氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位；（2）磺酰氨基上N单取代活性增强 -杂环取代更佳；（3）4位氨基的游离或潜在的游离状态是活性

8、的关键六、构效关系第24页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四不良反应泌尿系统损伤：SD、SMZ的乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。预防： 同服等量碳酸氢钠； 用期不可过长（不7d）； 嘱病人多饮水（尿量1500 ml/d）； 老年人、肾功能不良者慎用或禁用。第25页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四主要学习内容1，重点药物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧苄啶2，磺胺的结构和分类（作用时间）3，代谢拮抗原理（抗代谢学说）4，作用机制和增效原理第26页，共170页，2022年，5月20日，7点23

9、分，星期四实训十三 磺胺醋酰钠的制备及精制实训P331 第27页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第二节 喹诺酮类药物Quinolone Antimicrobial Agents 第28页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四基本结构发展及分类作用机制构效关系典型药物主要内容第29页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）AB一、基 本 结 构第30页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第一代（1962-1969） 萘啶酸 (萘啶羧酸类 )氯喹二、发展第31页，共17

10、0页，2022年，5月20日，7点23分，星期四 吡哌酸 西诺沙星 （嘧啶并吡啶羧酸类） （噌啉羧酸类）第二代（1969-1978）N66767第32页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四诺氟沙星 环丙沙星氧氟沙星 (喹啉羧酸类) 第三代（1978-1998）66681第33页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四西他沙星 莫西沙星 第四代（1999-至今）(喹啉羧酸类)7788第34页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四萘啶羧酸类 噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类N分类-化学结构第35页，共170页，2022年，5月20日，7点2

11、3分，星期四（1）抑制DNA螺旋酶（切割与连接功能， 抗G-的重要靶点 ）（2）抑制拓扑异构酶IV(解环连功能， 抗G+菌的重要靶点） 药物通过抑制以上两个酶，干扰细菌DNA的合成，导致细菌死亡。三、作用机制第36页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四正超螺旋DNA切断后侧的双连在前侧封闭切口负超螺旋DNA1.与DNA回旋酶A亚基结合 阻碍细菌 G(-)DNA复制作用机制喹诺酮类药物（-）（-）第37页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，DNA超螺旋封口受阻。DNA

12、螺旋酶DNA喹诺酮类药物第38页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四2.抑制拓扑异构酶IV 干扰细菌G(+) DNA复制解环连作用机制喹诺酮类药物（-）第39页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第40页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四ABA环是抗菌作用必需的基本药效基团。 3位羧基和4位酮基为活性必须B环可作改变，苯环、吡啶环、嘧啶环均可。四、构效关系第41页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1位由烷基和环烃基取代活性增加，以乙基、氟乙基、 2,4-二氟苯基、4-羟基苯基取代最佳。1位和8位间成环时，(S)

13、-异构体作用最强5位以氨基取代时抗菌活性最强，其他基团取代时，活性降低 6位以F取代最佳7位取代可增强活性，以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基等5、6元杂环取代好8位F取代口服吸收及活性更好，若甲氧基、甲基取代光毒性减小第42页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四洛美沙星 氟罗沙星司帕沙星 西他沙星常用喹诺酮类药物第43页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【化学名】1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸诺氟沙星（又名氟哌酸） 五、典型药物第44页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【合成】二苯醚缩合环

14、合N-乙基化缩合水解第45页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1、酸碱两性（羧基，哌嗪环）【性质】第46页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四2、稳定性室温下相对稳定 光照分解 脱羧 脱羧分解H+回流第47页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四3、鉴别（1）叔胺反应 与丙二酸，醋酐反应显红棕色（2）有机氟化物的鉴别反应【临床应用】 抗菌谱较广对G+ 、G杆菌有高效，但口服血药浓度低（生物利用度35%45%）； 用于敏感菌引起的泌尿系和肠道感染。第48页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第49页，共170页，20

15、22年，5月20日，7点23分，星期四1、与金属离子络合2、光毒性3、水溶性小，可产生结晶尿。4、含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性5、其他 中枢毒性、心脏毒性【毒副作用】第50页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四在临床应用中，应如何合理的使用、贮存喹诺酮类药物？ 1、因此服用本类药物时，不宜和牛奶等含钙、铁的食物或药品同服；可影响软骨发育，孕妇、18岁以下儿童避免使用本类药物。2、服用药期间应避免紫外线和日光照射，在遮光、密封，在干燥处保存本类药物。3、服药期间多饮水以防止产生结晶尿。4、为避免对胃肠道的刺激，应饭后服用。第51页，共170页，2022年，5月20日，7点

16、23分，星期四左氧氟沙星（1993年日本）优点：1、活性是氧氟沙星的2倍2、水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射液3、口服生物利用度接近100% 3、毒副作用是该类已上市药物中最小的第52页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺,诺氟沙星1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C新药研究概况第53页，共170页，2022年，5月20日，7点2

17、3分，星期四1、喹诺酮药物的构效关系2、典型药物诺氟沙星、左氧氟沙星的 结构、 性质、用途3、喹诺酮药物的结构与毒性关系主要学习内容第54页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第三节 其他类抗菌药 Other Antimicrobial Agents第55页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四异喹啉类黄色结晶性粉末，味极苦，具有抗菌活性强、毒性低、副作用低的特点，主要用于肠道感染。 第56页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四硝基呋喃类 一旦口服迅速吸收，但消除快的惊人，故在血浆浓度不能被检测，不适用于全身感染，但尿中浓度高，可达有效

18、浓度。治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿系统感染。第57页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四硝基咪唑类口服吸收好，生物利用度高，作用强，毒性小，对大多数厌氧菌有抑制作用。 毒性更小第58页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四恶唑烷酮类独特的抑制细菌蛋白质合成的作用机制，与其他抗菌药无交叉耐药性，对革兰阳性菌和部分厌氧菌具有很强的活性，。对耐甲氧西林金葡球菌、耐万古霉素肠球菌 有良好抗菌活性。第59页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第四节 抗结核药 Tuberculostatics第60页，共170页，2022年，5月20日，7点

19、23分，星期四结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病又称为痨病和“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，自有人类以来就有结核病。临床上多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。 目前全球每天仍有五千人死于结核病，每年患结核病的人数超过八百万。 第61页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四谁是结核病人？林徽因肖邦费雯丽李叔同济慈鲁迅 第62页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四发展概况1882年德国科赫发现了结核病的病原菌为结核杆菌。1944年美国瓦克斯曼发现链霉素（1

20、952Noble奖） 1952年，异烟肼，结核病的治疗发生了根本性的变化该药具有药源广、价格低、毒性小、疗效高等优点，与链霉素等联合治疗结核病，其疗效已提高到90%以上，从而彻底改变了结核病是 不治之症的局面 1965年，利福平，治疗结核病的药物更臻完善 第63页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四发展及分类典型药物主要学习内容第64页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四合成抗结核药 异烟肼 对氨基水杨酸钠 乙胺丁醇抗结核 氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素 抗生素 大环内酰胺类：利福平 一、分类第65页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四

21、【发展】1944年，发现苯甲酸、水杨酸能促进结核杆菌呼吸。 代谢拮抗原理 发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸二、合成类第66页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1952年，研究含-NH-CH=S基团化合物的合成得到氨硫脲,以其为先导物得异烟醛缩氨硫。氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟肼第67页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四中间体异烟肼 对细胞内外的结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用。 合成衍生物，异烟腙具有抗结核活性。第68页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【化学名】4-吡啶甲酰肼（一）异烟肼（雷米封）第69页，共170页，2022年

22、，5月20日，7点23分，星期四【性质】1、易溶于水2、水解性（酰肼）3、还原性（肼）本品AgNO3Ag+N2第70页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四4、与金属离子络合（铜、铁、锌等离子）5、鉴别1）利用还原性2）与芳醛缩合成腙（如异烟腙）3）戊烯二醛反应第71页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【代谢】（1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼 乙酰化酶有基因差异，故使用剂量因按病人需要调节 （2）具有肝毒性乙酰肼第72页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【合成】【杂质检查】游离肼方法：TLC法显色剂：对二甲氨基苯甲醛第73页，共17

23、0页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第74页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四作用机理它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。 第75页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【用途】对结核杆菌有抑制杀灭的作用 各类活动型结核病 特别适合于结核性脑膜炎第76页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四（二）盐酸乙胺丁醇（2R，2R）-（）-2，2-（1，2-乙二亚氨基）双

24、-1-丁醇二盐酸盐第77页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1、2个手性碳，分子具有对称性，3个光学异构体， 活性：右左2、性质稳定3、与金属离子络合第78页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四利福平 第79页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【发现】(1）由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素B第80页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四（2）经氧化、水解、还原得利福霉素SV,第81页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四（3）SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙得利福平 第82页，共170页，20

25、22年，5月20日，7点23分，星期四（4）利福定第83页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四（5）利福喷丁第84页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四利福平 27个碳原子的大环内酰胺环中含一个萘核一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥共轭双键第85页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【作用机制】抑制分支杆菌依赖DNA的RNA聚合酶(DDRP)，导致在RNA起始链的阻断，达到抑菌和杀菌的作用RNA聚合酶(DDRP)解结构中蛋白质的芳香氨基酸含两个Zn原子的金属酶第86页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【代谢】第8

26、7页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四抗结核病药的用药原则早期用药；联合用药；适宜剂量坚持全程、规律性用药；第88页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四合理的有效化疗方案 初治强化: 宜用四药联用，2HRZE(S)/4H2R2，2HRZE(S) /6HR组合药或复合药。 *H异烟肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S链霉素、 L利福喷丁 *方案前面的数字为用药月数，后面的下标为每周用药次数。第89页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四重点药物 异烟肼、利福平抗结核药的分类小 结第90页，共170页，2022年，5月20日，7点23

27、分，星期四第四节 抗真菌药物Antifugal Drugs 第91页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四浅部真菌感染：多由浅部真菌（表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌等）引起，主 要侵害皮肤、毛发、趾（指）甲等。深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隐球菌、荚膜组织胞浆菌等）引起，主要侵害皮肤深层、粘膜深处、内脏、脑、骨骼等部位。真菌感染第92页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四抗真菌抗生素 多烯类、非多烯 合成抗真菌药 唑类 咪唑类 三氮唑类 非唑类分 类第93页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【结构特点】亲水部分亲酯部分-OH、-C

28、OOH、-NH27个共轭双键构成的大环内酯一、两性霉素B（1956年）第94页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四【性质】酸碱两性（氨基和羧基 ）还原性（共轭双键 ） 对真菌细胞膜上的麦角固醇有亲和力，可插入膜中，损伤膜的通透性，导致细胞膜渗漏。【作用机制】 作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的药物第95页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四多烯 麦角固醇 孔治疗全身性、致命危险的真菌感染的首选药第96页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四制霉菌素A1第97页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四真菌细胞色素P450，14-

29、去甲基酶利用药物环上N原子与酶系的血红素3价铁离子结合麦角甾醇生物合成抑制剂二、唑类抗真菌药第98页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四克霉唑 咪康唑 酮康唑（第一个 可口服）第99页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四氟康唑伊曲康唑第100页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四构效关系1、分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须的，三氮唑类治疗指数明显优于咪唑类。2、氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。3、Ar一般为一卤或二卤取代苯环。4、R1、R2上取代基结构类型变化较大。1，2第101页，共170页，2022年，5月20

30、日，7点23分，星期四硝酸益康唑1-2，4-二氯-（4-氯苄氧基）苯乙基） 咪唑硝酸盐第102页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四氟康唑-（2，4-二氟苯基）-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇第103页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四角鲨烯羊毛固醇14-去甲基羊毛固醇麦角甾醇真菌细胞膜乙酰辅酶A角鲨烯环氧化酶丙烯胺类特比萘芬多烯类两性霉素B、制霉菌素作用于真菌细胞膜真菌细胞P450 14-去甲基酶唑类咪康唑、酮康唑、氟康唑抑制第104页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第六节 抗病

31、毒药Antiviral Agents第105页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四病毒：能感染所有生物细胞的微小有机体(蛋白质外壳和核酸内核)，它利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和繁殖。特点：没有完整的酶系统，无法进行繁殖，必须寄生在宿主细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖的必需物质和能源。一、概述第106页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四研究抗病毒药物的困难 因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制某些病毒极易变异、进化第107页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四 抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂，不

32、能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期,后果十分严重。第108页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四理想的抗病毒药物 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢 -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 -许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性第109页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四DNA病毒: 水痘病毒、天花病毒、疱疹病毒（水痘

33、、带状疱疹、口腔和生殖器疱疹）、乙型肝炎病毒。RNA病毒： 风疹病毒（麻疹）、棒状病毒（狂犬病）、正黏病毒（流行性感冒）、副黏病毒（腮腺炎）、核糖核酸病毒（小儿麻痹症、脑膜炎）、冠状病毒（SARS）、甲型肝炎病毒等 逆转录病毒（艾滋病、T-细胞白血病）：以RNA为模板，在逆转录酶的催化下合成DNA链第110页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1吸附、穿入2脱壳3增殖复制4蛋白质的合成5组装6释放病毒增殖过程第111页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第112页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四二、分 类（一）按作用靶点1、阻止病

34、毒在细胞上吸附 丙种球蛋白2、阻止病毒穿入细胞 金刚烷胺3、阻止病毒复制核酸 核苷类4、抑制蛋白质合成 沙奎那韦5、免疫调节剂 干扰素6、疫苗 卡介苗第113页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四（二）按结构分：三环胺类（金刚烷胺）核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）其它类（丙种球蛋白、干扰素、疫苗、膦甲酸钠等）二、分 类第114页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四三环3.3.1.13,7癸烷-1-胺盐酸盐（一）三环胺类盐酸金刚烷胺三、代表药物第115页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四作用特点对预防和治疗各种A（甲）型流感病毒，尤其对亚

35、洲A2型流感病毒特别有效。但需48h内给药。抗病毒谱窄口服能穿透血脑屏障，引起中枢毒性，如头痛、失眠、兴奋、震颤等。（本品可抗震颤麻痹）第116页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四快克 （复方氨酚烷胺胶囊 ）对乙酰氨基酚250毫克盐酸金刚烷胺100毫克马来酸氯苯那敏2毫克人工牛黄10毫克（清热解毒、化痰开窍 ）咖啡因15毫克辅料为糊精。第117页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四小快克 小儿氨酚黄那敏颗粒说明书 对乙酰氨基酚0.125g，人工牛黄5mg，马来酸氯苯那敏0.5mg。 第118页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四仁和

36、可立克对乙酰基酚250毫克、盐酸金刚烷胺100毫克、马来酸氯苯那敏2毫克、人工牛黄10毫克、咖啡因15毫克。辅料为淀粉，聚维酮K-30。 第119页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四（二）核苷类核苷：碱基（嘧啶、嘌呤） 糖（核糖或去氧核糖） 【设计思路】人工合成核苷：通过化学修饰改变天然的碱基 或糖中基团后形成的核苷。可能竞争性的与聚合酶或逆转录酶等结合，抑制病毒DNA或RNA合成。代谢拮抗学说生物电子等排原理DNA或RNA合成的基本原料第120页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四阿昔洛韦（无环鸟苷）广谱，治疗疱疹病毒感染首选药鸟苷第121页，共17

37、0页，2022年，5月20日，7点23分，星期四代谢物第122页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四缺点水溶性小口服吸收少，生物利用度低产生耐药性第123页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四结构改造更昔洛韦喷昔洛韦第124页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四前药（改善口服吸收，提高生物利用度）泛昔洛韦伐昔洛韦第125页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四碘苷（疱疹净）胸苷（天然）第126页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四齐多夫定又名叠氮胸苷1964年合成,曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活

38、性1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一个用于艾滋病的核苷类逆转录酶抑制剂 第127页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四利巴韦林（三氮唑核苷，病毒唑）鸟苷第128页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四临床应用广谱抗病毒药（口服或注射给药）用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎对流行性出血热有效可用于艾滋病治疗，抑制HIV感染者出现艾滋病前期临床症状第129页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四膦甲酸钠（三）其

39、他类焦磷酸类似物，直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制DNA聚合酶也可抑制HIV逆转录病毒等。临床可用于敏感病毒所致的皮肤感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。剂型：霜剂局部外用，静脉滴注制剂。 第130页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四抗艾滋病药物的研究进展第131页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四AIDS的蔓延（获得性免疫缺陷综合症）1981 年报道首例AIDS 以来，全世界累积 HIV感染者 7000 万人，2000 多万人死于 AIDS。2007年 WHO统计，全世界 HIV携带者和患者的总人数为3320万。2007 年新

40、感染 HIV 的人数250 万，死于 AIDS 的人数为 210万。每年新感染人数呈指数上升趋势。第132页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四1985 年中国发现首例 AIDS 病人。1995 年每年感染 HIV 急剧增加，现有 100 多万人感染上 HIV。10% 的感染人群进入发病期。中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。中国AIDS的概况第133页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四AIDS的治疗1995 年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为8万元。2002 年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。2002

41、年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗 HIV 药物，即 齐多夫定（AZT）、去羟肌苷（ddI）、司他夫定（d4T）和奈韦拉平（Nevirapine）。国产化药物可使病人用药费用降至每年约 30005000 元。研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。第134页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录（Reverse transcription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-R

42、T作用下合成双链病毒DNA。第135页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。翻译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。第136页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四逆转录酶病毒RNADNA正性链DNA互补链前病毒DNA病毒整合酶进入宿主基因组宿主细胞基因复制、蛋白表达蛋

43、白酶抗病毒药物第137页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有17种抗HIV的化学药 (20种剂型) 被FDA批准。按作用机制分为四类： A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） C：蛋白水解酶抑制剂（PIS） D：融合抑制剂（FIS）抗AIDS药物第138页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四临床治疗AIDS的药物名 称批准日期公 司NRTIS齐多夫定(Zidovudine, AZT)1987. 3Glaxo Smith Kline去羟肌苷(Didano

44、sine, ddI)1991. 10Bristol Myers Squibb扎西他宾(Zaicitabine, ddC)1992. 6Roche司他夫定(Stavudine, d4T)1994. 6Bristol Myers Squibb拉米夫定(Lamivudine, 3TC)1995. 11Glaxo Smith Kline双汰芝(AZT + 3TC)1997. 9Glaxo Smith Kline阿巴卡韦(Abacavir, ABC)1998. 12Glaxo Smith Kline三协维(AZT + 3TC+ ABC)2000. 11Glaxo Smith Kline替诺福韦(Teno

45、fovir)2001. 10Glaxo Smith Kline第139页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四NNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996. 6Boehring Roxane地拉韦啶(Delavirdine)1997. 4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998. 9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995. 12Roche茚地那韦(Indinavir)1996. 3Merck利托那韦(Ritonavir)1996. 3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997. 7Roche奈非那韦(Nel

46、finavir)1993. 3Rfizer, Roche安普那韦(Amprenavir)1999. 4Glaxo Smith Kline洛匹那韦（Lopinavir）2000. 9AbbotFIST202003. 3Trimeris第140页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四NRTIS结构齐多夫定扎西他宾去羟肌苷司他夫定拉米夫定阿巴卡韦替诺福韦第141页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四NNRTIS结构奈韦拉平地拉韦啶依非韦伦第142页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四PIS 结构（拟肽、非肽）沙奎那韦茚地那韦利托那韦奈非那韦第

47、143页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四洛匹那韦氨普那韦第144页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四Combination Therapy 主要问题：耐药性 组合疗法 (鸡尾酒疗法何大一 ) 三种药物，占总处方的76.8%。 1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 37% 0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4% 0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4% 2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8% 0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3% 其他 13.3%第145页，共170页

48、，2022年，5月20日，7点23分，星期四第146页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四组合疗法的优缺点优点： 疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生缺点： 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受 对早期病人相当有效，对中晚期帮助不大， 服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受第147页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四第七节 抗寄生虫药Antiparasitic Drugs第148页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四简介 钩 虫 疥 虫 蓝氏贾第虫 班氏吴策线虫 蛲 虫 蛔 虫 绦 虫 痢疾阿

49、米巴 第149页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四采采蝇 疟原虫疟疾第150页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四血吸虫病第151页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四蛔虫、钩虫、蛲虫、绦虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外根据化学结构分为：哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类和酚类驱肠虫药抗寄生虫病药物第152页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四阿苯达唑（Albendazole） 苯并咪唑化合物 结构中含胍基和丙硫基 广谱驱肠虫药 有致畸作用和胚胎毒性，孕妇禁用（治疗

50、剂量）作用机制：选择性抑制虫体对葡萄糖的摄取，导致糖源耗竭；同时抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍琥珀酸的产生，干扰虫体肌肉的无氧代谢，使寄生虫无法生存与繁殖。理化性质：不溶于水，显碱性可溶于冰醋酸；结构中含硫原子，灼烧后产生的气体可使醋酸铅试纸显黑色。第153页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四抗疟药 早期是从天然植物金鸡钠树皮中提取的生物碱奎宁。合成抗疟药主要有：喹啉类：奎宁、氯喹、甲氟喹和伯氨喹 ；氨基嘧啶类：乙胺嘧啶；萜内酯类 ：青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯。第154页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四硫酸奎宁(Quinine Sulfate）123456789只能控制疟疾发作时的症状，不能根治，毒性大，原料来源有限奎 宁： 3R，4S，8S，9R 奎尼丁： 3R，4S，8R，9S 第155页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四 优奎宁（无味奎宁）是奎宁的前药。消除了奎宁的苦味，保留了奎宁的抗疟作用，适合儿童患者服用。奎宁类的毒副作用：金鸡钠反应恶心、呕吐、耳鸣、头痛、低血糖。第156页，共170页，2022年，5月20日，7点23分，星期四奎宁的结构改造只能控