非小细胞肺癌脑转移的综合治疗

1、非小细胞肺癌脑转移的综合治疗2014-03-23晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多 2005年之前，双药联合化疗是晚期NSCLC标准治疗方案 2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局1995 2005 2015顺铂*1978卡铂*1989多西他赛1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007埃克替尼2011阿法替尼2015克唑替尼2013贝伐单抗*2015晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代2010以致癌驱动基因为靶点*亚裔腺癌突变发生率腺癌鳞癌EGFR 野生型EGFR 突变鳞癌MET+EGFR 突变

2、KRAS 突变ALK+其他野生型鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Wu JSMO 2011Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.肿瘤脑转移的发生率原发肿瘤美国1973-2001N=169，187荷兰1986-1995N=2724Lung19.9%16.3%Renal6.5%9.8%Melanoma6.8%7.4%Breast5.1%5.0%Colorectal1.8%1.2%肺癌脑转

3、移很常见脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。出现在新发病人；治疗过程中；肺部病灶治疗有效。发生率提高？诊断技术提高；综合治疗后生存率延长；肿瘤细胞的异质性。 MenLung and bronchus 28%Prostate 11%Colon and rectum8%Pancreas 6%Leukemia 4% WomenLung and bronchus 26%Breast 15%Colon and rectum9% Pancreas7%Ovary6%American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2011. 肺癌脑转移的途径

4、与部位最常见的途径-动脉循环的血源性转移；脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血液变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位；脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障血脑屏障手术手术切除是单个脑转移灶的重要治疗手段；对脑转移术后患者进行回顾分析 (共3685例)，显示住院患者病死率从4.6%(1988-1990)降低到2.3%(1997-2000)对于多发脑转移患者，可行手术获得

5、活检取材或减低瘤荷。也有回顾分析显示，选择预后好、病灶不超过3个的患者进行手术，生存得到获益手术WBRT可降低死亡率，显著改善患者生存NCCN CNS Guideline 2012 V1立体定向放射外科(SRS)SRS(包括刀)可控制脑转移局部病变，对体积小、位置深的肿瘤治疗尤为有效与手术相比，损伤小，避免手术相关死亡发生，晚期副作用如水肿、放射性坏死较少见SRSWBRT与单纯WBRT治疗相比，总体人群生存无差别，但可显著提高单个脑转移灶患者的生存期(6.5月 vs 4.9月)，降低1年复发率，减少解救治疗的应用Kawabe T et al., Prog Neurol Surg. 2012;2

6、5:148-55NCCN指南2012版推荐替莫唑胺为标准化疗药物：-复发的局限性（病灶数为1-3）-或多发性（病灶数3）卫生部原发性肺癌诊疗规范（2011年版）孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗；而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每个患者的情况权衡利弊

7、后确定。未列出针对脑转移的药物治疗。循证医学证据：NSCLC脑转移的临床治疗选择手术或立体定向放射外科(SRS) ：主要适用于单发或1-3个转移灶全脑放疗（WBRT）：单发术后或多发颅脑转移灶药物治疗：替莫唑胺5/28（不是针对肺癌脑转移）局限性：1.完全假设在颅外病灶得到切除或控制的情况下！ 2.没有考虑非小细胞肺癌基因突变状态！NSCLC脑转移的治疗获益时间未予治疗者，中位生存时间（MST）仅约1个月。加用糖皮质激素治疗后，MST约有2到3个月。手术或立体定向放射外科（stereotaxic radiosurgery，SRS）：主要适用于1到3个转移灶，完全切除脑转移瘤和肺原发瘤MST为2

8、0个月。全脑放疗（whole brain radiation therapy, WBRT）用于治疗多发颅脑转移灶，30Gy/10次，疗程2周，多需4周后才能有神经系统症状缓解，但MST也仅约6个月，远期疗效不理想。Kelly K, Lung Cancer 1998; 20: 85-91.Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6.Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91.WBRT：生存与RPA分级WBRT的不良反应急性不良反应：脱发、恶心、呕吐、嗜睡、中耳炎、严重的脑水肿等多为一过性，但脱发、皮炎、中耳炎等可持续数月慢性不

9、良反应：脑萎缩、脑白质病、放射性坏死、神经症状恶化、痴呆痴呆的发生率为11%(1年)至50%(2年)Anderson Cancer Center研究指出病人接受SRS和WBRT对于病人学习和记忆的损伤有较大的副作用和风险性IRSA - Metastatic brain tumors1.颅内外均有未控制病灶的患者。2.多发性脑转移的患者。与单独WBRT相比，WBRT+化疗可提高缓解率作者化疗药物患者缓解率(%)mOS (月)TTP(90天,%)Guerrieri2004WBRT vs +卡铂21 vs 2110% vs 29%4.4 vs 3.7NRUshio1991WBRT vs +化疗 vs

10、 +化疗替加氟25 vs 34 vs 2936* vs 69 vs 74*6.8 vs 7.3 vs 7.6NRAntonadou2002 WBRT vs +TMZ23 vs 2567 vs 96*7.0 vs 8.6NRVerger2003 WBRT vs +TMZ41 vs 4132 vs 323.1 vs 4.554 vs 72*Kim2005WBRT vs +化疗32 vs 31NR4.8 vs 14.8*NRMehta MP., et al. J Neurooncol.2010 ;96:71-83. * P0.05患者为脑转移瘤，包含部分其他肿瘤来源2009年回顾性分析:二/三线力比

11、泰单药治疗脑转移疗效力比泰500mg/m2 Q3W2周期39例IV期NSCLCCNS转移患者(N=63)CNS的控制情况MST=10个月1.000.750.500.250.00051015202530ProbabilityBearz A, et al, Lung Cancer 68 (2010) 264268力比泰可能成为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择两项力比泰III期临床研究的脑转移情况分析对含力比泰的两项随机III期临床研究进行回顾性分析JMDB：一线治疗晚期NSCLC(Scagliotti JCO 2008; N=1725)JMEI：二线治疗晚期NSCLC (Hanna JCO

12、2004; N=571)分别根据治疗组及组织学类型的不同，分析脑转移为唯一转移部位的发生率ASCO 2010 W. F. Ortuzar, et al., Abstract # e18047脑转移发生率含力比泰治疗组不含力比泰治疗组P值总体(两项研究)3.2%(26 of 819)6.6%(52 of 785)0.002一线研究(Scagliotti研究)3.6%(22 of 621)6.5%(39 of 604)0.025二线研究(Hanna研究)2.0%(4 of 198)7.2%(13 of 181)0.023所有非鳞癌患者(两项研究)3.0%(18 of 602)7.3%(42 of

13、577)3)30 / 30 / 40其他部位转移60类固醇用量(|30mg60mg|)37 | 43 | 20Bailon C. et al, Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5治疗后的缓解率10例患者达到PR，如左图；患者总体的颅内ORR为40%；颅外病灶的PR为17%；在12例缓解的病人中，激素用量从4139mg减少到2430mg；ITT人群中位EFS为31周，中位OS为39周。2-3个化疗周期后的头颅MRI显象Bailon C. et al, Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5研究结论研究显示一线力比泰/卡铂方案获得较高的颅内反

14、应率(40%)，证明力比泰可穿过血脑屏障发挥疗效；相比之下颅外反应率低可能由于病灶较大，与骨转移及胸膜转移等相关；该研究为非鳞癌脑转移患者提供了一线化疗的可能，进而将WBRT推迟至后续使用，减少颅内毒性和放疗对认知的损伤。Bailon C. et al, Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代2010以致癌驱动基因为靶点*亚裔腺癌突变发生率腺癌鳞癌EGFR 野生型EGFR 突变鳞癌MET+EGFR 突变KRAS 突变ALK+其他野生型鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌W

15、u JSMO 2011Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features (Stage IV NSCLC)Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLCIn 2012: Most oncologists would agree that these p

16、atients have very different malignanciesMost oncologists would agree that these patients should receive different therapyPatients With the Same Diagnosis and Clinical Features (Stage IV NSCLC)65-yr-old malesmoker,squamousKRAS MtInterpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLCIn 2

17、012: Most oncologists would agree that these patients have very different malignanciesMost oncologists would agree that these patients should receive different therapyPatients With the Same Diagnosis and Clinical Features (Stage IV NSCLC)39-yr-old femalenever-smoker,adenocaEGFR MtInterpatient Hetero

18、geneity in the Molecular Characteristics of NSCLCIn 2012: Most oncologists would agree that these patients have very different malignanciesMost oncologists would agree that these patients should receive different therapy65-yr-old malesmoker,squamousKRAS MtALK fusion54-yr-old malenever-smoker,adenoca

19、Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLCPatients With the Same Diagnosis and Clinical Features (Stage IV NSCLC)In 2012: Most oncologists would agree that these patients have very different malignanciesMost oncologists would agree that these patients should receive differe

20、nt therapy39-yr-old femalenever-smoker,adenocaEGFR Mt65-yr-old malesmoker,squamousKRAS Mt2013: First-line Treatment of Advanced/Metastatic NSCLC75%25%Non-SCCaSCCaPlatinum +paclitaxel, docetaxel,gemcitabine, orvinorelbine,nab-paclitaxelNo hemoptysisAny hemoptysis90%10%Carboplatin + paclitaxel+ bevaci

21、zumab orplatinum + pemetrexedPlatinum + pemetrexed, paclitaxel, docetaxel, or gemcitabineEGFR mutation+15%KRAS or no other “actionable” mutation: 80%EGFR-TKIEML4/ALKROS1CrizotinibOr chemotherapyMutational analysis Other mutations5% to 10%Modified from Gandara D, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-

22、394. 35.5 TKI给突变患者的生存带来质的飞跃1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.E

23、COG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-261. Porta R,

24、 et al.Eur Respir J 2011;37:624-631.Chiu CH, et al. Lung Cancer 2005,47:129-138. Yi HG, et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84.Park SJ, et al. Lung Cancer 2012; 77:556-560. Kim JE,et al.Lung Cancer 2009; 65:351-354. Iuchi T, et al. Lung Cancer 2013; 82:282-287.EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究研究治疗患者选择NRR (%)生存期

25、(月)Hotta et al.吉非替尼亚裔5743 脑mOS 9.1Yi HG et al.吉非替尼或厄洛替尼EGFR突变1129 颅外mOS 12Porta et al.厄洛替尼EGFR突变6982mOS 12.9Chiu CH et al.吉非替尼亚裔2150mOS 9.9Kim JE et al.吉非替尼或厄洛替尼东亚裔、不吸烟腺癌2369.6PFS 7.1OS 18.8S.J. Park et al.吉非替尼或厄洛替尼EGFR突变，腺癌2883mPFS 6.6mOS 15.9T. luchi, et al.吉非替尼EGFR突变，腺癌4187.8mPFS 14.5mOS 21.9 主要终

26、点：PFS 次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605 颅内病灶 PD 或 出现脑转移症状厄洛替尼150mg/天 一线含铂双药治疗26个周期后颅外病灶无进展 伴有无症状脑转移的 NSCLC 腺癌或 EGFR 活性突变 （n=48）CTONG 0803厄洛替尼二线治疗伴无症状脑转移的NSCLC 客观缓解率高达56.3%，疾病控制率高达75%Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605ITT人群：PFS长达 10.1个月Wu YL 2011 WCLCWu

27、YL 2011 ASCO abstract 7605WBRT联合TKIstudytherapiespatientsresultsstatesCeresoli et al 2004gefitinib 250mg/dN=4118/41伴BM且既往接受WBRTWBRT组:DCR 56%(10/18)No WBRT组:DCR 9%(2/23)P=0.0006既往接受过WBRT的患者使用TKIs治疗获益更高Wu Cet al 2007gefitinib 250mg/dN=40肺腺癌BM颅内疗效:RR 38%,DCR 83%;全身疗效:RR 32%,DCR 77%;mPFS 9mo,mOS15mo既往接受

28、过放疗与未接受放疗两组间RR与DCR无差异Ma et al2009gefitinib 250mg/dWBRT40Gy/20f/4wN=21放疗开始时给予gefitinibRR 81%DCR 95.2%优于传统单纯WBRT不良反应轻Ceresoli GL,et al. Ann Oncol,2004,15(7):1042-7.Wu C,et al. Lung Cancer,2007,57:359-64.TKI治疗肺癌脑转移与EGFR突变状态相关EGFR Mu(+) (N=17) N (%)EGFR 未知 (N=36) N (%)PCR8 (47.1)0-PR6 (35.3)0-ORR14 (82.

29、4) 0 0.001SD3 (7.6)28 (77.8)-PD08 (22.2)-TTP11.7月 (95% CI, 7.9-15.5)5.8月 (95% CI, 5.2-6.4) 0.05OS12.9月 (95% CI, 6.2-19.7)3.1月 (95% CI, 2.5-3.9) 0.001Porta R., et al. Eur Respir J.2011 Mar;37(3):624-31.本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院诊断为NSCLC伴多发脑转移及脑膜转移原发灶穿刺活检，EGFR检测为19外显子突变J Thor

30、ac Oncol. 2011;6: 12871289Cancer Res. 2009;69:873-878用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在 NSCLC 颅内转移灶中的聚集患者接受单药特罗凯150mg/d治疗，没有接受头颅放疗或化疗厄洛替尼治疗前的头颅MRI：多发脑实质转移灶以及脑膜转移厄洛替尼治疗3周后的头颅MRI：脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解脑膜病灶消失患者服用特罗凯2周：后定向能力恢复正常能够独自行走、进食，生活可自理J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289厄洛替尼治疗前的胸部CT：右肺原发灶厄洛替尼治疗3周后的胸部CT：右肺原发灶明显缩小，达PR再过8周后复查病灶维持上述缩小程度厄洛替尼治疗2周后，由于4度脓疱性皮疹，厄洛替尼减量到50mg。50mg的剂量服用后病灶一直维持上述影像学的缓解程度，PFS长达 10.5个月。J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289病情介绍患者陈某某，男，53岁；2011年2月因咳嗽胸部CT提示右下肺占位，即行右下肺切除术；术后病理腺癌，2.5*2*2cm,部分大细胞癌伴神经内分泌分化，第10、11组淋巴结转移；EGFR未突变；术后GP方案四个周期；