人工合成结晶牛胰岛素

1、关于人工合成结晶牛胰岛素第1页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四结晶 牛胰岛素 结晶牛胰岛素（crystallized bovine insulin）是牛的胰岛素结晶。牛胰岛素是牛胰脏中胰岛-细胞所分泌的一种调节糖代谢的蛋白质激素。胰岛素主要是降糖作用,也可以用于精神病人的兴奋期 。其一级结构1955年由英国桑格（S.Sanger）首先确定牛胰岛素中氨基酸的组成和排列顺序。 第2页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四结晶牛胰岛素发现历程1948年，英国生物化学家桑格就选择了一种分子量小，但具有蛋白质全部结构特征的牛胰岛素作为实验的典型材料进行研究。于1

2、952年搞清了牛胰岛素的链和链上所有氨基酸的排列次序以及这两个链的结合方式。次年，他宣布破译出由17种51个氨基酸组成的两条多肽链牛胰岛素的全部结构。这是人类第一次搞清一种重要蛋白质分子的全部结构。桑格也因此荣获1958年诺贝尔化学奖。 第3页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四第4页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四中国研究成果从1958年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三个单位联合，以钮经义为首，由龚岳亭、邹承鲁、杜雨花、季爱雪、邢其毅、汪猷、徐杰诚等人共同组成一个协作组，在前人对胰岛素结构和肽链合成

3、方法研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。第5页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四合成工作是分三步完成的：第一步，先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们重新合成为胰岛素，并于1959年突破了这一难题，重新合成的胰岛素是同原来活力相同、形状一样的结晶。第二步，在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的B链同天然的A链相连接。这种牛胰岛素的半合成在1964年获得成功。第三步，把经过考验的半合成的A链与B链相结合。第6页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四在1965年9月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成。经过严格鉴定

4、，它的结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这是世界上第一个人工合成的蛋白质，为人类认识生命、揭开生命奥秘迈出了可喜的一大步。这项成果获1982年中国自然科学一等奖。 第7页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四第8页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四我国中科院生化研究所、北大化学系及中科院有机化学研究所通力合作，于1959年开始工作、1965年9月获得了用人工方法合成的、有生物活性的结晶牛胰岛素，这是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质,实现了世界上首次人工合成蛋白质的壮举。这是当时人工合成的具有生物活力的最大的天然有机化

5、合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。 第9页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四我国科学工作者在进行牛胰岛素的合成实验 第10页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四年月日，中国首次人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活力的最大的天然有机化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。这是科学工作者将人工合成的产物注入小白鼠体内，测验它的生物活力。小白鼠因体内胰岛素增多而发生了惊厥反应，证明这种人工合成的产物就是具有生物活力的人工合成胰岛素。第11页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四第12页，共43页，

6、2022年，5月20日，18点32分，星期四人工合成牛胰岛素的几个谜团谜团一：合成的是不是蛋白质？曾参与合成牛胰岛素工作的中国科学院上海生命科学研究院研究员施溥涛在接受访谈时曾提到这样一个问题：“（人工合成牛胰岛素）作为最小的蛋白质，它比第一代有机分子要神秘一些。但是，现在，我们在一些地方承认它是蛋白质，在另一些地方又根本不承认它是蛋白质。说它是多肽激素，因为它介于多肽激素和蛋白质二者之间。不管怎么样，它是一种相当复杂的大分子，在当时情况下，人工用化学方法把它合成，这对人们的思想观念还是有相当大的促进。这个还是可以说的。”第13页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四谜团二：

7、是不是人工合成的第一个蛋白质？在不考虑谜团一的前提下，另一个疑问仍然悬在这项取之不易的成果头顶，影响着它在国际科学界的地位。那就是：人工合成牛胰岛素，究竟是不是人工合成的第一个蛋白质。情况似乎有些复杂。蛋白质和多肽之间其实并没有绝对的区别，把催产素列为多肽，而把胰岛素(其分子量为5733道尔顿)列为蛋白质，主要是一个人为的规定我们把分子量超过5000道尔顿的多肽称为蛋白质。催产素的合成曾经被授予了诺贝尔奖，胰岛素主要只是比催产素长点，比催产素分子量大点，它的合成只是一个与催产素的合成类似的工作。第14页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四谜团三：我们与国外，谁先合成？在我们

8、报道合成胰岛素之前，美国和联邦德国都曾报道他们已完成了胰岛素的合成；在我们之后不久，他们又报道了自己新的合成成果。虽然他们的文章中的数据没我们的扎实，他们得到的产物也不及我们纯，活性没我们高，而且从来都没得到过结晶，但要说是我们最早完成了胰岛素的合成，这还是有些勉强的。事实上，各国几乎是在相同的时间完成了合成工作，虽然工作完成的好坏是有区别的，但在完成时间上确实难说谁先谁后。第15页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四谜团四：因何未得诺贝尔奖？A、广泛流传的几种解释都站不住脚 人工合成牛胰岛素错失诺贝尔奖的原因，一直流传着多种解释。归纳起来有这么几种：1、特殊时期，西方世界

9、对中国的歧视。2、申报时间太晚。3、我们推荐的获奖者名单超出诺贝尔奖的名额限制。第一种解释属于臆测，很难证实或者证伪，姑且不论；第二种解释属于不了解诺贝尔科学奖的筛选过程成果的完成与获奖大多要间隔12年左右。中国的申报时间上并不算晚。第三种解释则是不了解历史最后我们只推荐了钮经义一人代表中国参加人工全合成研究工作的全体人员去申请诺贝尔奖。第16页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四B、与同类诺奖项目相比，我们是逊色的为什么最终没有能够获奖？我们不妨考察一下与牛胰岛素合成工作相关的那些获得了诺贝尔奖的项目：第17页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四192

10、3年，班丁(FGBanting)和麦克劳德(JJRMac1eod)因为发现胰岛素和使用胰岛素治疗糖尿病而荣获了医学和生理学诺贝尔奖；诺贝尔科学奖所针对的，主要是理论和实践上的那些重大突破。班丁和麦克劳德的研究导致了糖尿病治疗的革命性进步，它的实用价值是如此之大，以至于在完成后只经过一年就荣获了诺贝尔奖，成为特例。在实用价值上我们的牛胰岛素合成工作无法与班丁、麦克劳德的工作相提并论：我们成本太贵，在当时根本不具实用性，当时国际上给予的评价是：“中国人的成就没有经济上的重要意义。”70年代我们的方法曾短暂地在基因科学里被采用，但又迅速被其他更廉价和便利的方法取代。第18页，共43页，2022年，5

11、月20日，18点32分，星期四1955年，维格纳奥德因为合成多肽激素催产素而获得诺贝尔化学奖； 维格纳奥德毫无争议地在世界上第一次合成了多肽激素，他所采用的多肽合成方法一度成为多肽合成的传统方法；而我们“第一次合成蛋白质”本身是存在争议的，合成时主要也是沿用了维格纳奥德的方法，虽有创新，却并不关键。 第19页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四1958年，桑格因为分离和确定胰岛素的氨基酸组分的构成而荣获诺贝尔化学奖； 桑格的蛋白质测序方法是整个蛋白质结构研究的基础，想知道蛋白质的结构，就必须用上它。其理论价值之大，是我们所望尘莫及的。 第20页，共43页，2022年，5月2

12、0日，18点32分，星期四1972年，安芬森(C.BAnfinsen)等人因为发现氧化被还原的核糖核酸酶肽链能恢复活力而获得诺贝尔化学奖； 唯有相对于安芬森的工作，我们似乎有超出之处。安芬森的贡献主要在于发现氧化被还原的肽链可能使其活力恢复，而我们通过对胰岛素的拆、合，早已从实践上得到了那个结论。而且我们的工作比安芬森的要困难，所得到的效果比他的要好。但问题是，我们前期对成果严格保密，最后发表成果时，自己又没有能够充分意识到在这方面发现的重要意义。 第21页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四1984年，梅里菲尔德(RBMerrifleld)因为发明固相合成方法而获得诺贝尔

13、化学奖。 梅里菲尔德在1963年首创的固相合成法，是化学合成史上的一个里程碑，用他的方法，“我们(只需在)合成仪中加进所需的氨基酸和其他试剂，按下按钮，机器就自动工作，几天之后我们就能收到所要的肽段。”我们在多肽合成方法方面的贡献显然没法与之相比。 第22页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四但是，人工合成牛胰岛素，毕竟是新中国在极端困难的情形下，独立完成的一项世界级难度的科学项目，仍然是值得肯定的。 第23页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四袁腾飞袁腾飞，现任北京海淀教师进修学校高级教师，北京市历史高级教师，海淀区历史学科带头人，新课标历史教材编写者

14、之一，曾参与北京市高考历史命题工作。2008年7月13日8月11日，他登上百家讲坛主讲两宋风云。被誉为网上“最牛历史老师”。出版图书历史是个什么玩意、两宋风云、塞北三朝。先后被中国教育电视台教育人生和中央电视台小崔说事应邀，录制访谈节目。第24页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四结晶牛胰岛素为何未获诺贝尔奖袁腾飞“真话”剖析 “这个结晶牛胰岛素，是咱们中国唯一一次获得诺贝尔奖的机会，结果诺贝尔奖委员会给咱们发来邀请函，让咱们往上报，你有几个人能够获奖啊，应该有几个啊，报几个啊。单项奖，至多三个，我们报了二百多人，我们把研究所扫地的，做饭的，刷厕所的全报上去了。我们是社会主

15、义，我们只有集体主义，没有个人主义，没有工人给你扫地，做饭，刷厕所，你臭知识分子你结晶什么牛啊你，结晶耗子去吧，就报上去了。那报上去了，那你想人家能批准吗？瑞典国王跟扫地的刷厕所的握手？你侮辱的是瑞典民族！对吧！那咱这事就吹了。” 第25页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四历史事实与真相： 1965年9月17日，中国科学院生物化学研究所等单位，经过六年多的艰苦工作，在世界上第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。蛋白质研究一直被喻为破解生命之谜的关节点，胰岛素是蛋白质的一种。它的人工合成成功，标志着人类在揭开生命奥秘的道路上又迈出了一大步。 第26页，

16、共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四那么，为什么我国科学家的这一成果，当年没有获得诺贝尔奖呢？是不是像袁腾飞所说的，是因为上报的获奖人数太多呢？不，这完全是袁腾飞的蓄意造谣！ “1978年9月，杨振宁向邓小平提出他准备提名人工合成胰岛素的中国科学家为诺贝尔奖候选人。与此同时，中国科学院上海生物化学研究所所长王应睐收到瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖委员会主席B乌尔姆斯特洛姆等6位教授的来信，要他在1979年1月31日前推荐1979年度诺贝尔化学奖候选人。 第27页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四接下来的难题是按诺贝尔奖的有关规定，从参与人工合成胰岛素的众多科

17、学家中推选出代表，作为诺贝尔奖的候选人。我国人工合成胰岛素研究成果，是3个不同单位人员共同合作的结晶，仅最后一两年直接参加研究工作的人员就有30余人，其中：生物化学研究所20余人，负责胰岛素A、B链的拆合和B链（30肽）的人工合成；北京大学化学系和有机化学研究所各六七人，共同负责A链（21肽）的人工合成。 第28页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四为此，1978年12月11日至13日，钱三强组织并主持召开了人工合成胰岛素工作总结评选会议。评选委员会的任务是对会议最后推出的候选人进行无记名投票。 会议初步选出在合成工作中4名成绩突出者：钮经义（生物化学研究所）、邹承鲁（原生

18、物化学研究所，1970年调北京生物物理研究所）、季爱雪（北京大学化学系，女）和汪猷（有机化学研究所）。 第29页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四评选委员会建议，以钮经义同志一人名义，代表我国参加人工合成胰岛素研究工作的全体人员申请诺贝尔奖金，拟由杨振宁教授和王应睐教授分别推荐。 我国人工合成胰岛素研究集体的代表钮经义，被推荐为诺贝尔化学奖1979年度候选人的过程和事实就是如此。钮经义（1920-1995)生物化学家,江苏兴化人。1942年毕业于昆明西南联合大学化学系。 1953年获美国德克萨斯大学哲学博士学位。中国科学院上海生物化学研究所研究员。 第30页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四最后，1979年度诺贝尔化学奖的得主为美国人布朗和德国人维提希。我国钮经义未能获选，自然令人惋惜。1982年，人工合成胰岛素研究成果获得国家自然科学一等奖，这是后话。1979年H.C.布朗（美国人）、G.维蒂希（德国人）研制了新的有机合成法。第31页，共43页，2022年，5月20日，18点32分，星期四中国没有获得诺贝尔奖浅析中国没有因人工合成胰岛素获得诺贝尔奖，不过也没有其他国家因为合成胰岛素而获奖。因为诺贝尔奖有一个要求，那就是必须完全创新的成果。1958年，英国化学家桑格获奖的原因是他的发现完全是新的，