胃癌化疗进展课件

1、胃癌化疗进展 一. 概述流行病学资料胃癌(Gastric carcinoma) 是人类第二位常见的恶性肿瘤, 具有明显的地域性。中国是高发病率国家(以山东、浙江、上海以及福建等沿海地区为高发区 )，还有南美地区、日本、韩国以及一些中亚国家；北美地区胃癌比较少见，但在美国仍占居恶性肿瘤死因的第8位。 流行病学资料当前全世界每年约有87万人新确诊的病例。2004年，估计美国新发胃癌22710例，可能有11780例死亡。在我国胃癌高居各种肿瘤之首，每年新诊病例达30万之多，占全球的1/3，而死亡超过26万。流行病学资料江苏省的癌症发病率位于全国第一，在全国癌症死亡率最高的前30个县中，江苏就占了9个

2、。每年江苏有12万人死于癌症，占全国癌症死亡人数的1/10 。扬中市为胃癌高发现场，全球闻名。 特点：三高三低 发病率高, 3070/10万, 其中男：女约31, 年龄高峰为50岁60岁;转移率高, 50%; 死亡率高, 30/10万;早诊断率低, 10%；根治切除率低，50%；五年生存率，低50%。胃癌的治疗首选治疗手段是手术，但是50以上的患者早期症状不明显或不典型，一经诊断，往往已表现为局部晚期或发生侵犯腹膜、远处转移或包围大血管而无法手术；即使肿瘤局限者也有50无法进行根治性切除，因此根治手术率较低。 胃癌的治疗在美国，胃癌的5年生存率仅22左右，其中晚期胃癌患者的5年生存率 5，平均

3、生存期69个月；而同样高发的乳腺癌和结肠癌的5年生存率则分别为86和62。在我国，肿瘤局限于胃粘膜的a期病人的10年生存率为65%，而b 期仅为 3% 42%，有区域淋巴结转移的病人总生存率低于30%。胃癌的治疗欧美国家的三组研究证明，即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结清扫术也不能改善患者的生存率。因此，胃癌依然是肿瘤学界面临的巨大挑战；除了手术之外，药物治疗，尤其是化疗极其重要。化疗慨况大多数胃癌，包括进展期和晚期患者都需要化疗，同时胃癌也是消化道肿瘤中对化疗比较敏感的一种，因此化疗已成为胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分。化疗慨况诊疗的标准化、专业化、规范化和个体化是21世纪临床肿瘤

4、学的发展趋势，必须以循证医学的观点来学习和掌握胃癌化疗方案及其理论基础，才能够合理而有效地加以运用。 二.化疗方式 药物例数RR 5-FU41621% MTX2811% MMC21130% ADM14117% EPI8019% PDD13919%常规单药化疗的有效率新的药物新型口服氟嘧啶类: 包括复方喃氟啶(UFT)、卡培他滨 (Xeloda)和 S-1 ;紫杉类:紫杉醇（Paclitaxel）和多西紫杉醇（Docetaxel）；第三代铂类:奥沙利铂(Oxaliplatin)；拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）； 单药有效率为17%30%，使患者的生存期有所延长。化疗 vs BSC虽

5、然胃癌是相对化疗敏感性的恶性肿瘤，但是晚期和转移性胃癌的治疗仍难以治愈, 预后差，中位生存期仅6-9个月。业已知道与最佳支持治疗（BSC）相比，规范性化疗确实可以缓解症状,能够延长患者生存期,能够达到姑息性治疗的目的。联合化疗由NCCTG实施的一项研究，对FAM方案、5-FU单药和5-FU加ADM进行了比较，结果：三者对患者的生存没有明显差异，但联合化疗方案比5-FU单药具有较高的有效率，因此主张在姑息治疗中更多地采用联合化疗。联合化疗 vs BSC文献来源: 1993年以来,日,欧,美5篇报告综合随机对照:PS: 0-2,随机分组联合化疗组: FAMTX, FEMTX, ELF方案对照组:

6、BSC(Best support care)研究结果:病例数: 化疗109 例vs 对照88例MST: 化疗:对照=10 : 3.1月( P0.006)1年生存率:35-40%:10%, 2年生存率6-10%:0; QOL: 化疗组改善。引自Sasaki,T,(2000)和 Wils,J(1996)第一代方案第一代联合化疗的代表方案为FAM方案（5-FU，ADM，MMC），在20世纪80年代广泛应用，曾被ECOG推荐为晚期胃癌的标准治疗方案。第二代方案80年代后期不断设计出更为强烈的化疗方案试图提高胃癌化疗疗效，主要基于5-FU、MTX、PDD或ADM类联合，包括EAP、ELF、ECF、FP（

7、5-FU连续静点）和FAMTX方案。期临床研究中都不同程度地取得了较好的疗效，有效率达30%60%，缓解期有所延长。 第二代方案但在随机的期研究中，结果很难重复，仅ECF方案被证实具有可比的有效性，在ECF与FAMTX对照的III期试验中，ECF的缓解率为45，FAMTX的缓解率为21（P00002），同样ECF取得了较好的中位生存期和总的生存期。第二代方案同时，EAP和FAMTX方案伴随有严重的毒性反应，患者往往不能耐受。因此迫切需要寻求无交叉耐药性的新药、疗效好而安全的新型化疗方案治疗晚期胃癌。第三代方案近年来，正积极研发第三代联合化疗，主要是引入具有突出疗效的新药，包括紫杉类药物（紫杉醇

8、和多西紫杉醇），CPT-11以及奥沙利铂（L-OHP），这些方案已经成为晚期胃癌的主流治疗，疗效明显提高, 可使患者的症状明显缓解，生存期延长，而毒副反应可以耐受。 三经典化疗方案联合化疗临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗,在验证有效的方案中含5-Fu和/或PDD的最多，即多数以5-Fu和/或PDD为基础。 5-Fu与PDD在抗癌作用上构成互补性抑制,而5-Fu加上醛氢叶酸（CF或LV）可以增效也已经获得学术界共识和公认。 5-Fu类：基本药物 含5-Fu类占76%LV / 5-Fu IV 或CIV 占 81%I.V占19%EORTC随机III期临床试验局部晚

9、期 或 转移性胃癌化疗初治PS 2RandomizedFAMTX n = 132FUP n = 134ELF n = 133Vanhoefer et al 2000 J Clin Oncol 18: 2648总缓解率: FAMTX-12%, FUP-20%, ELF- 9%;生存: 所有方案的MST均为7个月结论:这些方案治疗晚期胃癌产生了适度的疗效，但是 均无法确立标准治疗的地位;在晚期胃癌治疗中需要新的策略以取得更佳的疗效结果。 Vanhoefer et al. J Clin Oncol ,2000 18: 2648EORTC随机III期临床试验经典方案评价目前转移性胃癌的治疗仍然是一项大

10、的挑战。过去20多年间，已经报道过许多关于FAM与FAMTX（5-FU，ADM，MTX 加CF解救）、FAMTX与ECF（VP16，CBP，5-FU）、FAMTX与ELF（VP16、CF、5-FU）以及5-FU加CDDP等联合方案的随机对照研究，但结果均不如人意。经典方案评价 尽管胃癌是相对化疗敏感，缓解率较高(RR 30 40%),但与BSC相比,化疗仅使晚期胃癌的生存期延长46月 ,即从34月延长至710月，中位生存时间均低于9个月，2年生存率仅10%；对于部分患者,化疗可以改善QOL，包括最近在JCO上发表的JACOG研究的结果也是如此。经典方案评价主要问题: - 完全缓解率低； - 缓

11、解期短； - 延长生存期有限； - 有的毒性大，难以耐受。 NCCN胃癌指南（2004.V1）时至今日，胃癌治疗依然没有所谓的“金标准”方案。除临床试验外，对于晚期胃癌化疗目前仍推荐使用以PDD或5-FU为基础的化疗方案。许多方案正在III期临床试验中，可以期待着在不久的将来，能够找到受广泛认可的晚期胃癌的一线标准方案。 五新一代方案口服 5-FU 衍生物希罗达奥沙利铂乐沙定紫杉醇泰素依立替康开普拓多西紫杉醇泰索帝晚期或转移性胃癌化疗:新药 （一）.含紫杉类化疗1.紫杉醇单药 近年来，紫杉类药物广泛用于进展期胃癌，在日本和韩国业已获得批准治疗晚期胃癌。一般认为，紫杉类药物单药治疗胃癌的有效率在

12、20%以上。 紫杉醇单药病例数：30例进展期胃癌方法： Taxol 单药， 200mg/m2，q21d， 连用2周期后评价。结果： 13例为3小时静脉滴注， PR 1例，MR 3例；17例为24小时持续滴注，PR 4例，MR 3例，总有效率17%（5/30），中位缓解期6.5个月。Ajani JA et al . Semin Oncol. 1996 Oct;23 (5 Suppl 12):55-8 紫杉醇单药病例数： 36例 PELF方案失败的进展期胃癌方 法： Taxol 单药， 225mg/m2，q21d， 连用2周期后评价。结 果： RR 22%（8/36）， 44%（16/36）治疗后

13、有QOL改善。中位缓解期5个月, MST 8个月，主要的毒副反应为骨髓抑制，III度以上占17%（6/36）。作者认为Taxol是一线方案化疗失败后进展期胃癌的有效挽救药物。 Cascinu,et al. Anticancer Drugs.,1998 , 9(4):307 作者 剂量(mg/m2) 例数 先前治疗 CR(%) PR(%) MST (月)紫杉醇单药治疗转移性胃癌Ohtsu 210 60 Y 0 23 11Horikoshi 210 32 Y 0 28 7.8Cascinu 225 36 Y 0 22 8Ajani 250 33 N 0 17 NR多西紫杉醇单药1994年，Sulk

14、es最先报告多西紫杉醇治疗进展期胃癌,比紫杉醇的文献早了4年。综合全世界至2002年的共7篇单药应用文献的282例报告,给药剂量在西方国家为100mg/m2，东方报告为6075mg/ m2，间隔34周重复, 结果有效率在17.5% 24%,其中CR率0%10%,PR14%22%; 不同的剂量,不同间隔时间其CR率并无显著差异;主要毒性是中性粒细胞减少,多在81%95%其中3/4度发生率为36%95% 。多西紫杉醇单药血液学毒性为该药的主要不良反应，为非累积性，中性粒细胞低谷的中位值为0.35109，8例患者出现白细胞减少性发热，非血液学毒性主要有脱发、恶心、呕吐以及过敏反应，无治疗相关性死亡。

15、 多西紫杉醇单药治疗胃癌 以前 剂量 病例数 ORR 研究 化疗 (mg/m2) 入组/可评估 (95% CI)Sulkes 1994 N 100 37/33 24% (9-39%)Einzig1995 N 100 41/36 17% (8-30%)Vanhoefer 1999 Y 100 27/25 20% (7-41%)Mavroudis 1999 N100 + G-CSF 30/30 20% (6-34%)Taguchi 1997 Y 60 57/45 22% (11-37%)Bang 2002 N 75 44/40 18% (7 - 33%) 多西紫杉醇单药日本协作组（JCSG）报告T

16、axotere单药应用的大宗病例， Taxotere 60mg/ m2，1h，2128天为一周期，共治疗进展期胃癌129例，结果:：初治患者33例，PR 6例，有效率18.2% ;复治患者96例，CR 1例，PR 15例，有效率16.7%；除了原发灶以外，对肝脏、淋巴结和腹膜转移灶效果较好；全组总的有效率17.1%，中位生存期32.6周，这与欧美协作组的结果相似。紫杉类药物可以说，紫杉类药物已经成为治疗晚期胃癌的新一类高效药物。但是，在我国应适当调整其剂量强度、密度和给药方法,积极应用造血刺激因子(G-CSF)支持预防,可以保证疗效,降低中性粒细胞减少的发生率。Roland Bugat（200

17、4）Docetaxel is a highly active agent in the first-line treatment of advanced gastric cancer both as monotherapy and in combination with cisplain and 5-Fu. 紫杉类联合化疗现今多主张多西紫杉醇与其他药物联合化疗。如2003年6月ASCO年会上, 联合用药治疗进展期胃癌共报告了36篇论文,其中12篇含多西紫杉醇(Taxotere), 即占到1/3;除了与PDD/5-Fu联合外，还有与Xeloda、CPT-11及S-1等,说明有关研究已经成为新的热

18、点。 紫杉类联合化疗在2004年6月第40届ASCO年会上, 涉及食管癌和胃癌药物治疗共报告了126篇论文,其中含紫杉类药物化疗的仍有21篇之多，占到近1/6。TCF方案 Taxol 175mg/（m2 d）IV d1 q28d PDD 20 mg/（m2 d）IV d15 q28d 5-Fu 750 mg/（m2 d）CIV (24h持续静滴)d15 q28d TCF方案评价实验研究表明，在5-Fu之后应用紫杉醇可以增加细胞毒效应,而先用紫杉醇然后给5-Fu 则毒副反应较弱。另外，紫杉醇与顺铂联合应用具有协同作用。 TCF方案评价Kim等应用TPF方案治疗复发性、转移性或局部不能切除的进展期

19、胃癌，Taxol 175mg/ m2，3h，d1；PDD 20 mg/m2/d，d15；5-Fu 750mg/ m2/d，24h，d15，q28d；在41例可评价病例中，CR 4例，PR 17例，RR为51%，中位缓解期17周，MST 26周。 TCF方案评价治疗中的毒副反应主要有3/4度的中性粒细胞减少，占34%，非血液学毒性有粘膜炎、恶心、呕吐、腹泻以及周围神经毒性。从而认为TPF方案为中晚期胃癌的有效方案，毒性较低，可以耐受。 TCF方案评价Murad等报告，应用TF方案治疗初治的局部进展期或转移性胃癌患者29例，Taxol 175mg/m2，3h，d1；5-Fu 1.5g/m2，3h，

20、d2，q21d；结果:CR7例，PR12例，RR为65%，中位生存期12个月（230个月），2年生存率大于20%。作者认为TF方案对进展期胃癌有效，尤其是生存期较其它一线方案更优。 TCF方案评价2001年以来,连续四届的ASCO年会上，均有多篇文献报告Taxol /PDD/5-Fu 24h civ（TCF）以及加用CF方案治疗进展期或晚期胃癌，有效率高达46.2%70%。DC方案 DTX 75 85mg/m2 IV d 1 PDD 75 mg/m2 , IV d 1 q28d泰索帝/顺铂治疗晚期胃癌的II期临床试验DC方案评价近3年有关DC方案的重要文献有3篇,共130例,有效率在33%56

21、%。Roth、SAKK和EIO协作组报告，应用Taxotere 85mg/ m2，d1；PDD 75mg/m2，d1，q 21 d ,共治疗进展期胃癌48例，平均用药5个周期，结果:CR 2例，PR 25例，SD 12例，RR为56%，MST 9个月，中位TTP 6.6个月. DC方案评价3/4度的毒副反应有中性粒细胞减少81%、贫血32%、血小板减少4%、脱发36%、乏力9%、粘膜炎9%、腹泻6%、恶心/呕吐4%、周围神经毒性2%，无治疗相关性死亡。值得注意的是其中, Roth 报告有5例患者先应用Taxotere 100mg/ m2，毒性严重难以为继,后来降为 85mg/m2才得以完成。

22、DC方案评价2001年，Ridwelski 报告，应用DC方案（Taxotere ，75mg/ m2，d1；PDD 75 mg/ m2，d1，q21d）治疗晚期胃癌43例，结果：39例可以评价， CR率10%,PR率31% ,即RR为41%，MST 10.4个月。 DC方案评价Kettner 报告，DC方案（ Taxotere ，75mg/ m2，d1；PDD 75 mg/ m2，d1，21天为一周期）治疗晚期胃癌58例，46例可以评价，单中心研究RR为41%，多中心研究RR为33%(CR率7%,PR率26%)，MST分别为10.4和 9个月。这三项研究中Taxotere 剂量不同,而PDD剂

23、量一致,但是后两篇报告的CR率略高, MST 较长，3/4度的血液学毒性发生率仅19%。 DC方案评价泰索帝联合顺铂提高了有效率,并未因为联用顺铂而明显增加血液学毒性,具有较好的耐受性, DC方案已成为治疗晚期胃癌的一种高效的联合化疗,也形成了临床推广应用和进一步研究发展的基础。DC方案评价SAKK研究组计划将DC或DCF中的较佳方案与参考方案ECF进行比较。初步结果显示出含泰索帝方案治疗胃癌的缓解率达到56，获得最终的结果还需假以时日。但是，2003年公布的TAX V325研究的二期试验结果表明, DCF方案较DC方案更具优越性。4DCF方案 DTX 7585mg/m2 IV d 1 CPD

24、D 75 mg/m2 IV d 1 5-Fu 750 mg/（m2 d）CIV (24h持续静滴)，d15 q21dDCF方案评价美国MD. Anderson癌症中心的JA Ajani和比利时Leuven大学医院的 E Van Cutsem 教授，联合主持进行了泰索帝/顺铂/5FU(DCF)一线治疗晚期胃癌与顺铂/5FU比较的多国多中心随机临床试验(TAX V325)。 DCF方案评价在TAX V325 II 期临床研究阶段中DCF方案（DoceitaxelCisplatin5-Fu）入组79例，可评价61例，RR 55.7%, NC 31.1%,PD13.1%,而DC方案（Doceitaxe

25、l Cisplatin）入组76例可评价63例，RR34.9%,NC46.0%,PD19.0%(P=0.012)；TTP分别为5.9和 5.0个月(P=0.0008)，MST分别为9.6和10.5个月(P =0.0064); DCF方案评价DCF组的6个月,9个月和1年生存率分别达到72.1%,53.2%和44.1%, 而DC组分别为63.1%,45.0%和31.6%; DCF组的6个月,9个月时无进展生存率分别为45.9%和30.7%,而DCF组为26.1%和11.2%。 DCF方案评价DCF的血液学毒性较低,可以预期和得到有效控制,两组的中性粒细胞减少发生率为85.3% vs 85.15;

26、 DCF组的非血液学毒性- 感染和胃肠道毒副反应较DC方案高,前者分别为12% vs 6%,后者主要是口腔炎和腹泻,分别为30% vs 23% 和20% vs 8%。 DCF方案评价鉴于II期临床试验显示，DCF 方案疗效优于 DC，而毒性可以耐受和控制，因此，独立数据评估委员会(IDMC)推荐DCF作为进一步的III期临床研究的优选方案。E. Van Cutsem 指出: “与接受DC方案相比,接受DCF方案的患者生存期更长。我们第一次看到, 晚期胃癌患者的一年生存率达到44%”。该结果已于2002年完成,同年5月在第38届ASCO年会上公布。 DCF方案评价 2003年6月的第39届ASC

27、O年会上，美国M. D. Anderson 癌症研究中心的 Ajani JA 和比利时 Leuven大学Gasthuisberg 医院的 E. Van Cutsem教授等，在上述研究的基础上报告了III期临床的中期阶段性分析结果。 CF DCF(n=112) (n=111) 6 mo 63.1% 72.1% 9 mo 45% 53.2% 12 mo 31.6% 44.1%1年生存率 Ajani et al. Proc ASCO. 2003. Abstract 999; Van Cutsem et al. Proc ECCO. 2003. Abstract 51A.V 325 Phase III

28、 试验阶段分析生存率 V 325 Phase III 试验阶段分析血液学毒性DCF (%)CF(%)可评估病例 111112可评估周期 (未应用 G-CSF)528 400应用 G-CSF周期 66 20Grade 3/4 中性粒细胞减少93 (84)66 (60)粒缺性发热*18 (16) 7 (6)粒缺性感染*15 (14) 8 (7) *Grade 2 发热同时伴有 Grade 4 中性粒细胞减少 (无感染)*Grade 2 相关感染同时伴有 Grade 3/4 中性粒细胞减少DCFCFn=111n=112神经毒性 8% 5%感染12% 6%厌食13%13%恶心14%20%呕吐15%21

29、%虚弱20%19%腹泻20% 8%粘膜炎23%30%至少 1个相关 G 3/4 AE 68%65%NCIC Grade 3/4 相关不良反应V 325 Phase III 试验阶段分析非血液学毒性V 325 Phase III 阶段分析结论 在晚期胃癌一线治疗中，DCF方案较对照CF方案获得了明显更佳的缓解率和TTP TTP：5.2月 vs 3.7月 (P = 0.0008 ) ORR: 38.7% vs 23.2% (P = 0.012);DCF治疗组的中位生存时间明显优于CF对照组 :10.2月 vs 8.5 月(P = 0.0064 );泰索帝/顺铂/5-FU组成的DCF 方案的血液学毒

30、性可以预期且易于处理;TAX V325 研究是目前在晚期胃癌一线治疗中所进行的最大规模随机III期临床试验;DCF方案应该用于晚期胃癌的一线治疗.V 325 Phase III 阶段分析结论 Ajani认为：以泰索帝为基础的化疗方案可能是近20年来胃癌治疗的最重要进展。多西紫杉醇对胃癌确实有效，与PDD或5-Fu组成的联合方案与现在常用的化疗方案相比,其疗效明显提高，毒性可以耐受或控制，对延长进展期患者的生存期似有优势。 DCF方案评价由上可见，多西紫杉醇对胃癌确切有效，与PDD或5-Fu组成的联合方案与现在常用的化疗方案相比,疗效明显提高，毒性可以耐受或控制，对延长进展期患者的生存期似有优势

31、。注意：DCF方案可以在我国试用观察,但是可能需要进行适当改良。（二）含奥沙利铂化疗 奥沙利铂奥沙利铂(Oxaliplatin, OXP，L-OHP)作为第三代铂类，与PDD和Cab具有不完全交叉耐药性，且奥沙利铂与5-FU具有协同作用，即使对5-FU耐药的患者也有效。FOLFOX 4方案L-OHP 85100mg/（m2 d） IV gtt , h0h2 , d1 CF 200 mg/m2 IV gtt , 2h , h0h2 , d1、d2 5-Fu 400 mg/m2 Bolus IV, h2 ， d1、d2 600mg/m2 CIV, h2h24 ，d1、d2 ， q2wFOLFOX

32、方案评价奥沙利铂(Oxaliplatin, OXP， L-OHP)与CF/ 5-FU并用的FOLFOX 方案最初是用来治疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，可以作为晚期或转移性胃癌的二线方案或救援性治疗使用。FOLFOX 方案目前临床上存在数种L-OHP + De Gramont方案的改良FOLFOX方案，包括： 1.FOLFOX 1 方案： L-OHP130 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 500 mg/m2 IV gtt D1、2，5-FU 1500 - 2000 mg/m2 CIV D1、2；q2w. 2. FOLFOX

33、 2 方案： L-OHP100 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 500 mg/m2 IV gtt D1、2，5-FU 1500 - 2000 mg/m2 CIV D1、2；q2w . FOLFOX 方案 3. FOLFOX 3 方案：L-OHP 85 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 500 mg/m2 IV gtt D1、2，5-FU 1500 - 2000 mg/m2 CIV D1、2；q2w. 4. FOLFOX 4方案：L-OHP 85 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 200 mg/m2 IV gtt D1、2， 5-FU 400 mg/m2 IV D

34、1、2 ，5-FU 600mg/m2 CIV D1、2；q2w. FOLFOX 方案 5.FOLFOX 5方案：L-OHP100 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 200 mg/m2 IV gtt D1、2， 5-FU 400 mg/m2 IV D1、2 ，5-FU 600mg/m2 CIV D1、2；q2w. 6.FOLFOX 6方案：L-OHP 100 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 400 mg/m2 IV gtt D1、2， 5-FU 400 mg/m2 IV D1，5-FU 2400-3000mg/m2 CIV 46h；q2w . FOLFOX 方案 7. FO

35、LFOX 7方案：L-OHP130 mg/m2 IV gtt 2h D1，CF 400 mg/m2 IV gtt D1、2， 5-FU 2400 mg/m2 CIV 46h；q2w.FOLFOX 方案评价对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用FOLFOX 4方案的II期研究显示，该方案的有效率为26（6/23），中位的总生存时间7.3个月。2002年第38届ASCO年会上,Artru P, Chao Y 和金懋林分别发表了3篇期临床试验报告, 共118例可以评价, 有效率在42.5%55.2%之间,TTP 56个月, MST 88.5个月。 FOLFOX 方案评价2003年, 金懋林等和Kim等进

36、一步报告了类似研究结果。2003年6月第39届ASCO年会上, Al-Batran 和Cavanna 等报告2篇共51例患者,有效率在43%50%。2004年6月第40届ASCO年会上，Cavanna又有类似的一篇报告，另外还有含L-OHP方案治疗胃癌的论文7篇。FOLFOX 方案评价Al-Batran SE报告41例入组, 41例可以评价毒性，37例可以评价疗效, 结果：CR 1例, PR15例, RR43%, 还有SD12l例(32%),PD9例(24%); 3/4度血液学毒性包括中性粒细胞减少2例(5.3%)和血小板减少1例3例(7.9%),未观察到中性粒细胞减少性发热，3/4度非血液学

37、毒性包括腹泻3例(7.9%)和厌食3例(7.9%)。1例发生5-Fu相关的心脏毒性,另 1例发生急性肾衰则可能与L-OHP有关。FOLFOX 方案评价对于晚期胃癌,还有人报告FOLFOX方案一线/二线治疗有效；IROX方案(CPT-11+L-OHP)和L-OHP联合5FU/CF双周方案一线治疗有效；XELOX方案(Xeloda + L-OHP)二线治疗有效,但均是病例数不多的初步观察。FOLFOX 方案评价可以认为FOLFOX 方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高,效果好，毒性可以耐受,值得进一步应用和研究。现在 Ajani等已经改良为FOX48方案，即不含CF，无5-FU推注，持续静滴5-FU

38、48小时。FOLFOX 6 方案最近JCO发表文章， FOLFOX 6方案治疗胃癌，缓解率为45，毒副作用可以耐受。一般认为,FOLFOX 6方案在胃癌治疗中的有效率为50，完全缓解率为4。（三）含CPT-11化疗CPT-11CPT-11是一种S期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶I，阻止拓扑异构酶I对断裂DNA链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。临床研究证实，CPT-11对大肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肺癌等均有活性，从1994年起，CPT-11先后被日本、欧洲、美国和中国批准为结直肠癌的一、二线化疗药物。近年来也有CPT-11治疗胃癌的临床研究。CPT-11治疗胃癌CPT-11在胃腺癌治

39、疗中显示了较高的疗效，而CPT-11/PDD联合方案治疗胃癌也引起了广泛的兴趣。在II期研究中，CPT-11 单药治疗胃癌的有效率为18%23%。而多种联合化疗方案也显示了相当好的缓解率,联合DDP的有效率为2851，MST 710个月.因此CPT-11联合PDD或CF/5-FU的总生存期可超过10个月 CPT-11治疗胃癌CPT-11+PDD与CPT-11+CF/5-FU方案比较的II期研究表明，有效率分别是34% vs 26%，中位生存期（MST）为10.7个月vs 6.9个月，一年生存率为44% vs 23%;但是，CPT-11+CF/5-FU的血液学毒性较低。CPT-11联合PDD的方

40、案在局部晚期胃癌的新辅助治疗中显示出良好的前景。CPT-11治疗胃癌V306研究是另一项随机的II期研究，在研究的第一阶段，比较了CPT-11+PDD与 CPT-11+ CF/5-FU （根据欧洲方法）治疗晚期胃癌的疗效。入组的对象为初治的晚期胃癌患者， CPT-11+ CF /5-FU组的RR率达40，高于CPT-11+PDD组, 而且TTP、MST和一年生存率均有利于CPT-11+ CF /5-FU组; CPT-11+ CF /5-FU组产生较多的腹泻，而CPT-11+PDD组中性粒细胞减少的发生率较高。CPT-11治疗胃癌因此，两方案应该进入III期随机对比研究，以进一步评价其优势。随后

41、的一个III期临床研究比较了选择的试验方案CPT-11+ CF/5-FU与DF方案(5-FU联合顺铂)治疗晚期胃癌的疗效，该研究目前已入组了337例患者。CPT-11治疗胃癌以CPT-11 + LF、LF与PDD + LF作为晚期胃癌一线治疗的II期随机对照研究，有效率分别为40% vs 27% vs 13%，MST 分别为11.3个月 vs 9.5个月 vs 6.8个月，中位无进展生存期分别为6.7个月vs 4.9个月 vs 3.2个月，其中CPT-11+LF结果令人鼓舞。 CPT-11治疗胃癌总之，欧美的II期临床研究表明CPT-11+ CF/5-FU方案一线治疗转移性胃癌的疗效和耐受性均

42、好，值得进一步积极开展III期研究。CPT-11治疗胃癌2003年美国ASCO年会上，曾报道 Taxotere + CPT-11与Taxotere+5-FU比较的II期随机试验，缓解率分别37.5% vs 37.3%。中位TIP分别为3.8个月vs 4.4个月，中位生存期为9个月vs 9.4个月。虽然两方案无统计学上的显著差异，但由于前者为不含铂类方案，毒性可控和耐受良好，故Taxotere + CPT-11和Taxotere+ 5-FU方案为晚期胃癌的治疗提供了新的选择。 CPT-11治疗胃癌今年6月美国ASCO年会上，报告含CPT -11的联合化疗治疗胃癌文章有8篇，数量仅排在紫杉类药物之

43、后，说明CPT-11正在受到各国学者的关注和重视。Roland Bugat (2004)It is possible that irinotecan plus leucoverin-modulated 5-Fu may become the new standard on the basis of its activity and its favorable toxicity profile for gastric cancer patients.CPT-11治疗胃癌不久前，国内学者李玉升等报告期临床试验，探索CPT-11（开普拓）联合CF/ 5-FU治疗国人胃肠道癌的最大耐受剂量（MTD）和

44、剂量限制性毒性（DLT ）。CPT-11初始剂量为120mg /m2，然后150 mg/m2，180 mg/m2和200 mg/m2 iv d1，递增剂量直至出现DLT。 CPT-11治疗胃癌CF 200 mg/m2 iv 2h，然后5-FU 400 mg/m2、快速静滴，接着给予5-FU 600 mg/m2、持续静滴22h，第1天、第2天给药；2周重复。结果：20例胃肠道癌患者共完成化疗111周期，中位数6周期。18例患者可评价疗效。获得CR 2例，PR 7例，RR为50；其中9例复治患者RR40%。9例初治患者RR 55.6。 CPT-11治疗胃癌15例结直肠癌RR 53.3；3例胃癌PR

45、 1例，SD 2例。MTD为200 mg/m2，DLT为腹泻和WBC减少，这与国外的I期临床研究结果相似。因此作者推荐CPT-11 180 mg/m2联合CF/5-FU（每2周重复），可以作为国内PS为01的胃肠癌患者的一线或二线化疗方案。 CPT-11治疗胃癌2003年ASCO年会上 西班牙和日本学者报告Taxotere + CPT-11的RR率为28.9 vs 21。而英国学者随机对照Taxotere CPT-11 (n42)和 Taxotere 5-FU(n=43)，RR 为37.5% vs.33.3%；中位 TTP 3.8 vs.3.4月；MST 9.0 vs.9.4月;两组疗效无显著

46、差别，都不高；而3/4度ANC下降达到63%-85.4%。因此， 认为Taxotere CPT-11的有效性与安全性商有待验证。（四）含希罗达化疗希罗达（Xeloda） 希罗达（Xeloda）单药一线治疗晚期胃癌的有效率为24%。XP方案作为晚期胃癌一线治疗药的II期研究，即Xeloda 1250 mg/m2，每日分两次口服，用2周休息一周； PDD 60 mg/m2，iv，d1，q3w，结果：RR为54.8%，中位TTP 6.3个月，MST 10.1个月。一年生存率45.8%（95%的CI 30.7%60.9%）。 希罗达（Xeloda）据报道大剂量静滴5-FU/PDD方案的有效率为37%，

47、中位PFS为6个月，中位总生存期为9.7个月。相比之下， Xeloda口服给药方便，疗效可靠。Xeloda+PDD方案较易于为患者所接受，目前正在进行国际多中心III期临床研究以确定其临床价值。希罗达（Xeloda）北京肿瘤医院沈琳曾经报告，为了评价XP方案对国人晚期胃癌患者的疗效和安全性，2002年6月2003年1月对于晚期胃癌患者采取 Xeloda 1000mg/m2，Bid，d114，休息一周，q3w；PDD 20 mg/ (m2d)，d15，q3w。 希罗达（Xeloda）结果：35例患者中男性25例，女性10例，中位年龄57岁(3668)。肿瘤病灶主要分布为淋巴结17(49%)，肝脏

48、13 ( 37% )，胃 7(20%)，肺 3(9%)，皮肤3(9%)。中位治疗周期数为 6(36) 。3周期治疗结束后， 14例(40%)为PR，20例(57%)SD，即97%获肿瘤控制。 希罗达（Xeloda）12度毒副反应常见，其中手足综合征8例(23%)，白细胞减少7例(20%)，呕吐6例(17%)，恶心5例(14%)，腹泻3例(9%)；只有1例(3%)患者出现3度手足综合征。作者认为： Xeloda联合PDD方案对于国人晚期胃癌患者是有效率较高的方案，安全性也较高;正在积累更多病例和长时间随诊。Xeloda联合方案韩国（Kim 2002）和中国 (Jin 2004)分别报告Xelod

49、a PDD治疗进展期胃癌II期的非随机临床试验。方法：韩国Xeloda 1250 mg/ m2 ，bid，d1-14， PDD 60mg/m2，iv. d1，q3w。中国Xeloda 1000mg/ m2 ，po.bid，d1-14， PDD 20 mg/ m2 ，iv，d1-5，q3w。结果：CR 2.4%, PR 52.4% (ORR54.8%) vs. CR 7.7%, PR 36.9% (ORR44.6%)。主要毒性：3/4度 ANC下降分别为32.5% vs. 13.1%；HFS 27.5% vs.21.6% 。Xeloda联合方案至于Xeloda L-OHP方案，国外已见Petrv

50、ic个别报告（2003 ASCO 年会)用于二线治疗,获得 RR 23.5% 。英国的REAL-2研究采用了2 x 2设计，试图通过研究阐明：Xeloda能否取代5-FU以及Xeloda能否取代PDD。该研究计划入组600例食道癌、贲门癌和胃癌患者，初步的结果显示：早期的缓解率数据有利于应用含 Xeloda L-OHP (EOX方案) 的患者。 ECF EOF ECX EOX CR+PR 31% 33% 35% 52% (95%CI) 17.5-48.7 18.6-49.1 19.8-53.5 34.4-68.1 Sumpter KA,et al. ASCO,2003,22:257(N=153

51、)REAL-2初步结果Xeloda联合方案我们曾经试用XL方案（XelodaL-OHP）二线治疗晚期胃癌，探讨其客观疗效和安全性。晚期胃癌患者24例，既往用过不同方案多次化疗效果差。本次采用LX方案，即Xeloda 1250mg/m2，bid，d1 14； L-OHP 85mg/m2，i.v，d1、d15；q28d，连用2个周期以上评价。Xeloda联合方案结果：每例治疗26周期，共92周期； 24例均可评价，获得CR 2例，PR 5例，NC10例和PD7例，RR为29.2%；TTP 218个月，中位TTP5个月；缓解期414个月，中位缓解期8个月。毒性反应主要是骨髓抑制和恶心呕吐，可以防治和

52、逆转。我们认为： XL方案二线治疗晚期胃癌疗效肯定，安全性较好，值得积极试用。 四化学放射治疗化学放射治疗对于局部不能切除的肿瘤，中等剂量（4550.4Gy）的体外放射作为局部不能切除胃癌单一的姑息治疗方式价值很低。然而，同时使用5-FU和中等剂量体外放射则可以改善生存状况。Moertel等比较了5-FU加3440 Gy的放射治疗和单纯放射治疗对不能切除胃癌的疗效，结果联合治疗组延长了6个月的生存期。胃肠肿瘤研究组GTSG研究90例局部不能切除的胃癌患者随机分入化疗组或联合化学放射治疗组，化疗组采用5-FU+ Me-CCNU，联合化学放射治疗组采用分割放射治疗同时静脉注射5-FU，放疗分两阶段

53、，每阶段25Gy，间隔2周，5-FU用于每阶段的头3天，完成放疗后接着用5-FU加Me-CCNU维持治疗。 胃肠肿瘤研究组GTSG研究在头26周中，联合化学放射治疗组的死亡率较高，但3年后，联合化学放射治疗组的生存曲线趋向平稳，而单纯化疗组却持续发生肿瘤相关的死亡。该研究提示，联合化疗和放疗可以提高远期疗效，少数患者甚至可以治愈。同步治疗Safran等报告联合Taxol （50mg/ m2 /w，3h，连用5周）同步局部放疗（1.8 GY/次，总量45GY）治疗进展期胃癌，治疗后第6周行手术治疗，结果：可评价的27例中，CR 3例，PR 12例，RR为56%，2年无病生存率和2年生存率分别为2

54、9%和31%。主要的毒副反应为食道炎、胃炎和恶心。因此化学放射治疗对于局部不能切除的胃癌患者可以改善局部的控制率和缓解率。 不能手术患者的选择一般认为，对于不能手术的患者，可以给予下列的任何一种选择： （1）参加临床试验； 可能的情况下，患者可以参加临床试验。非临床试验的患者，可给予以5-FU或CDDP、或紫杉醇、或CPT-11为基础的联合化疗方案化疗。患者是否给与单纯的最佳支持治疗或加化疗，应根据患者的功能状态（Performance status）而定。 不能手术患者的选择（2）放射治疗，对一般情况良好的胃癌患者出现局部肿瘤无法切除时，推荐放疗（4550.4Gy）同时给予5-FU增敏（1级

55、）的联合治疗；（3）如果体力状况较差，则给予最佳支持治疗；当患者的KPS评分3分时，或ECOG的PS评分3分时，应仅予最佳支持治疗。对功能状态较好的患者，可给予最佳支持治疗、化疗或参加临床试验 。不能手术患者的选择（4）解救化疗，采取以5-FU、CDDP、紫杉醇或CPT-11为基础的化疗方案；对于经腹腔镜证实M1的不能手术患者，也可以给予上述的解救治疗。注意事项对于不能手术的患者，在完成放化疗后应该重新进行分期，对完全缓解的患者可予观察或对于认为合适的患者予二期手术。如发现有残留或M1的证据时，则应给予解救治疗。 五术后辅助治疗术后辅助化疗 胃癌根治术后的局部复发率达40%65%，而有淋巴结转

56、移者的局部复发率高达80%85%，9%54%的患者还有腹腔复发转移。因此，为了降低局部复发率，提高胃癌根治术后病人的生存率，术后辅助治疗是重要的临床研究课题，也具有明确的理论基础，一般认为可以减少患者的死亡风险，尤其是对于淋巴结转移的患者。 术后辅助化疗1993年，Hermans等回顾分析了前10年内所使用的以5-FU为基础方案的辅助化疗；治疗组患者死亡的比值比是0.82（95CI 0.680.98），因此，研究结论是辅助化疗可能使患者临床受益。 术后辅助化疗1999年，Earle和Maroun分析报道了19801996年间发表的13个随机试验。辅助治疗包括含5-FU + 蒽环类方案，5-FU

57、和/或亚硝基脲的其他方案。治疗组患者死亡的比值比是0.80（95 CI 0.660.97），死亡率减少4；淋巴结阳性的患者比淋巴结阴性的患者受益更大。结论是辅助化疗可能有小的生存受益，并且是有意义的。 术后辅助化疗可是上述Hermans和Earle等发表的两项meta分析资料，有关研究均来源于欧美国家，最后意见是作者认为这些辅助性化疗并没有能够显著改善胃癌患者手术后的长期生存率。术后辅助化疗Janunger等对1969年至1996年的23个随机对照研究进行Meta分析，总的OR值为0.84（0.72-0.96），认为胃癌术后辅助化疗应是有效的。作者进一步将亚洲与欧美国家胃癌术后辅助化疗结果分别

58、分析，结果OR值亚洲为0.58 (0.44 -0.76)，欧美为0.96(0.83-1.12)；即亚洲国家的研究显示了有意义的结果，而欧美国家研究的OR值较接近1，因此认为尚无充分的证据在欧美国家提倡术后化疗。术后辅助化疗2003年，Hu等再次进行meta分析，这次包括了亚洲和欧美的研究，结果显示：胃切除术后辅助化疗可以改善胃癌病人生存率，可能在控制局部病变方面使患者临床受益；但是同时作者又认为，这些随机研究在方法学上存在着质量问题，现有的证据还不足以做出肯定结论。 术后辅助化疗意大利米兰的Mari等进行Meta分析，包括19831999年间进行的20个研究和3568例的资料：7个辅助化疗包含

59、5-FU + 蒽环类，5-FU和/或丝裂霉素和/或亚硝基脲的13个方案。结果：死亡的风险比是0.82（95CI 0.750.89；P 0.001），表明辅助化疗减少了18的相对死亡风险；用含蒽环类药物和不含蒽环类的方案治疗，死亡风险减少差别不大。 术后辅助化疗最近，Gianni等报道的Meta分析，入选标准严格，分析了19811999年间发表的17个随机试验入组的2913例患者的资料（包括亚洲的），证实死亡风险有统计学意义的减少，治疗组的比值比是0.72（95CI 0.620.84；P 0.001）。但辅助化疗作为标准治疗方案的证据依然不充分。 术后辅助化疗最近，法国学者（2004）公布了一项

60、随机临床试验结果。对于205例胃癌术后随机分成单一手术组（104例）和LFP辅助化疗组（101例）进行观察，结果二组病例的5年生存率均为39。作者认为辅助化疗不能提高胃癌术后的长期生存率。术后辅助化疗因此，迄今评价胃癌根治术后辅助治疗的随机试验并没有能够显示出明显的临床受益，需要进一步确定。 许多学者认为这可能与研究水平不高（对照设计或统计不合理）、手术切除不彻底、术后并发症、病人耐受差、肿瘤分期太早和太晚、化疗方案不合理或陈旧、病例选择不当或样本量太小等因素有关。术后辅助化疗胃癌术后辅助化疗的结果仍有分歧，II期或以上的胃癌可能获得一定的益处。因此，要求尽可能地使手术规范化，在以后更为严格而