曲唑酮在神经内科的应用

1、曲唑酮在神经内科的临床应用目录1失眠简介、流行病学及治疗原则234曲唑酮作用机制及临床研究曲唑酮在教科书及指南中的推荐曲唑酮治疗失眠的用法用量失眠是一种主观的感受，其包括：适宜条件下的入睡困难、总睡眠时间不足、睡眠维持困难、睡眠质量差，并导致某些日间行为损害。失眠是一种入睡困难、睡眠维持困难、早醒的睡眠不适状态，并损害日间正常表现和主体功能的”24小时”失调。失眠通常指患者对睡眠时间和（或）质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。中国成人失眠诊断与治疗指南.中华神经科杂志 .2012;45(07): 534-540Wilson SJ, et al. J Psychopharmacol. 2

2、010 Nov;24(11):1577-601.Schutte-Rodin S, et al. J Clin Sleep Med. 2008 Oct 15;4(5):487-504.BAP英国精神病理学会AASM中国睡眠障碍学组失眠定义及临床表现美国睡眠医学会Soldatos CR, et al. Sleep Med. 2005 Jan;6(1):5-13.2005年全球11个国家普通人群睡眠问题调查报告神经内科失眠患者比例Kessler RC, et al. Am J Psychiatry. 2001 Feb;158(2):289-94.Neckelmann D, et al. Sleep.

3、 2007 Jul;30(7):873-80.Rains JC, et al. Curr Pain Headache Rep. 2008 Jun;12(3):213-9.Brook A. Marcks, et al. American Journal of Lifestyle Medicine. 2009, 3(4):300-309Zhan Y, et al. Heart Asia. 2014 Jun 21;6(1):88-93.Tang WK, et al. Top Stroke Rehabil. 2015 Jun;22(3):201-7.常规失眠的治疗目标及原则治疗原则：1. 失眠的干预措

4、施主要包括药物治疗和非药物治疗 2. 急性失眠患者宜早期应用药物治疗，亚急性或慢性失眠患者，药物治疗同时应辅以心理行为治疗3. 药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位4. 药物治疗的关键在于把握获益与风险的平衡中国成人失眠诊断与治疗指南.中华神经科杂志 .2012;45(07): 534-540抗抑郁药物非苯二氮卓类褪黑素受体激动剂苯二氮卓类艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆SSRIs、SNRIs、SNDIs、SARIs（曲唑酮）等雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs)中国成人失眠诊断与治疗指南.中

5、华神经科杂志 .2012;45(07): 534-540常用治疗失眠的药物药物类别代表药品半衰期（h）抗失眠疗效不良反应药物依赖性服用方式苯二氮卓类（BZDs）阿普唑仑1215快速催眠，但增加浅睡眠，减少SWS日间困倦、头晕、肌松易跌倒、损害记忆和认知。中短效BZDs可致失眠反跳；长效致宿醉易成瘾、易耐受每天1次，卧床前3060min劳拉西泮1020艾司唑仑1024地西泮2050非苯二氮卓类（non-BZDs）右佐匹克隆46快速催眠，但增加浅睡眠，减少SWS，维持睡眠效果差口苦、口干、头晕、失眠反跳易成瘾、易耐受每天1次，卧床前3060min佐匹克隆5快速催眠，但增加浅睡眠，减少SWS，维持睡

6、眠效果差，无法缓解焦虑口苦、口干、头晕、损害记忆和认知、失眠反跳唑吡坦0.73.5嗜睡、头痛、头昏、烦躁、噩梦、遗忘、失眠反跳扎来普隆1NE能和特异5-HT能抗抑郁药（NaSSA）小剂量米氮平2040抗抑郁，改善失眠头晕高发、体重增加、宿醉无每天1次，卧床前3060min盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的复方制剂氟哌噻吨美利曲辛（黛力新）35和1224改善轻中度抑郁、焦虑情绪，治疗失眠头晕、不安、躁动、睡眠障碍长期使用易成瘾、戒断症状每天2次，早晨、中午各1次5-HT拮抗剂/再摄取抑制剂（SARIs）小剂量曲唑酮8镇静催眠，显著延长SWS，延长总睡眠时间，缓解焦虑起始轻度口干、头晕，多数患者三天后耐

7、受；降血压；轻度性功能增强无每天1次，卧床前30min曲唑酮与其他抗失眠药的对比目录1失眠简介、流行病学及治疗原则234曲唑酮作用机制及临床研究曲唑酮在教科书及指南中的推荐曲唑酮治疗失眠的用法用量曲唑酮抗失眠的作用机制曲唑酮抗抑郁剂量150600mg/d曲唑酮抗失眠剂量25100mg/d，半衰期59h小剂量曲唑酮拮抗5-HT2A受体、 5-HT2c受体、H1受体和1受体，达到抗失眠的效果Stahl SM. CNS Spectr. 2009 Oct;14(10):536-46.Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用2011年第3版P487,712曲唑酮抗失眠的作用机制：拮抗H1受体组胺

8、是调节觉醒的关键性神经递质之一，当组胺作用于H1受体时，将激活G蛋白藕联第二信使系统，激活磷脂酰肌醇和转录因子cFOS，导致觉醒、正常警觉等活动。曲唑酮可拮抗H1受体，干扰组胺促醒作用，产生抗焦虑和困倦的作用，减轻夜间失眠曲唑酮可拮抗1受体，降低去甲肾上腺素兴奋作用，产生困倦、头晕、降低血压的作用，减轻夜间失眠曲唑酮抗失眠的作用机制：拮抗1受体Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用2011年第3版P520曲唑酮抗失眠的作用机制：拮抗5-HT2A受体和5-HT2C受体曲唑酮完全拮抗5-HT2A受体，产生抗焦虑、抗抑郁、促进睡眠的作用，不伴性功能降低曲唑酮部分拮抗5-HT2C受体，产生抗

9、焦虑、抗抑郁的作用Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用2011年第3版P4895-HT2A/2C受体拮抗剂诱导慢波深度睡眠SWS。5-HT2A/2C受体拮抗剂诱导慢波深度睡眠SWS。曲唑酮治疗原发性失眠（无或有安眠药用药史）的疗效评价波兰单中心、单臂临床研究显示，对无或有安眠药用药史的原发性失眠患者，曲唑酮可改善患者的睡眠质量和日常生活能力Wichniak A, et al. Pol Merkur Lekarski. 2007 Jul;23(133):41-6.研究目的主要指标：AIS评分（The Athens Insomnia Scale）次要指标：睡眠总时间，睡眠潜伏期，安全性

10、等研究方法评价指标评价曲唑酮治疗原发性失眠的有效性和安全性研究目的单中心单臂研究，共纳入28例原发性失眠患者（男性9例、女性19例），平均55.911.8岁。使用曲唑酮治疗3个月，剂量25150mg/d，用药前7天为洗脱期。记录患者一周睡眠日记和Actigraphy记录曲唑酮治疗原发性失眠（无或有安眠药用药史）的疗效评价Wichniak A, et al. Pol Merkur Lekarski. 2007 Jul;23(133):41-6.90天内AIS评分、总睡眠时间的改变曲唑酮显著减少患者AIS评分，显著增加总睡眠时间曲唑酮显著减少患者睡眠潜伏期，促进入睡Day90 Vs Day0：p0

11、.001曲唑酮可显著减少AIS评分，减少睡眠潜伏期，增加总睡眠时间Day90 Vs Day0：p0.00113.52.45.11.36.34.36.10.982.069.245.941.290天内睡眠潜伏期的改变Wichniak A, et al. Pol Merkur Lekarski. 2007 Jul;23(133):41-6.曲唑酮改善CBT治疗非抑郁症患者的原发性失眠捷克单中心、随机对照研究显示曲唑酮联合CBT可延长原发性失眠患者SWS，改善患者睡眠质量，效果较单用CBT更好Zavesicka L, et al. Neuro Endocrinol Lett. 2008 Dec;29(

12、6):895-901.两组患者治疗前后SWS的比较（min）两组患者睡眠潜伏期、睡眠效率、总睡眠时间等指标均较治疗前有显著改善。两组患者比较结果显示曲唑酮+CBT治疗较单用CBT治疗可显著延长SWS，改善患者睡眠质量Zavesicka L, et al. Neuro Endocrinol Lett. 2008 Dec;29(6):895-901.曲唑酮联合CBT可显著延长原发性失眠患者的SWS入组20例慢性原发性失眠的患者（女15例，男5例），10例CBT治疗，10例100mg/d曲唑酮+CBT治疗，连续8周。脑电图等记录各项睡眠参数p=0.007P=0.96曲唑酮+CBT Vs CBT：p0

13、.05曲唑酮治疗门诊抑郁患者失眠症状的疗效：上市后临床研究奥地利多中心、开放、上市后临床研究显示，曲唑酮可全面改善抑郁焦虑患者的各种失眠症状，医患满意度高，且临床使用安全Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.评价曲唑酮治疗抑郁患者失眠症状的有效性和安全性研究目的开放性研究，80家中心，研究时间2000年7月12月，共入组549例抑郁伴失眠焦虑患者（女性62.4%），平均47.8岁。使用曲唑酮

14、治疗6周，50mg/d(起始)，100mg/d (第4-6天)，150mg/d(第7-14天)，第36周剂量根据患者情况调整，74.5%的患者维持150mg/d。基线时105例患者使用SSRIs，518例患者完成2周用药（116例联用SSRIs），514例完成6周用药（123例联用SSRIs）主要指标：HAMD量表评分次要指标：Zung SDS，Zung SAS，医患满意度评分，安全性研究方法评价指标曲唑酮治疗门诊抑郁患者失眠症状的疗效：上市后临床研究研究目的使用曲唑酮6周后，患者入睡困难改善率达到75.7%，早醒改善率达77.4%，睡眠不深改善率达到80.5%。曲唑酮可全面改善患者各种失眠症

15、状Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.治疗6周后HAMD症状评分较基线时改善率（%）曲唑酮可全面改善患者各种失眠症状SDS评分及SAS评分显示，使用曲唑酮后，睡眠障碍改善最显著Zung SDS评分Zung SAS评分34.9%32.0%Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.患者及医生对曲唑酮治疗失眠效果评价高对曲唑酮效果满意的患者占96.5%，对曲唑酮治疗效果认可的医生占98.5%调查患者对曲唑酮满意度及医生对曲唑酮的疗效评价

16、Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.曲唑酮不良反应少而轻，临床使用安全不良反应主要为白天疲劳感，少见反胃、头晕、头痛、晨起乏力、月经不调、心悸治疗6周后曲唑酮不良反应比例医生对曲唑酮的安全性评价99.4%的医生认可曲唑酮使用的安全性Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.Brasilia大学医院进行的随机双盲安慰剂对照研究显示，服用50mg/d曲唑酮可显著改善AD患者的睡眠障碍，安全性好曲唑酮改善阿尔茨海默病患者的睡眠参数：随机

17、双盲安慰剂对照研究Camargos EF, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2014 Dec;22(12):1565-74.评价曲唑酮治疗伴睡眠障碍的阿尔茨海默病（AD）患者的有效性和安全性研究目的随机双盲安慰剂对照研究，研究时间2010年2月2012年7月，最终30例伴睡眠障碍的AD患者（女性66.7%）完成研究，年龄81.07.5岁。治疗组和安慰剂组各15例，两组患者每晚10:00分别服用曲唑酮（50mg/d）和安慰剂，连续2周。患者手腕佩戴活动记录仪，记录睡眠情况主要指标：NTST（夜间总睡眠时间）次要指标：其他睡眠参数，MMSE，安全性（患者汇报）等研究

18、方法评价指标Camargos EF, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2014 Dec;22(12):1565-74.曲唑酮改善阿尔茨海默病患者的睡眠参数：随机双盲安慰剂对照研究治疗前后两组患者NTST（min）的比较治疗组的15例患者较安慰剂组的夜间总睡眠时间增加42.46min（P=0.045）治疗前后两组患者%sleep（夜间睡眠百分比）的比较治疗组的15例患者较安慰剂组的%sleep增加8.53%（P=0.013）50mg/d曲唑酮可显著改善AD患者的睡眠障碍，安全性好Camargos EF, et al. Am J Geriatr Psychiatry

19、. 2014 Dec;22(12):1565-74.Brasilia大学医院评估35例诊断为AD或其他痴呆的老年患者，伴睡眠障碍，服用曲唑酮50100mg/d，治疗8.14个月，有效率为65.7%（23/35），无患者报告不良反应。曲唑酮治疗痴呆患者睡眠障碍的开放性、观察和审查性研究Camargos EF, et al. Arq Neuropsiquiatr. 2011 Feb;69(1):44-9.Camargos EF, et al. Arq Neuropsiquiatr. 2011 Feb;69(1):44-9.曲唑酮可延长NREMS中stage34的睡眠时间 曲唑酮治疗PTSD患者失眠

20、或梦魇症状的有效性研究Warner MD, et al. Pharmacopsychiatry. 2001 Jul;34(4):128-31.美国加州帕洛阿尔托退伍军人事务医疗系统进行的单臂研究显示，曲唑酮可有效治疗PTSD患者的失眠和梦魇症状主要指标：患者问卷评估疗效次要指标：安全性研究方法评价指标评价曲唑酮治疗创伤后应激障碍（PTSD）患者失眠和（或）梦魇的有效性和安全性研究目的单臂研究，研究时间1998年3月11月，74例符合慢性PTSD诊断的男性退伍军人，年龄2860岁，均伴失眠，其中55例伴梦魇，住院治疗PTSD8周，曲唑酮剂量范围50200mg/d。最终60例完成试验。Warner

21、 MD, et al. Pharmacopsychiatry. 2001 Jul;34(4):128-31. 曲唑酮治疗PTSD患者失眠或梦魇症状的有效性研究曲唑酮改善患者失眠及梦魇的比例使用曲唑酮治疗的60例患者中，所有患者睡眠均得到改善，92%入睡改善，78%睡眠时间延长，73%梦魇减少60/6055/6047/6040/55使用曲唑酮治疗的74例患者中，9例（12%）发生阴茎持续勃起症，其他不良反应包括白天困倦、头晕、头痛等。未出现严重不良反应。曲唑酮治疗的安全性Warner MD, et al. Pharmacopsychiatry. 2001 Jul;34(4):128-31. 曲唑

22、酮可有效治疗PTSD患者失眠或梦魇症状，安全性好 曲唑酮增加阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的呼吸兴奋阈值Eckert DJ, et al. Sleep. 2014 Apr 1;37(4):811-9.7例低唤醒阈值的OSA患者（2556岁）服用曲唑酮100mg/d，连续4晚。结果显示相对于基线水平，曲唑酮增加患者呼吸兴奋阈值326%（-11.51.4 Vs -15.32.2 cmH2O，P0.01）曲唑酮并不会减轻患者睡眠中上气道扩张肌的活动性/反应性，不会导致上气道塌陷和呼吸暂停长期使用曲唑酮的患者的汽车事故风险比最低Am J Public Health. 2015;105:e64e69失

23、眠患者使用不同镇静催眠药的汽车事故风险比（HR）（20032008）与所有的催眠药相比，或与唑吡坦相比，曲唑酮的风险比最低药物使用360天Rush CR, et al. Psychoopharmacology 1999;144:220-233曲唑酮、唑吡坦及三唑仑成瘾性及对患者认知行为影响密西西比大学医学研究中心的研究显示曲唑酮成瘾性显著小于三唑仑和唑吡坦，和安慰剂无差异，可替代苯二氮卓类药物治疗失眠。唑吡坦虽有独特的药理作用，但成瘾性及对患者认知行为影响与三唑仑类似。比较曲唑酮、唑吡坦及三唑仑的药物成瘾性及对患者认知行为影响研究目的双盲安慰剂对照研究，纳入10例伴药物或酒精滥用史的男性健康受

24、试者，年龄3348岁，体重60101kg。盲法服用安慰剂、曲唑酮（100/200/300mg）、唑吡坦（15/30/45mg）、三唑仑（0.25/0.5/0.75mg），连续两周主要指标：服药欲望、嗜药次要指标：认知行为障碍等研究方法评价指标曲唑酮、唑吡坦及三唑仑成瘾性及对患者认知行为影响Rush CR, et al. Psychoopharmacology 1999;144:220-233曲唑酮无药物成瘾性N=10Rush CR, et al. Psychoopharmacology 1999;144:220-233Willing to take againElated曲唑酮曲唑酮受试者主动

25、服药欲望与嗜药的评分与安慰剂类似，显著低于三唑仑和吡唑坦目录1失眠简介、流行病学及治疗原则234曲唑酮作用机制及临床研究曲唑酮在教科书及指南中的推荐曲唑酮治疗失眠的用法用量“这种半衰期只有68小时的镇静催眠药物就作为一种高效能的催眠药受到临床医生的公认。当此药物作为催眠药物应用时，要比作为抗抑郁药所用的剂量低，并且一天只在晚上服用一次。实际上，曲唑酮从没批准为一种催眠药或者做为一种催眠药推向市场，但是它占据了催眠药处方的一半。” Stahl精神药理学精要：神经精神基础与临床应用2011年第3版，P726曲唑酮在教科书中的推荐曲唑酮获美国“成人慢性失眠的评估与管理临床指南（2008）” 推荐推荐曲唑酮作为治疗原发性失眠的药物之一，尤其是伴抑郁/焦虑。小剂量的曲唑酮可联合足剂量的抗抑郁药治疗抑郁症。Schutte-Rodin S, et al. J Clin Sleep Med. 2008 Oct 15;4(5):487-504.Aurora RN, et al. J Clin S