多重耐药环境下抗感染治疗策略

1、关于多重耐药环境下的抗感染治疗策略第1页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四我们陷入了耐药的烽火年代Bad Bugs: ESKAPEEnterococcus faeciumStaphylococcus aureusKlebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter Bad Bugs: 仍在继续KPCCDXDR-TB非白念珠菌曲霉菌，毛霉菌第2页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四3患者药物细菌敏感性药物PK/PD患者基础状态及高危因素由于抗菌药物选择性压力、药物不合理应用等原因导致我国耐药菌的检出率逐渐上升，耐

2、药形式严峻抗菌治疗时，患者是否存在MDR致病菌感染风险及病情严重程度是选用抗菌药物的两大关键多重耐药时代，临床医生如何选择合理的抗菌治疗药物？第3页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四降阶梯治疗策略一种平衡的方法选择正确的/最优的抗菌药物考虑联合治疗正确的剂量和用药间隔监测培养/实验室结果 凭微生物学报告缩窄抗菌谱 缩短治疗时间 监视临床终点 管理对诊断的评估避免不必要的抗菌药物起始充分的抗菌药物治疗第4页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四降阶梯的定义降阶梯策略包括：第一步：起始广谱抗生素经验性治疗 避免不恰当治疗第二步：从广谱改为窄谱抗生素治疗减少药物数

3、量和治疗持续时间对于某些患者甚至可以停止治疗该策略有助于促进抗菌药物的恰当使用Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.第5页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四适合人群重症感染：结合宿主免疫状态、感染所致临床综合征、病原体致病性和耐药性、获得感染场所等，并根据器官功能状况等评价感染严重程度HAPVAP菌血症严重脓毒症重症社区获得性肺炎脑膜炎第6页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四如何实现有效的降阶梯策略实行有效的降阶梯策略，必须满足以下几点要求：制定起始经验性抗生素治疗方案获得细菌培养结果根

4、据临床结果评价治疗反应使用生物标记物评价治疗反应降钙素原(PCT)，临床肺部感染评分(CPIS)制定安全、有效的降阶梯方案起始充分治疗是实现有效降阶梯策略的重要步骤!Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.第7页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四如何制定最佳的起始治疗方案对于VAP患者，获得有效经验性抗生素治疗的最佳方法是以指南为基础判断是否存在MDR菌感染危险因素 以下两条尤为重要住院 5天先前使用过抗菌药物具有上述两条危险因素的患者，至少有60%的机会将发生MDR感染了解当地微生物学特点 包括：病原菌流行

5、病学及其对抗菌药物的敏感性Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.第8页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四9以指南为基础ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:388416. Song JH, et al . Tr

6、eatment recommendations of hospital-acquired pneumonia in Asian countries: first consensus report by the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control. 2008;36:S83-92第9页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四10判断是否存在MDR菌感染风险第10页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四11判断是否存在MDR菌感染风险ATS指南： 是否存在MDR致病菌感染风险、是否为晚发HAP是决定起始经验性治疗方案

7、的关键1.ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416MDR:多重耐药；HAP:医院获得性肺炎MDR肺炎的主要危险因素近90天内使用抗菌药物治疗住院时间 5天社区/医院科室中抗菌药物耐药率高伴有HCAP危险因素近90天内，住院时间2天居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗 (包括抗菌药物)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗第11页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四12MDR致病菌感染危害严重3.Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CH

8、EMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P0.001P=0.003P4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)显著高于碳青霉烯类敏感(MIC4mg/L) VPKP感染(18.9%)*MIC：最低抑菌浓度#VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2% 95%18.9% 48.0%42.9%Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 死亡率第18页，共80

9、页，2022年，5月20日，0点14分，星期四19MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗第19页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四20研究目的：评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后研究方法：对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、微生物学、Pitt菌血症评分、治疗等5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-2

10、1.第20页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四21产ESBL肠杆菌感染高危因素参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值医院获得性感染33(89.2)77 (64.7)0.004中性粒细胞减少25 (67.6)85 (71.4)0.653近期接受手术治疗2 (5.4)4 (3.4)0.572使用免疫抑制剂18 (48.6)69 (58.0)0.318中心静脉插管17 (45.9)66 (55.5)0.311入住ICU9 (24.3)6 (5.0)0.002重症脓毒血症15 (40.5)32 (26.9)0.114近期使用抗菌药物24 (64.9)50 (

11、42.0)0.015 头孢菌素21 (56.8)32 (26.9)0.001 青霉素8 (21.6)8 (6.7)0.025研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.第21页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四22研究目的：评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素研究方法：一项回顾性、病例对照研究病例组来自2005年-2007年入院的产ESBL大肠埃希菌血流感染患者；对照组与病例组1:1配对，为同期入院的非-ES

12、BL大肠埃希菌血流感染患者6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316第22页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四23产ESBL肠杆菌感染高危因素参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间14天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20) 0.001入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29 (31.9)10 (11.0)3.79 (1.728.36) 0.001尿路插管32 (35.2)6

13、 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心静脉内插管45 (49.5)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001机械通气15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治疗58 (63.7)16 (17.6)14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗)5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 20

14、10;43(4):310316产ESBL肠杆菌感染的高危因素包括：第24页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四25MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗第25页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四26研究目的：评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素研究方法：一项前瞻性病例分析研究患者均来自2005-2007年入院的成年鲍曼不动杆菌感染患者分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、感染部位、既往用药情况等7.Anunnatsiri S

15、et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.第26页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四27MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素参数非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%CI)P值入住ICU3 (12) 9 (37.5) 4.40 (1.02-18.99)0.04 感染前住院时间3 (0-50) 15.5 (0-94) 1.04 (1.002-1.08)0.008 鲍曼不动杆菌定植4 (16) 11 (45.8) 4.42 (1.17-16.92)0.02 既往使用

16、抗菌药物14 (56) 24 (100) 0.001 抗菌药物数量2 (1-6) 4.5 (2-9) 1.89 (1.16-3.07)0.003 经鼻胃管6 (24) 16 (66.7) 6.33 (1.81-22.11) 0.003 中心静脉插管3 (12) 17 (70.8) 17.81 (4.00-79.28) 0.001 机械通气4 (16) 14 (58.3) 7.35 (1.92-28.14) 0.002 APACHE II 评分17 (4-35) 24 (14-45) 1.11 (1.02-1.21)0.005 研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及

17、治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.第27页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四28研究目的：评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素研究方法：一项回顾性、病例对照研究病例组来自1996年-2002年入院的MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症患者；对照组与病例组1:1配对，为同期入院的非-MDR耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者8.Shih MJ et al. J Microbiol Imm

18、unol Infect. 2008;41:118-123第28页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四29MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素参数病例组(n=63)对照组(n=63)OR(95%CI)P值鲍曼不动杆菌定植17 (27.0)3 (4.7)7.99 (2.1-30.6)0.002近期接受抗菌治疗58 (92.1)44 (69.8)6.10 (1.2-29.9)0.026抗菌药物的数量2.6 1.51.8 1.71.35 (1.0-1.8)0.026近期接受侵袭性操作24 (38.1)8 (12.7)4.17 (1.6-11.1)0.004多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定

19、植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123第29页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四30住院时间延长(达15天)入住ICU插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)重症感染(APACHE II 评分达24分)鲍曼不动杆菌定植7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011

20、 ;42(3):693-703.8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素包括： 第30页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率Dijkshoorn L等在Nature发表的一篇综述中指出：鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此3. Nature Publishing Group. natur e reviews.2007;5:939-951第31页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四

21、院内获得鲍曼不动杆菌的临床影响 鲍曼不动常出现于伴严重的基础疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重一些对照研究显示，鲍曼不动的感染并未增加死亡率有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组争议依旧3. Nature Publishing Group. natur e reviews.2007;5:939-951第32页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四33MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗第33页，共80页，2022年

22、，5月20日，0点14分，星期四34研究目的：评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后研究方法：一项回顾性病例对照研究病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；对照组与病例组2:1配对，为非铜绿假单胞菌感染或非血流感染患者9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.第34页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四35MDR铜绿假单胞菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析参数MDR铜绿假单胞菌(n=40)

23、对照组(n=212)OR(95%CI)P值住院时间41 2320 290.001中心静脉插管35 (87.5)45 (21.2)25.97 (9.2588.40)0.001机械通气21 (52.5)22 (10.3)9.54 (4.1421.84)0.001经鼻胃管14 (35)27 (12.7)3.68 (1.568.34)0.001尿路插管24 (60)56 (26.4)4.17 (1.959.02)0.001外科引流14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001全身营养14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001化疗13 (32.5)

24、26 (12.2)3.44 (1.437.93)0.001皮质激素治疗19 (47.5)27 (12.7)6.19 (2.7413.80)0.001中性粒细胞计数500/mm38 (20)5 (2 . 3)10.35 (2.7442.18)0.001既往接受抗菌治疗31 (77.5)83 (39.1)5.35 (2.3213.36)20天)插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗粒细胞缺乏(粒细胞计数14天)入住ICU既往接受抗菌治疗插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼

25、不动杆菌定植MDR铜绿假单胞菌感染住院时间更长，多20天化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3) 了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据多重耐药G-菌感染高危因素汇总第37页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四针对不同的MDR致病菌感染，应如何经验性治疗？MDR致病菌感染推导路线图（依据高危因素）患者存在以下高危因素：住院时间 5天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗(90天内）、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接

26、受头孢菌素治疗;留置导尿管;国内产ESBL菌株感染高发;医院或科室高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞20天鲍曼不动杆菌定植;近期接受侵袭性操作;住院时间延长15天;考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植更为多见HAI第38页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四39MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗第39页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四CPGNs定植的危险因素之前

27、抗生素暴露或目前使用抗生素使用氟喹诺酮类恶性肿瘤功能状态不佳非外科侵入性操作住院时间长收住ICU收住post-acute-care病房和已知病原携带者共住同一房间使用尿布Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 第40页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四多种因素增加CPGNs感染患者死亡风险老年患者严重的潜在性疾病恶性肿瘤机械通气实体器官移植重症脓毒症/脓毒症休克碳青霉烯类耐药不恰当的抗生素治疗敏感抗生素治疗时间不足(72小时)感染7天内未能有效清除细菌Akova M, et al. Clin Mic

28、robiol Infect. 2012;18(5):439-48. 第41页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四经验性治疗，如何做到恰当和充分？经验性治疗必须做到恰当和充分，包括选用正确的抗菌药物 使用正确剂量具备良好组织穿透性必要时联合治疗Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.第42页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四病死率C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治疗n= 24不适当治疗n= 16治疗延误

29、n= 36不适当治疗治疗延误n= 52延迟或不适当经验性治疗显著增加患者病死率1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降第43页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四44产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感致病菌菌株数(株)敏感率大肠埃希菌2633799.2%产ESBL大肠埃希菌1096299.4%肺炎克雷伯菌1715497.9%产ESBL肺炎克雷伯

30、菌477198.4%碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染，患者死亡率最低碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星1.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第

31、44页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦为-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性也

32、逐渐增加1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339第45页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物利福平、多粘菌素E、替加环素药物名称优点缺点利福平利福平在体内或体外均对鲍曼不动杆菌具有很好的抗菌活性在实验模型中，利福平单药或联合其他抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌肺炎或脑膜炎具有很好的疗效由于利福平可能诱导鲍曼不动杆菌对该药物的耐药性，因此在临床使用中，利福平一般不作为单药治疗多粘菌素E多粘菌素E对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性最强多粘菌素E对鲍曼不动杆菌感染实验模型

33、的疗效并不理想临床研究也显示，多粘菌素E对鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效不佳，可能与药物的肺组织穿透力较弱相关替加环素替加环素对鲍曼不动杆菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性替加环素广泛分布于人体各组织和体液，导致血清中的药物浓度较低目前，替加环素治疗重度鲍曼不动杆菌感染的临床研究有限，对于重度肺部感染患者，常规给药剂量可能疗效不佳1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339第46页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗治疗药物说明

34、非MDR鲍曼不动杆菌感染首选：-内酰胺类根据药敏结果选择其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物MDR鲍曼不动杆菌感染首选：碳青霉烯类菌株对碳青霉烯类敏感其他：舒巴坦耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染首选：多粘菌素E对敏感菌株联合利福平治疗治疗支气管炎或VAP时联合雾化多粘菌素E治疗治疗脑室炎时联合膜内注射多粘菌素E治疗其他：替加环素复杂腹腔和皮肤软组织感染(尤其是多种致病菌混合感染)时，替加环素可作为首选治疗肺炎的最佳起始剂量尚未确定1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339第47页，共80页，2022年，5月20日，0点

35、14分，星期四48鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素EHAP：医院获得性肺炎热病/桑福德抗微生物指南第48页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四49MDR鲍曼不动杆菌感染：亚胺培南+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好

36、头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+ 亚胺培南1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:2432462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加

37、作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用第49页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四病死率 (%)OR = 0.58P = 0.496OR = 0.27P= 0.204OR = 0.23P = 0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17).Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.以碳青霉烯为基础的联合治疗显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率一项对2003-2005年55例

38、MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗， MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降第50页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌VAP患者的临床治愈率达57%-83%VAP：呼吸机相关性肺炎临床治愈率(n=14)(n=63)1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339第51页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择1.Garnacho-Mont

39、ero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79844.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246 鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗第52页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期

40、四碳青霉烯类与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用百分比亚胺培南类与头孢哌酮/舒巴坦联合，协同作用最大，可达32.5% N=40株+头孢哌酮/舒巴坦4.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好第53页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四碳青霉烯类与氨苄西林/舒巴坦联合 降低鲍曼不动杆菌感染患者病死率碳青霉烯类联合氨苄西林/舒巴坦治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症 患者病死率最低碳青霉烯类+氨

41、苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+阿米卡星碳青霉烯类单药治疗病死率1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339第54页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5

42、 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.070%有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742头孢吡肟氨曲南美罗培南亚胺培南头孢他啶庆大霉素哌拉西林左氧氟沙星+ 磷霉素第56页，共80页

43、，2022年，5月20日，0点14分，星期四面对CPGNs感染日益严重的现状，首先应了解导致其感染率逐年增加原因，以选择适当抗菌药物?第57页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四碳青霉烯类药物的应用导致CPGNs感染率增加？以色列一项对298例住院患者筛查发现，CPKP*携带者中仅18%使用过碳青霉烯类药物 Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-9. *CPKP，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌82%未使用过碳青霉烯类药物使用情况18%曾使用过研究显示：碳青霉烯类药物的应用并非CPGNs检出率逐年增加的决定因

44、素哪些药物的应用加剧了CPGNs的感染率？Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-349第58页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四碳青霉烯类应用所致耐药问题远低于其它药物一项对产KPC株进行的研究，结果提示：多数产KPC感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为20%，远低于其它药物百分比Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435第59页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四喹诺酮类药物的大量应用增加G-菌的耐药问题氟

45、喹诺酮耐药的菌株 (%)r=0.976, p0.001 铜绿假单胞菌0301990199325年5101520351994199519961997199819992000r=0.891, p0.007 for 革兰阴性杆菌025020050100150耐药铜绿假单胞菌耐药革兰阴性杆菌氟喹诺酮使用量氟喹诺酮的使用 (kg x 103)Neuhauser et al. JAMA 2003;289:885888第60页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四面对CPGNs感染，我们应如何选择适当抗菌药物？?第61页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四对于产KPC*的C

46、PE#最常用的抗生素为黏菌素、替加环素及磷霉素1然而，近年来，黏菌素及替加环素抵抗的变异菌株检出率也在不断上升1治疗CPGNs能否仍选用碳青霉烯类抗生素？碳青霉烯类抗生素对于大部分产KPC、 CPE的最小抑菌浓度(MIC)提高，少部分菌株MIC减小21. Antoniadou A, et al. J Antimicrob Chemother 2007; 59:786790. 2. Endimiani A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 526529*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶# CPE：产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌第62页，共80页，

47、2022年，5月20日，0点14分，星期四碳青霉烯类治疗CPGNs的基础研究体外药物动力学实验表明，适合剂量的碳青霉烯类抗生素单用或与替加环素合用，24 48小时内可导致显著的、一过性的产KPC肺炎克雷伯菌数量减少，其中包括对碳青霉烯类耐药的菌株1动物实验显示，碳青霉烯类可有效治疗产KPC肺炎克雷伯菌(MIC8mg/L)感染的免疫功能正常或中性粒细胞减少小鼠21. Wiskirchen DE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 14201427. 2. Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemoth

48、er. 2010; 54: 41124115.第63页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)给药方案D 2g q8hD 2g q8h+E 1g q24hD 2g q8h+E 2g q24hD：多利培南；E：厄他培南24小时内Log CFU/mL变化多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较P 0.008P 882675.0#合计503218

49、36#P=0.02，比值比=7.5，95%可信区间=1.3242.52第66页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四碳青霉烯类单药治疗CPKP感染优于其他抗生素治疗成功率18/2335/645/812/16一项综述对9项研究的234例CPKP感染患者进行分析，其中111例患者接受单药治疗。主要目的是了解不同治疗方案对CPKP感染的临床疗效。Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 碳青霉烯类单药治疗CPKP的临床成功率远高于其它抗菌药物第67页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四CPKP

50、临床治疗策略：联合治疗1. Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 2. Souli M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 23952397.3. Bratu S, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 128132.有研究表明，黏菌素与替加环素、利福平、强力霉素合用，可加强抗CPKP的作用1另一项研究也表明，碳青霉烯类、黏菌素或庆大霉素与磷霉素联合使用也具有协同作用2一项回顾性分析也表明采用碳青霉烯类为基础的联合治疗，

51、治疗成功率明显高于不含碳青霉烯类的联合治疗3第68页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四联合治疗可更有效治疗CPKP感染治疗成功率(%)66/8270/111*Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. *使用两种或两种以上的活性药物，所使用的药物包括：黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类P=0.01联合方案治疗CPKP具有显著的临床优势，其临床成功率达80.5%第69页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案治疗成功率(%

52、)*Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. P=0.0428/3038/52联合碳青霉烯类药物治疗CPKP的临床成功率显著高于未联合碳青霉烯类方案第70页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F 和G组(A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001)。一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效。5/14第71页，共80页，2022年，5月20日，0点14分，星期四72产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类药物单药治疗鲍曼不动杆菌感染：若碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯；对碳青霉烯不敏感的菌株，可采用碳青霉烯联合头孢哌酮/舒巴坦治疗铜绿