多吉美治疗肝癌以及肾癌

1、关于多吉美治疗肝癌和肾癌第1页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第5位，每年近50万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和我国。PHC中的90%为肝细胞性肝癌(HCC)。患者的中位年龄4060岁,男：女=4：1。多吉美: HCC研究背景第2页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三多吉美: HCC研究背景肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅10%-15%具有根

2、治性手术的机会。不能手术的晚期HCC预后很差,自症状发作后单纯支持治疗的MST仅34个月左右。第3页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三多吉美: HCC研究背景对于不能手术的晚期HCC，药物治疗是其主要治疗方式。然而，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓解率大多10%，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模期临床试验的数据以供参考。阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为10%15%，且不能延长患者生存期。可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。第4页，共64页，2022年，5月20日，19点4

3、0分，星期三多吉美: HCC研究背景多吉美的作用机制与肝癌：实验研究发现Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细胞的生存和增殖中发挥了重要的作用；肿瘤ERK在93%的原发性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态和过表达； 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，同时抑制VEGFR 和 PDGFR,可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成。第5页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三多吉美（索拉非尼）治疗日本HCC的期临床研究第6页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC I期临床研究：研究目的与入选标准主要目的索拉非尼在HCC患者

4、体内的药代动力学；次要目的索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性。研究人群不能切除和标准治疗无法治愈；既往未接受系统化疗；Child-Pugh分级为A或B级；年龄18岁ECOG 体力状态评分为 0或1；预期寿命 12周；造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。第7页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC I期药代动力学研究多吉美400mg Bid非HCC vs HCC ,非日本人 vs 日本人无显著种族间差异或无显著肝功能差异非日本晚期实体瘤患者非日本HCC患者(Child-Pugh A)非日本HCC患者(Child-Pugh B)日本晚期实体瘤患者日本HCC患者(Child

5、-Pugh A)日本HCC患者(Child-Pugh B)第8页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC I期临床研究: 药物不良反应第9页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC I期临床研究:疗效数据ScreeningCycle 1治疗 HCC的疗效: SDs and 1 PR (RECIST评价：肿瘤缩小54% )第10页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC I期临床研究:有效治疗HCC的证据ScreeningCycle 1第11页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC I期临床研究: 结论种族

6、间无显著药代动力学差异；ChildPugh A 级和 B级间无显著药代动力学差异；200mg bid 和400mg bid 在HCC患者体内耐受性均良好； 临床疗效的证据(SDs, 1例经证实为PR)。推荐：多吉美治疗日本HCC患者的/临床研究 的剂量为400mg po Bid .第12页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三多吉美（索拉非尼）治疗HCC的期临床研究 Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300第13页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验：设计与目的设计：国际、多中心、非对照的期临

7、床试验；参加的中心来自保加利亚, 法国, 意大利, 以色列和美国目的：评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、 药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。第14页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验：入组标准入组标准：不能手术的 HCC患者,没有进行过系统化疗；ECOG评分为0或1级；Child-Pugh肝功能分级：A级或B级；血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。第15页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验 ：病例情况2002 年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评

8、价；其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年龄2886岁 (平均69岁)；肝功能分级Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例（28%），不明1例（1%）；肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %），Hepatitis C 有66例（48%）；TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%），IV 期91例（66 %）；AFP 阳性104例（76 %），阴性 33例（ 24 %）。第16页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验 ：治疗接受： Sorafenib 400mg

9、 po Bid 4 weeks 为1个周期, 根据WHO标准，每2个周期进行评价;同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免疫组化法检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析；平均服药时期为3.4个月(0 7.4个月), 平均周期为4个(19个),72% 的病例(92/128)接受6个周期；132例中断服药, 79例是因为疾病进展，27例是因为药物不良反应，11例因为死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服药。第17页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验:有效性数据按WHO标准的疾病反应率 (研究者评价)：部分缓解(50%, PR): 8

10、(5.8%)少部分缓解 (25 to 50%, MR): 6(4.4%)疾病稳定(SD, 16weeks): 50(36.5%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2%其他有效性指标：疾病进展时间(TTP)： 4.2月中位总生存期(mOS)： 9.2月 既往文献表明HCC患者的mOS 仅为90 天。第18页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验:有效性数据第19页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验:有效性数据第20页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验:有效性数据按照WHO标准(独

11、立评价)：部分缓解 ( 50%, PR): 3 (2.2%)少部分缓解 (25 - 50%, MR): 8 (5.8%)疾病稳定 (SD, 16weeks): 46 (33.6%)疾病进展 (PD): 48 (35.0%)不能评价 32 (23.4%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指标(独立评价)： 疾病进展时间(TTP)： 5.5 月第21页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验:中央坏死尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CT扫描显示肿瘤中央坏死（Tumor Necrosis, TN）；对于11例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情

12、况，发现肿瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，mean TN 为9.8%(0.4%33.5%),肿瘤的直径是6.4cm(2.514.2 cm),面积是28.9 cm2 (5.391.3 cm2). 随访，mean TN 变为27%(0.7%75%),肿瘤的直径是7.2cm(1.716.0 cm),面积是36.9cm2(2.1162.5 cm2 ).第22页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验:中央坏死 基线: AFP 219 第 8 周 : AFP 3610 x6 cm11x7 cm第23页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三H

13、CC期临床试验:中央坏死第24页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三 HCC期临床试验:安全性数据与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%), 皮肤反应 (47%) 和全身反应 (疲乏29.9%)；3度不良反应有疲乏 (9.5%), 腹泻 (8.0%), 手足综合症 (5.1%)。137 例患者中，有67例死亡：与研究药Sorafenib无关；主要因为疾病进展或肝功能衰竭；60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1例死于内脏出血。 第25页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验:安全性数据第26页，共64页，2022年，5月2

14、0日，19点40分，星期三050100150200250300350至疾病进展时间（天）0-1+2-4+疾病无进展患者比率（%）100806040200期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n = 33)HCC期临床试验：pERK与疗效更高的基线pERK水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应有关，如TTP更长P = 0.00034第27页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验：C-P分级与药动学第28页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC期临床试验：C-P分级与血药浓度第29页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三

15、HCC期临床试验:研究结论索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关死亡事件发生；对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究；TTP评价、肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应之间呈显著相关性；基因表达谱数据，可以用于进一步评价的期临床试验中；这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随机期临床试验提供支持。Abou-Alfa et al, 15th Annual EORTC/NCI/AACR, October 2004第30页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三多吉美（索拉非尼）在

16、中国的研究现状第31页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三索拉非尼在中国：研究现状 原发性肝细胞肝癌： Sorafenib治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌 的随机双盲对照研究（2005.8-） 肾细胞癌： 11559试验（2005.12-2006.5) IIT（由研究者发起的研究）: Sorafenib治疗转移性肾细胞癌的非对照临床 研究 （2006.4-）第32页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三第33页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三索拉非尼治疗晚期HCC的随机双盲、安慰剂对照的全球期临床研究 (1:1) 随机分组比例多吉

17、美安慰剂400 mg b.i.d. 连续给药主要终点：总体生存期 (OS)(提高40%)或至症状进展的时间(TTSP)(延长30%) 次级终点： 至疾病进展时间 (TTP)(延长67%)总体疾病控制率生活质量 (QoL)资料安全监测委员会会议负责检查数据，并对计划的分析提出建议 560 晚期HCC患者 Child Pugh A级 ECOG 评分: 0,1,2第34页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三索拉非尼：亚太地区研究概述患者例数研究中心中国大陆: 15个中心台湾地区: 5 个中心韩国: 5 个中心 随机化总例数 索拉非尼组 安慰剂组 总例数 222 148 74 中国

18、大陆 150 100 50 台湾地区 42 28 14 韩国 30 20 10 终点安全性 (描述的)；中国大陆&台湾患者的PK分布 (积极治疗组最少12例受试者)；追踪OS至出现165 例事件(描述的) 为止。第35页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三HCC program - overviewSingle AgentCombination DoxorubicinUncontr Ph II 10874 - MRRPhase I Japan 10875Pivotal Phase III 100554 FPFV 8 Mar LPLV TTP Feb, 28 2006Ph I

19、 (HCC) 10916 - iMRRSupport Ph IIb 11546 - FPFV 13 Apr LPLV TTP Dec, 30, 200620062005 2004 20032007Ph II post-TACE HCC Japan 11721GLOBALJAPANASIA-PACIFICSUPPORTIVE11849 Phase IIIFPFV Sep 2005Adjuvant Ph IIIGlobal- Japan2008第36页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三索拉非尼: 治疗 HCC的期临床研究 TACE术后HCC患者随机分为两组（日本） TACE2

20、07 例患者*预期事件 : 318例 失访率: 10%主要终点TTP (50% 缓解)次要终点存活率BAY 43-9006207 例患者*安慰剂按下列标准对患者分层：TACE对肿瘤的疗效: CR or 非-CRECOG评分: 0 or 1# of TACE: 1 or 2肿瘤评价= 25% 缩小/坏死 接受过TACE随机分组第37页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三多吉美治疗晚期肾细胞癌的非对照临床研究（Investigator Initiated Trial, IIT ) 中期分析第38页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三第39页，共64页，202

21、2年，5月20日，19点40分，星期三第40页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三第41页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三第42页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三第43页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三第44页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三第45页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三入选标准经组织学或细胞学证实，无法切除和/或转移的肾细胞癌；有单径可测量病灶；ECOG评分0、1或2；年龄18岁；预期生存期至少12周；距上次抗肿瘤治疗结束或大手术时间超过4周；

22、肝肾功能：总胆红素2倍ULN，ALT/AST2.5倍ULN（有 肝转移时5倍ULN）；肌酐2倍ULN；淀粉酶1.5倍ULN；脂肪酶1.5倍ULN；PT，INR，PTT 1.5倍ULN；签署知情同意；生育期患者采取有效的避孕措施。第46页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三 排除标准既往或同时伴有其它恶性肿瘤，除外宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤基底细胞癌、浅表的膀胱肿瘤（Ta、Tis和T1）或已治愈3年以上的其它恶性肿瘤；心律失常需要接受抗心律失常治疗（-阻断剂或地高辛除外），症状性冠状动脉疾病或心肌局部缺血（最近6个月内的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超过 NYHA II级；严重

23、的活动性细菌性或真菌性感染（超过 NCI-CTC 2级，第3版）；已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干扰素治疗者；已知或可疑的脑转移；有出血史或出血体质的患者。第47页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三排除标准需药物治疗（例如抗癫痫药）的癫痫患者；已知对研究药物成分过敏者；有异体器官移植史；任何不稳定的状况或可能危及患者安全性以及依从性的情况；妊娠或哺乳的患者；入组前4个月内接受过骨髓移植或干细胞解救；入组前30天内用过抗血管生成的药物或肾素-血管紧张素旁路系或促红细胞生成因子的药物；入组前3周内曾用过集落刺激因子；研究期间需使用治

24、疗指数很窄的药物，包括：华法林、苯妥英、奎尼丁、卡马西平、苯巴比妥、环孢菌素以及地高辛。第48页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三治疗方法 治疗方法： -400 mg（2片200mg), po，Bid； -连续给药； - 空腹或与含中等量的脂肪饮食同时服用。 治疗周期的划分: - 每4周为一周期。 治疗期间的访视计划： - 一般安全性访视：每4周一次； - 实验室指标检查：每8周一次； - 肿瘤评估：每8周一次。第49页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三 允许的合并用药和治疗患者可以接受最佳支持治疗；治疗期间患者可以接受双膦酸盐预防性治疗或治疗骨转移

25、；允许使用姑息性放疗来控制局部疼痛：1) 研究者认为肿瘤没有进展；2) 照射范围没有超过患者骨髓的10%；3) 靶病灶不得处于放射范围内。 允许长期给予促红细胞生成素治疗，条件是：在开始研究前2个月内或者在研究过程中没有进行过剂量调整。 第50页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三终止治疗的标准 发生不良事件，研究者认为需要终止使用研究药物； 肿瘤进展，除非研究者判定（在与申办者的协商下） 应该继续用研究药物治疗； 患者或法律监护人/亲属要求停止治疗； 患者死亡； 申办者的特殊要求； 怀孕。第51页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三剂量调整 如果发生药

26、物相关的毒性，可以进行剂量调整或治疗中断； 所有剂量调整都应根据预先设定的剂量水平进行Dose level 1: 400 mg (2 x 200 mg) po Bid;Dose level 2: 400 mg (2 x 200 mg) po daily;Dose level 3: 400 mg (2 x 200 mg) po every two day; 研究者可以根据自己的判断重新将剂量调整回400 mg po Bid.第52页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三研究进度2006年4 月开始数据分析截止日期: 2006.10.30 共入组55例 N(%)入组病例数 55中

27、位用药时间(天) 89(6-195)完成周期数 1 2 4 6 10 45 38 26 10可评价疗效人群 38安全性分析人群 46例在服药天后 因不良反应出组第53页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三 可评价病例一般资料(1) (n=46) 指标 描述 中位年龄(岁) 52.5 (23-87) 60-69 6 70 9 性别 男 35 ( 76.1%) 女 11 ( 23.94%) 合 计 46 ECOG行为能力状态 0 12 ( 26.1%) 1 28 ( 60.8%) 2 6 ( 13.4%) 合计 46 第54页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星

28、期三可评价病例一般资料(2) (n=46) 指标描述组织学 透明细胞癌 颗粒细胞癌 其他类型既往肾切除 是 否36(78.3%) 7(15.2%) 3(6.5%) 45(97.8%)1(2.2%)既往系统治疗 是 否43(93.5%)3(6.5%)第55页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三药物减量和终止治疗 药物减量: 共9例(19.5%) 高血压: 3例 手足综合征: 3例 高血压+手足综合征: 2例 皮疹,发热: 1例 因不良反应终止治疗: 2例(4.3） 过敏反应:1 例 手足综合征,全身不适: 1例 第56页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三

29、客观疗效评价(RECIST标准) 第2周期(8周)结束时，可评价疗效病例数:N= 38例数 (%)总计 38 CR 0 PR 5 (13.1%)* SD 28 (73.7%) DCR 33 ( 86.8%) 注：*例PR病例的疗效已经确认，例有待周后确认。第57页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三第58页，共64页，2022年，5月20日，19点40分，星期三 常见的一般不良反应，包括： 手足综合征(67.3%),脱发(58.7%),食欲下降(45.6%),腹泻(45.6%), 皮疹(43.6%),肌肉关节疼痛(43.5%),高血压(36.7%),声嘶(32.6%), 乏力 (32.6%),恶心(19.6%), 呕吐(15.2%),发热(10.9%). 生化异常： CK-MB轻度升高(77.8%),脂肪酶升高(16.7%), 高尿酸 (10.8%), 低磷血症(15.2%) 严重不良反应(SAE)： 1例