ATS最新HAP指南解读兼谈碳青霉烯类的临床应用课件

1、ATS最新HAP指南解读兼谈碳青霉烯类的临床应用ATS 2005年新指南与1996年指南及2004年JRS指南的比较诊断策略与推荐治疗要点与推荐碳青霉烯类在HAP治疗中的应用2005年指南与96年指南及JRS指南的比较HAP涵盖范围扩大和界定更明确 HAP：无气管插管患者在入住医院病房48h后发生的肺炎 VAP：气管插管48-72h后发生的肺炎。某些HAP病情加重 而需要插管其处理与VAP相似。 HCAP(health care associated pneumonia):下列肺炎病人 最近9od在急性护理医院住过23d； 居住在护理之家或长期护理机构； 在医院或门诊部接受透析治疗。病人分组由

2、原来3组变为2组 无多耐药已知危险因素、早发、任何严重 程度的患者 晚发或多耐药危险因素和所有重度患者 晚发时间界定仍定为5d病原学诊断方面强调定量或半定量培养。在过去72h内没有更换过抗生素的病人如果下呼吸道标本培养阴性则可以停用抗生素。早期合适的、广谱抗生素治疗并给予足够剂量可优化抗生素疗效。经验性治疗方案应包括与病人近期所用药物不同的药物。若干新提法ATS指南与2004JRS-HAP指南的比较JRS似乎沿袭ATS1996年指南，分组进一步扩大为4组，将特殊状态（免疫抑制、机械通气和吸入）病人独立分为第组。JRS将病情评价区分特别详细，而ATS强调MDR危险因素，未再分出重症HAP。JRS

3、按分组将推荐抗菌治疗方案制订得非常详细，表格非常繁琐、庞大，而ATS指南更明朗和易于掌握，并且对抗生素剂量和疗程交待得很明确。JRS关于HAP分组严重程度 危险因素分组轻 中 重无 有 无 有 无 有 特殊状态(免疫抑制MV吸入)关于病原学诊断及其争议病原学诊断（一）病原学诊断的临床价值争议 正方：1.确诊 2.指导抗生素应用借助纤支镜侵袭性诊断病例组有 43更改抗生素治疗（27%无效抗生素，9不合理，7不需要）Fagon等以第14d VAP病死率评价侵袭性诊断组 16非侵袭性诊断组 26 P0.02 AIM 2000;132:621 Perry等报道3.改善预后抗生素日住ICU日生存率PSB

4、组4.43.711.55.890Non-PSB组29.89.623.0268P0.050.050.038Chest 1999;116:278病原学诊断采样技术气道采样： 非侵袭性 气管内吸引（TAs） 侵袭性 BAL PSB 盲式侵袭性（微）血液和胸液培养盲式支气管采样（BBS）微量BAL（mBAl）盲式PSB（BPSB）*ATS关于诊断策略的评价与推荐评价 1.文献中1篇回顾性、4篇前瞻性研究，有3篇（单中心随机）显示侵袭性技术（PSB和/或BAL）与ETA定量或半定量培养对疑诊VAP患者的病死率的比较分析没有差异。但是这些研究病例数较少（5188例）,所有病人抗生素持续使用，即使培养阴性者

5、。因此细菌学诊断的潜在优势被否定。事实上若干前瞻性研究表明，当定量培养阴性时，可以安全停用抗生素，而不影响预后。推荐1.凡疑诊VAP度应在使用抗生素之前采集下呼吸道标本 送培养，并排除肺外感染（II）。2.如果高度怀疑肺炎，或者在有Sepsis证据的10病 人中需要积极的抗生素治疗，而不论下呼吸道标本 涂片是否发现细菌（II）。3.病原学诊断如果根据定性培养而不是定量培养将会 导致针对更多病原体的抗生素使用（I）。4.气管吸引物半定量培养用于肺炎诊断和决定需要抗 生素治疗不及定量培养可靠（I）。5.如果不能立即采用纤支镜，则非纤支镜技术获取下呼吸道标本培养，亦能用于指导抗生素治疗决策（II）。

6、6.延误最初确当的抗生素治疗会增加VAP病死率，因此决不应该在临床不稳定的病人为了进行诊断检查而推迟抗生素治疗（II）。2005 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素先前90d内接受过抗菌药物住院5d在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带、MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度HAP、VAP的最初经验型治疗可能病原体推荐抗菌药物肺链头孢曲松、或左氧、莫西、环丙、或氨苄青/舒巴坦，或艾他培

7、南流杆MSSA敏感的肠道GNB 大肠 肺克 变形 沙雷晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗MDR 铜绿（PA） 产ESBL肺克 不动杆菌抗PA头孢（CEF、CTD），或抗PA碳青霉烯类，或-lact/酶抑制剂（P/T） +抗PA-FQs（环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布） MRS利奈唑烷或万古军团菌MAL或FQsAJRCCM 2005；171：388晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量抗生素剂量抗生素剂量抗PA头孢类氨基糖苷类 CEF1.0-2.0 q8-12h GM7mg/kgd CTD2.0 q8h TBM7mg/kgd碳青霉烯 AMK20mg

8、/kgd IMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQS MEP1.0q8h LVF750mg qd CIP400mg q8h-L/-LAI万古霉素15mg/kg q12h PiP/Taz4.5 q6h利奈唑烷600mg q12h4.对于最近接受过抗生素治疗的病选择经验性治疗应选择不同类的药物。5.初始经验性治疗不能延误。参考指南选择治疗可以使抗生素治疗更确当，但应结合本地情况（II）。6.经验性治疗需要使用合理剂量，以保证最大疗效（I）。应该静脉给药，在有良好治疗反应和胃肠功能耐受患者可改用转换治疗（II）。7.气雾吸入抗生素没有证明其在治疗VAP中的价值（I），但在MDRGNB感染全身抗生

9、素不起反应者可考虑作为辅助治疗（III）。8.可能为MDR感染者应采用联合治疗（II）。除了可以增加初始经验性治疗的合理性外，没有资料表明联合治疗优于单药治疗（I）。联合AMG方案如果有效，AMG应在5-7d后停用（III）。选择性药物单药治疗可以用于没有耐药的严重HAP和VAP。在存在耐药危险的患者初始经验性治疗应联合用，直至下呼吸道病原菌培养结果确认可单一用药时（II）。13.MDRGNB肺炎，特别在全身用药不效的患者吸入AMG或多粘菌素作为辅助治疗应予考虑（III）。更多的研究是需要的。14.根据两篇RCT研究Linezolid是除万古外治疗MRSA-VAP的一种新选择（II）。对于肾功

10、能不全或正接受其它肾毒性药物者它可以优先选择，但需要更多的研究（III）。15.抗生素限制政策可以减少特殊耐药菌的流行。抗生素处方的多样化（heterogeneity）包括循环用药可以减少整体耐药率。但是远期效果尚不清楚（II）。亚胺培南与美罗培南药理和临床的某些比较体外抗菌活性亚胺培南与美罗培南对G+球菌的活性(MIC90)Gram-positive aerolesImipenemMeropenemStaphylococcus aureus(MS)0.060.25S aureus(MR)816Staphylococcus epidermidis(MS)0.250.5S epidermidis

11、(MR)1616Staphylococcus saprophyticus0.030.25Streptococcus pygenes0.064 g/mL1 g/mL亚胺培南 500 mg q6h45%78%美罗培南 1 gm q8h46%71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线024681101001000imipenem (9 例病人)meropenem (10例病人)mg/l小时 ICU病人静脉滴注1g亚胺培南的PK-PD关

12、系024681101001000血清浓度mg/l小时 铜绿假单孢菌不动杆菌属肠杆菌MIC8-164-161-20.13金黄色葡萄球菌0.1ICU病人静脉滴注1g美罗培南的PK-PD关系02468110100血清浓度mg/l小时不动杆菌属MIC2-1682-80.250.250.06-0.13克雷伯杆菌0.1粪肠球菌铜绿假单孢菌肠杆菌金黄色葡萄球菌内毒素释放亚胺培南：内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍内毒素 (EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF对照IPM0 4 81000750

13、500250050 x MIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 亚胺培南: 体外较低的血浆内毒素浓度One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al. FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302. 0501001502002503001 2 3 4 5 6大肠杆菌血浆内毒素浓度 (ng ml-1)1 2 3

14、 4 5 6粘质沙雷氏菌 1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌1 2 3 4 5 6铜绿假单胞菌1 2 3 4 5 6普通变形杆菌 1 2 3 4 5 6奇异变形杆菌未用药头孢他啶亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南体外铜绿假单胞菌:亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南抗生素*内毒素浓度 (ng/ml)肿瘤怀死因子-a 浓度* (pg/ml)氧化亚氮浓度* (mM/ml)亚胺培南3418.7 7.5*19.1 1.2*美罗培南3141079.1 39.454.3 3.8头孢他啶3371430.9 49.542.4 3.2对照3111341.4 50.349.3 2.0*浓度 = 2倍MIC*三重均值 +

15、/- 标准差检验*p0.01vs. 美罗培南和头孢他啶摘自 Yokochi T et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;177:2410-2412. 内毒素释放 (mg/ml)菌株计数 (log10 cfu/ml)暴露期 (h)头孢他啶和碳青霉烯在0.5倍MIC浓度时释放内毒素的作用CFU = 集落形成单位Horii T et al. J Med Microbiol 1999;48:309-315.在这项铜绿假单胞菌的体外研究中，经过34.5小时的暴露后，头孢他啶和美罗培南释放的内毒素水平最高暴露期 (h)亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力 与美

16、罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。JID May 1998;177 pages 1302 -1307亚胺培南美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在 10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。JID May 1998;177 pages 1302 -1307美罗培南亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力不同抗生素在体外对大肠杆菌刺激24小时后单核细胞细胞外分泌TNF水平的影响100mg/l100mg/l100mg/l75mg/l兔感染大肠杆菌脑膜炎19小时后脑脊液内内毒素浓度n=16n=15n=7* 与其他组的相应值比较P0.0

17、1感染大肠杆菌脑膜炎19小时后兔脑水肿程度n=16n=16n=1510-15g/ml n=712g/ml * 与其他组的相应值比较P0.01*在实验性大肠杆菌菌血症小鼠模型中观察不同剂型抗生素所引起的体内作用*P0.01与生理盐水比较*P0.005与头孢他啶比较n=40n=20n=30n=20n=30生理盐水头孢他啶亚胺培南在实验的体内绿脓杆菌感染引起的小鼠败血症模型中不同抗生素所引起的效果*P0.02与头孢他啶比较生理盐水头孢他啶亚胺培南1mg0.5mg用1105cfu的绿脓杆菌感染后治疗内毒素(pg/ml)n=27TNF(pg/ml)n=36白介素-10(pg/ml)n=33*不同程度的脑

18、膜炎球菌感染患者中的内毒素和细胞因子的平均血清水平*A组：没有休克的脑膜炎病人B组：有休克的脑膜炎病人C组：仅有休克的非脑膜炎病人*P0.005 与A组比较 *P0.05与B组比较 *P0.05与A组比较抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。体内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如(TNF肿瘤坏死因子和白介素-6)有关。在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。内毒素释放和抗生素治疗：临床证实在30个尿脓毒症患者中，和用头

19、孢他啶治疗相比。用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和IL-6下降。和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素耐 药 机 制-内酰胺类耐药(碳青霉烯)产-内酰胺酶外膜通透性降低(OprD2或OMPD2缺失)泵出(OprM过度表达)PBPS变异一种或多种机制综合作用获得性碳青霉烯水解酶Class A-NMC-A,IMI-1,SmeClass B-IMP and VIM typesClass C-AmpC with impermeabilityClass D-OXA-23 to -27IMP-1在日本 发现P. a

20、eruginosa;可转移；没有DNA和命名， (Watanabe) 粘质沙雷菌，sequenced named(Osano) 4/105粘质沙雷菌，7 bospitals(Ito) Sequence reported in K.pneumoniae Scattered in P.aeruginosa(Senda)IMP-1铜绿假单孢菌(日本)在1992-4收集的铜绿假单孢菌菌株分离出15/3700在5/17医院中分离出质粒和染色体编码各医院分离的耐药菌并不相同仅9/15的宿主均分离促对亚胺培南耐药的菌株8mg/l耐药需孔蛋白的缺失，或许基因是沉默的？IMP-2 3IMP-2：不动杆菌、意大利

21、 199885.9与IMP-1同源性IMP-3：不动杆菌(4个菌株)，香港，1994-9895.6与IMP-1同源；89.3与IMP-2同源目前尚没有能够在实验室转移，yetVIM家属：B组碳青霉烯水解酶均来自铜绿假单孢菌意大利、法国、希腊、韩国、阿曼1996(Greece)至1997(Italy)Outbreak in Thessoloniki with O:12 VIM +ve stain from 1996-1998On Class I integron获得性D组(OXA)碳青霉烯水解酶均来自不动杆菌OXA-23(苏格兰)；-24-25(西班牙)；-26(比利时)；-27(新加坡)Uns

22、equenced OXA types France,Argentina,KuwaitOXA-23(=ARI-1)plasmidic;other not yet transferredBPB3改变屎肠球菌 BPB 5.6MRSA BPB zaBPB4 ？碳青霉烯类耐药耐药机制: 假单胞菌 和外排泵Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞质连接体脂蛋白(Mex A)细胞质膜外排泵 (Mex

23、 B)膜孔蛋白在匈牙利1998年首次报道：产ESBLs肺炎克雷伯杆菌中应用碳青霉烯类进行耐药诱导试验发现有2株突变株对美罗培南耐药，而对亚胺培南仍敏感。SDS揭示一种类似孔通道蛋白的外膜蛋白缺失碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌及其突变株的MIC菌株耐药性变异MIC(g/ml)MEPMIPMPAPMPAO2152野生菌株0.780.783.13SF04OprM(+)3.130.783.13SF20OpeD(-)3.1312.512.5SF2006OpeD(-)+ OprM(+)12.512.512.5铜绿假单孢菌突变株对耐药的影响突变抗菌药物敏感性脲基青霉素羧基青霉素头孢他啶亚胺培南美罗培南喹诺酮四环

24、素/氯霉素AmpC酶去阻遏(ampD突变)RrRMexA-MexB-OprM上调(MexR位点na1b突变)r/RRr/RrRRROprD缺失RMexE-MexF-OprN上调(nfxc突变，oprD亦下调)r/RrROpr缺失+MexA-MexB-OprM上调RRRRRRRRR 敏感性低，常无明显耐药；R 通常耐药；RR 天然耐药在增加； 不影响MIC铜绿假单胞菌：亚胺培南的耐药机制少于美罗培南膜孔蛋白OprD缺失导致对碳青霉烯类的耐药性 膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640

25、.Krasinski KM. Bull NY Acad Med 1987;63:237-250.Harris A et al. Clin Infect Dis 1999;28:1128-1133.膜孔蛋白是铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道，碳青霉烯类可以穿过这些通道中枢神经系统不良反应临床研究中的中枢神经系统不良事件 在一项纳入1951例患者的非对照研究中，仅0.2% (4/1951)的亚胺培南治疗组患者发生癫痫1951例患者中的4例(0.2%)发生癫痫所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷1两项对亚胺培南 (n=101; n=116)和美罗培南 (n=100; n=116)的比较研究未

26、报道癫痫发生2,31Pestotnik S et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27:497-501.2Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508. 3Geroulanos S et al. J Antimicrob Chemother 1995;36 (Suppl. A):191-205.中枢神经系统不良事件: 产品比较在一项产品比较中:*Data from US Label in Physicians Desk Reference 57th ed., 2003.注:如果当地可以使用美国的产品比较研究，请使用此版本。如果可以使用本地的产品比较研究，请根据当地的产品信息更换数据。如果上述资料都不可用，请参考下列资料： Norrby SR et al. Scan J Infect Dis 1999;31:3-10.0.4%0.7%临 床Direct comparisons of imipenem and meropenem for treatment of serious infections in hospitalized patients研究者设计研究病例对象用法持续时间结果Kanellakopoulou